張善淵 王亮 魯方亮 裴宇權(quán) 楊躍

非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)分期是評估生存的關(guān)鍵因素之一，IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌5年生存率為35.0%-56.1%[1-4]。國際肺癌研究會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）嘗試了以淋巴結(jié)解剖位置和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)為基礎(chǔ)的淋巴結(jié)分期方法，有利于區(qū)分不同亞組的生存差異[1]。淋巴結(jié)結(jié)轉(zhuǎn)移率反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)與淋巴結(jié)清掃總數(shù)比率，以往被文獻(xiàn)報(bào)道為肺癌生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-7]，但多數(shù)研究未闡述其與臨床病理特征的相關(guān)性。因此，本研究擬回顧性研究IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的相關(guān)性，以探究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的生存預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外二科2006年1月-2016年12月期間接受手術(shù)的IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理證實(shí)IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌，已行根治性肺葉切除或聯(lián)合肺葉切除，支氣管殘端陰性，清掃至少3站及以上縱隔淋巴結(jié)，清掃至少1站肺內(nèi)淋巴結(jié)。排除接受術(shù)前新輔助治療以及多發(fā)病灶無法證實(shí)多原發(fā)的病例。最后，共288例病理IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌被納入研究，其中男性141例，女性147例，中位年齡61歲。病理類型包括腺癌223例，非腺癌65例，T1期78例，T2a期158例，T2b期52例，中位腫瘤大小3.0 cm，中位淋巴結(jié)清掃數(shù)20個 。

1.2 研究方法 本研究采用IASLC推薦的第八版TNM分期，以IASLC淋巴結(jié)圖譜為依據(jù)定義N2站淋巴結(jié)[8]。記錄N2淋巴結(jié)清掃站數(shù)及個數(shù)、N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)及個數(shù)，記錄N1淋巴結(jié)清掃站數(shù)及個數(shù)、N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)及個數(shù)。最高組N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是指清掃的最高解剖位置的縱隔淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，右側(cè)縱隔淋巴結(jié)排序?yàn)榈?R、3A、4R、7組，左側(cè)縱隔淋巴結(jié)排序?yàn)榈?L、5、6、7組。跳躍性N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是指N1站淋巴結(jié)陰性而N2站縱隔淋巴結(jié)發(fā)生癌轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（lymph node ratio, LNR）是指淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)與淋巴結(jié)清掃總數(shù)之比，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最佳截點(diǎn)[9]，因此可分為低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組（LNR≤0.2）和高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組（LNR＞0.2）。生存隨訪方式包括門診隨訪及電話隨訪，中位隨訪時(shí)間38.7個月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)分析，分類計(jì)數(shù)四格表采用卡方檢驗(yàn)，Cox回歸模型分析生存獨(dú)立危險(xiǎn)因素，生存曲線圖采用GraphPad Prism 6.0軟件繪制，Log-rank檢驗(yàn)分析組間生存率差異。所有檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05視為統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征相關(guān)性分析 單因素分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與臨床病理特征相關(guān)性，結(jié)果見表1。納入研究的病例中，低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組有139例，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組149例?？ǚ綑z驗(yàn)顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與性別、年齡、腫瘤大小、T分期、胸膜侵犯、脈管癌栓無關(guān)，而腺癌更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（χ2=5.924, P=0.015）。分析顯示，清掃16個以上淋巴結(jié)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高低無相關(guān)性（χ2=0.537, P=0.464），最高組N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率具有顯著相關(guān)性，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組發(fā)生最高組N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例更高（χ2=46.136, P＜0.001），同時(shí)也更容易發(fā)生多個N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（χ2=59.347, P＜0.001）和多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（χ2=77.387, P＜0.001），跳躍性N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低（χ2=61.524, P＜0.001）。

2.2 單因素分析非小細(xì)胞肺癌生存危險(xiǎn)因素 采用Cox回歸模型單因素分析非小細(xì)胞肺癌生存危險(xiǎn)因素，結(jié)果見表2。無病生存危險(xiǎn)因素分析顯示，性別、年齡、腫瘤大小、T分期、脈管癌栓以及清掃淋巴結(jié)總數(shù)與無病生存無顯著相關(guān)性。腺癌（P=0.002）、胸膜侵犯（P=0.022）、最高組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、多個N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、非跳躍性N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.009）以及高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P＜0.001）具有更低的無病生存率。

總生存危險(xiǎn)因素分析顯示，性別、年齡、病理類型、腫瘤大小、T分期、脈管癌栓、胸膜侵犯、清掃淋巴結(jié)總數(shù)與總生存無關(guān)。最高組N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.012）、多個N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.013）、多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.001）、非跳躍性N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.009）以及高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P＜0.001）總生存期更短。

2.3 多因素分析非小細(xì)胞肺癌生存危險(xiǎn)因素 采用Cox回歸模型多因素分析生存危險(xiǎn)因素，結(jié)果見表3。無病生存多因素分析顯示，腺癌（P=0.008）、多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.025）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P=0.001）是IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌無病生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。生存曲線分析顯示，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組5年無病生存率為18.1%，而低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組5年無病生存率為44.1%，結(jié)果見圖1A。

表 1 臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)性Tab 1 Correlation between clinicopathological features and lymph node ratio

表 2 Cox回歸單因素分析生存危險(xiǎn)因素Tab 2 Univariable analysis of survival risk factors with Cox regression

表 3 Cox回歸多因素分析生存危險(xiǎn)因素Tab 3 Multivariable analysis of survival risk factors with Cox regression

總生存多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P＜0.001）是IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.352倍。生存曲線分析顯示，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組5年總體生存率為36.7%，而低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組5年總體生存率為64.1%，結(jié)果見圖1B。

3 討論

外科手術(shù)仍是IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌治療的主要手段之一，一方面可能達(dá)到腫瘤完全性切除，另一方面可獲取準(zhǔn)確的腫瘤分期，尤其是N分期，詳盡的病理分期對治療策略制定和預(yù)后評估至關(guān)重要[10]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）推薦的肺癌手術(shù)完全切除標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)用，Raymond等[11]曾研究發(fā)現(xiàn)此質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)可提高非小細(xì)胞肺癌生存獲益，尤其是淋巴結(jié)切除質(zhì)量。對于I期-IIIa期非小細(xì)胞肺癌，研究推薦清掃16個及以上淋巴結(jié)可獲得更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期[12]。有研究[13]對比不同淋巴結(jié)清掃質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，清掃至少3站縱隔淋巴結(jié)可更準(zhǔn)確地反映非小細(xì)胞肺癌N1與N2的生存差異。本研究隊(duì)列納入清掃3站及以上縱隔淋巴結(jié)IIIa非小細(xì)胞肺癌病例，中位淋巴結(jié)清掃數(shù)20個，清掃16個及以上淋巴結(jié)占78.5%，5年總生存率為49.9%，高于日韓及歐美報(bào)道同期生存數(shù)據(jù)[14-16]。

圖 1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率生存曲線圖。A：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無病生存曲線；B：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率總生存曲線。Fig 1 The survival curve of lymph node ratio (LNR). A: Disease free survival with different LNR； B: Overall survival with different LNR.

IASLC推薦的第八版腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期仍是以淋巴結(jié)解剖位置作為非小細(xì)胞肺癌N分期的主要依據(jù)，但同一分期亞組間生存差異明顯，有文獻(xiàn)報(bào)道提出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)等可補(bǔ)充甚至替代現(xiàn)有的N分期[6,16-18]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)與淋巴結(jié)清掃總數(shù)的比值，其可靠性需要依靠規(guī)范的淋巴結(jié)清掃和病理評估[19]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率作為乳腺癌、結(jié)腸癌預(yù)測指標(biāo)最早被研究，Wisnivesky等[20]最先研究發(fā)現(xiàn)高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是老年N1非小細(xì)胞肺癌高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素。Tamura等[5]研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞22%時(shí)，N2非小細(xì)胞肺癌總生存風(fēng)險(xiǎn)增加1.725倍。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌生存評估的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加1.823倍，其5年生存率僅為18.1%，而低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組5年生存率僅為44.1%。高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組的腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.352倍，5年生存率為36.7%，而低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率組為64.1%。正如相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，不僅低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與非小細(xì)胞肺癌良好預(yù)后相關(guān)，更多的淋巴結(jié)清掃數(shù)也可提高生存獲益[21]。

本研究分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與淋巴結(jié)清掃總數(shù)無相關(guān)性，規(guī)范的淋巴結(jié)清掃質(zhì)量控制可更準(zhǔn)確的分期，淋巴結(jié)清掃數(shù)對同一分期的預(yù)后差異的影響降低。同時(shí)，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與腺癌、跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、最高組N2淋巴結(jié)陽性、多個縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及多站縱隔淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病理類型有關(guān)，腺癌更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是微乳頭及實(shí)性成分為主的腺癌[22,23]。Riquet等[16]發(fā)現(xiàn)跳躍性N2轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌生存的有利因素，Asamura等[24]研究結(jié)果建議利用淋巴結(jié)解剖位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)及跳躍轉(zhuǎn)移評估非小細(xì)胞肺癌預(yù)后。但是，跳躍性N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后相關(guān)性仍有爭議，Tamura等[5]研究發(fā)現(xiàn)跳躍N2轉(zhuǎn)移與N2非小細(xì)胞肺癌生存無相關(guān)性。我們研究通過Cox回歸單因素分析發(fā)現(xiàn)，IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌跳躍N2轉(zhuǎn)移預(yù)后較好，但多因素分析顯示跳躍性N2轉(zhuǎn)移不是獨(dú)立預(yù)測因素。

同時(shí)，單因素分析結(jié)果顯示，IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌多個縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與生存具有差異性。Fan等[18]研究建議N分期聯(lián)合淋巴結(jié)個數(shù)預(yù)測III期非小細(xì)胞肺癌生存。Cho等[4]發(fā)現(xiàn)多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2非小細(xì)胞肺癌5年生存率為36.4%，而單站轉(zhuǎn)移5年生存率為66.6%?？v隔最高組淋巴結(jié)陽性提示手術(shù)未到達(dá)完全性切除，本研究隊(duì)列中有45.8%的IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌縱隔最高組淋巴結(jié)陽性，其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高。Zheng等[25]研究報(bào)道病理N2非小細(xì)胞肺癌最高組N2淋巴結(jié)陽性為44.8%，最高組縱隔淋巴結(jié)陽性生存較差，Gagliasso等[26]研究也證實(shí)了相同觀點(diǎn)。

總的來說，我們通過回顧性研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌臨床病理特征及生存的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可更有效預(yù)測IIIa-N2非小細(xì)胞肺癌不同亞組間的生存差異。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與病理類型、跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)、最高組N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但本研究是單中心回顧性小樣本研究，需要更大樣本量的多中心研究提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

Author contributions

Zhang SY, Wang L, and Yang Y conceived and designed the study. Zhang SY, Wang L, and Lu F performed the experiments. Zhang SY, Wang L, Lu FL, and Pei YQ analyzed the data. Zhang SY, Wang L, and Yang Y contributed analysis tools. Zhang SY, Wang L, Lu FL, and Yang Y provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.