宋鵬 張曉彤 張力

近年來(lái)，免疫治療成為繼手術(shù)、放療、化療后又一種重要的抗腫瘤手段。其中抗程序細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death-1, PD-1）及配體（PD-1 ligand, PD-L1）免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展。隨著PD-1/PD-L1阻斷劑在臨床上逐步推廣，越來(lái)越多的免疫相關(guān)副反應(yīng)（immune-related adverse events, irAEs）引起關(guān)注。本文對(duì)PD-1/PD-L1阻斷劑治療引起的輸注反應(yīng)以及臨床處理方法進(jìn)行討論。

1 臨床資料

患者男性，68歲。身高167 cm，體質(zhì)量50 kg。2017年1月查體時(shí)胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）發(fā)現(xiàn)右肺下葉占位性病變；正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-CT提示右肺下葉占位伴脫氧葡萄糖（fluoro-2-deoxy-D-glucose, FDG）代謝異常增高，縱膈及雙肺門(mén)淋巴結(jié)代謝增高。2017年3月行電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery, VATS）右下肺切除及淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理提示肺中-低分化鱗癌。術(shù)后給與GP方案（吉西他濱和順鉑聯(lián)合用藥）化療4個(gè)療程。此后規(guī)律復(fù)查。2019年2月患者因左側(cè)肢體麻木無(wú)力就診，頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示右側(cè)腦部巨大占位；PET-CT提示雙肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)代謝增高，考慮術(shù)后復(fù)發(fā)。完善組織PD-L1檢測(cè)為5%。腦部轉(zhuǎn)移灶給與全腦放療，因患者體質(zhì)偏弱，經(jīng)充分溝通后，內(nèi)科治療方案為白蛋白紫杉醇400 mg聯(lián)合Pembrolizumab 200 mg靜脈輸注。除外化療及免疫治療禁忌證后，2019年8月7日14時(shí)20分開(kāi)始Pembrolizumab靜脈輸注，輸注前生命體征平穩(wěn)，血壓130 mmHg/80 mmHg。輸注Pembrolizumab 20 min后，14時(shí)40分患者心電監(jiān)護(hù)儀提示血壓85 mmHg/50 mmHg，立即床旁水銀柱血壓計(jì)左右臂各復(fù)測(cè)1次，左臂血壓82 mmHg/50 mmHg，右臂血壓80 mmHg/55 mmHg。其余生命體征平穩(wěn)?；颊邿o(wú)頭暈、黑朦等不適，四肢暖，皮膚無(wú)花斑，該患者無(wú)高血壓、心血管疾病等慢性病史，在Pembrolizumab輸注前并沒(méi)有使用其他任何輔助藥物?？紤]低血壓與Pembrolizumab所致輸液反應(yīng)相關(guān)，立即停止Pembrolizumab輸注，予生理鹽水1,000 mL快速補(bǔ)液，補(bǔ)液完畢后血壓可恢復(fù)至100 mmHg/70 mmHg，尿量無(wú)減少。與患者充分溝通后，17點(diǎn)給予白蛋白紫杉醇輸注，過(guò)程順利，無(wú)不適。查詢Pembrolizumab說(shuō)明書(shū)后，已配置好的溶液可低溫冰箱保存24 h，因此當(dāng)天沒(méi)有重新輸注Pembrolizumab。8月8日9時(shí)，患者復(fù)測(cè)血壓為120 mmHg/80 mmHg，向患者充分溝通繼續(xù)輸注風(fēng)險(xiǎn)后，其對(duì)可能的風(fēng)險(xiǎn)表示知情，并要求輸注剩余的Pembrolizumab。9時(shí)30分給予剩余Pembrolizumab輸注，10時(shí)30分輸注完畢。復(fù)測(cè)血壓125 mmHg/70 mmHg。過(guò)程順利，未訴不適。21 d以后患者進(jìn)行了第2次白蛋白紫杉醇聯(lián)合Pembrolizumab輸注，輸注過(guò)程順利，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

表 1 與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有關(guān)的輸注反應(yīng)Tab 1 Infusion reactions related to immunological checkpoint inhibitors

2 討論

這是國(guó)內(nèi)首例報(bào)道Pembrolizumab輸注過(guò)程中出現(xiàn)低血壓的病例，并且血壓恢復(fù)正常后成功完成了剩余輸注。這可以納入ICIs所致的輸注反應(yīng)，其可能表現(xiàn)出一些固定的癥狀，如發(fā)熱、僵硬、瘙癢、低血壓、呼吸困難、胸部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動(dòng)過(guò)速，也包括需要緊急處理的過(guò)敏或超敏反應(yīng)。

目前上市的PD-1/PD-L1抑制劑中，各種藥物發(fā)生輸注反應(yīng)的比例不一。接受Avelumab治療的患者中，輸注反應(yīng)（所有級(jí)別）的發(fā)生率約為15%-17%；而其他ICIs治療輸注反應(yīng)的發(fā)生率多低于5%（表1）[1-11]。因Avelumab是唯一一個(gè)強(qiáng)ADCC活性的PD-1/PD-L1抗體，其余PD-1/PD-L1抗體均采用弱ADCC活性的IgG4亞型，或者糖基化改造弱化ADCC活性的IgG1亞型。因此這一原因可能導(dǎo)致接受Avelumab治療的患者中輸注反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于其他ICIs。免疫治療聯(lián)合化療會(huì)增加輸注反應(yīng)的復(fù)雜性。在Keynote-047研究中，Pembrolizumab聯(lián)合化療組和化療組相比3度-4度的輸注反應(yīng)發(fā)生率明顯提高（2.4% vs 0.6%）[12]。這提示臨床醫(yī)生在免疫治療聯(lián)合化療越來(lái)越普遍使用的情況下，應(yīng)高度警惕輸注反應(yīng)的發(fā)生，準(zhǔn)確識(shí)別并及時(shí)處理。

目前并沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)探討免疫治療輸注反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。但免疫治療也是一種液體的輸注，因此推斷發(fā)生機(jī)制應(yīng)該等同于普通輸注反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制?？赡芘c藥物純度、溶液種類(lèi)、輸液環(huán)境、患者體質(zhì)及基礎(chǔ)疾病等有關(guān)。但免疫治療有其特殊性，需要進(jìn)一步探討其可能輸注反應(yīng)的機(jī)制。

中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）免疫毒性管理指南推薦對(duì)于輕微或中度的輸注反應(yīng)需要對(duì)癥治療、減慢輸液速度或暫停輸液。對(duì)于再次發(fā)生輸注反應(yīng)的、危及生命的3級(jí)-4級(jí)輸注反應(yīng)應(yīng)永久停藥[13]。筆者認(rèn)為本例患者繼續(xù)輸注Pembrolizumab無(wú)不良后果值得臨床醫(yī)生借鑒，對(duì)于僅有單一癥狀的輸注反應(yīng)，可在癥狀完全好轉(zhuǎn)后密切監(jiān)視患者情況，對(duì)可能產(chǎn)生的后果需向患者充分交待，得到知情同意后繼續(xù)輸注Pembrolizumab，這可使患者獲得最大的臨床獲益。