麻婷,孫小燕,于瀟,張學紅
代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)與心血管事件、癌癥和人群死亡率密切相關[1],嚴重影響人類健康。Meta分析顯示MS患者心血管疾病的發(fā)生和死亡風險分別是非MS人群的1.93倍和2.91倍[2],因此該病的預防顯得尤為重要。目前MS的發(fā)病機制說法不一,但公認與遺傳、肥胖、胰島素抵抗及環(huán)境等有關,此外還與患者的生活方式有一定關聯(lián)。還有一部分研究證實其在絕經(jīng)后女性中發(fā)病率較高[3]。這可能與絕經(jīng)期女性雌激素降低、雄激素相對增加有關,但是補充雌激素并不能降低絕經(jīng)后女性心血管疾病的發(fā)生風險。因此,絕經(jīng)后陡然增高的卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)近年來開始引起學者的關注。目前,已有研究報道FSH對絕經(jīng)女性MS的影響,但是結果存在分歧,F(xiàn)SH與絕經(jīng)女性MS的關系并未被闡明。因此,本研究收集已發(fā)表的絕經(jīng)女性MS和血清FSH水平的觀察性研究進行系統(tǒng)評價,旨在闡明絕經(jīng)女性MS與血清FSH水平的關聯(lián),為疾病的防治和預后評價提供參考。
1.1 文獻納入標準
1.1.1 研究類型觀察性研究:橫斷面研究、隊列研究、病例-對照研究。
1.1.2 研究對象自然絕經(jīng)女性,指月經(jīng)停止至少1年。不同絕經(jīng)階段分組標準:絕經(jīng)早期為年齡<60歲或絕經(jīng)時間<10年;絕經(jīng)中期為年齡60~70歲或絕經(jīng)時間10~20年;絕經(jīng)晚期為年齡>70歲或絕經(jīng)時間>20年。2004年中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)MS診斷標準:①超重或肥胖,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2;②高血糖即空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L或餐后2小時血糖(PG)≥7.8 mmol/L,以及確診為糖尿病并治療者;③血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和已確診為高血壓并治療者;④空腹三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L,具備以上4項中的3項及以上即可確診為MS。國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)MS診斷標準為腰圍≥80 cm及滿足下列其中2項:FPG≥5.6 mmol/L或既往診斷為2型糖尿病,TG≥1.7 mmol/L、HDL-C<1.3 mmol/L或曾治療過的該類脂質(zhì)異常,收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg或既往診斷為高血壓并治療者。美國國家膽固醇教育計劃成人治療小組第三次報告(ATPⅢ)MS診斷標準:收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg或使用降壓藥;腹型肥胖,腰圍>88 cm;TG≥150 mg/dL(1.7 mmol/L);HDL<50 mg/dL(1.29 mmol/L);糖耐量受損[FPG≥100 mg/dL(5.6 mmol/L)或使用降糖藥],滿足其中3項或3項以上即可確診。
1.1.3 暴露因素血清FSH水平。
1.1.4 結局指標MS。
1.2 排除標準 ①重復的報告、質(zhì)量較差或存在數(shù)據(jù)雷同等無法利用的文獻;②相關指標不完整,且聯(lián)系作者之后未獲得所需數(shù)據(jù);③摘要、病例報告、綜述、信件和動物實驗;④病例診斷不明確及未能提供病例及正常對照來源;⑤來源于同一人群的不同研究報告;⑥無法提取必要的統(tǒng)計數(shù)據(jù)的文獻。
1.3 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of Science、CNKI和VIP,檢索時間均為建庫至2019年3月31日,檢索語種為中文或英文。同時手工檢索納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括:Follicle Stimulating Hormone,F(xiàn)SH,Gonadotropins,Gonadal Steroid Hormones,Metabolic Syndrome,Menopause;中文檢索詞包括:促卵泡生成素,卵泡刺激素,代謝綜合征,絕經(jīng)。
1.4 文獻篩選和資料提取 由2名研究員獨立篩選文獻,提取資料并交叉核對,如有分歧,則征求第3位研究員的意見再確定是否納入。采用自制資料登記表提取納入文獻數(shù)據(jù),資料提取的主要內(nèi)容包括:①納入文獻的基本特征:第一作者、出版年份、來源國家;②納入研究對象的基本特征:年齡、例數(shù)、檢測方法等;③偏倚風險評價的關鍵要素;④相關結局指標和結果測量數(shù)據(jù)。
1.5 文獻質(zhì)量評價 由2位研究者獨立評價納入研究的質(zhì)量,并交叉核對結果。對病例-對照研究采用NOS量表進行質(zhì)量評價,對橫斷面研究采用AHRQ量表進行質(zhì)量評價。
1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。對無法合并的指標進行描述性分析。因納入研究血清FSH的檢測方法不同,以標準化均數(shù)差(SMD)為效應指標,同時給出其點估計值及95%置信區(qū)間(CI)。納入文獻由于樣本量不同、年齡段不同以及結局變量測量的時間不定,可能導致研究之間的異質(zhì)性較高,均選擇隨機效應模型分析。為了評估Meta分析結果的穩(wěn)定性,通過逐一排除每個研究進行敏感性分析,并且使用Begg′s檢驗進行發(fā)表偏倚檢測。文獻異質(zhì)性的判斷采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.1)。P>0.05且I2≤50%時,采用固定效應模型合并。P≤0.05且I2>50%時,分析異質(zhì)性來源,在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,采用隨機效應模型合并;如存在明顯的臨床異質(zhì)性,進行亞組分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。
2.1 文獻檢索結果 初檢相關文獻657篇,剔除重復文獻41篇,閱讀文題與摘要初篩排除562篇,進一步閱讀全文,排除46篇后,最終納入8篇研究,其中6個病例-對照研究[4-9]、2個橫斷面研究[10-11],包括494例MS絕經(jīng)女性、603例非MS絕經(jīng)女性。文獻篩選流程見圖1。
2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價 本文納入的8項研究中,對絕經(jīng)女性FSH的檢測方法包括酶聯(lián)免疫法、化學發(fā)光免疫法和放射免疫法;而絕經(jīng)女性MS的診斷標準包括CDS、IDF和ATPⅢ。參照NOS和AHRQ量表逐一對納入的8項研究進行質(zhì)量評價,評分均在4分及以上,文獻質(zhì)量可靠。見表1。
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FSH與絕經(jīng)女性MS相關性的Meta分析結果共納入8項研究[4-11],由于I2=92%且P<0.000 01,異質(zhì)性較大,采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示:MS絕經(jīng)女性FSH水平和非MS絕經(jīng)女性比較,差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.22,95%CI:-0.71~0.26,P=0.37)。見圖2。
2.3.2 亞組分析
圖1 文獻篩選流程及結果
2.3.2.1 不同檢測方法下FSH與絕經(jīng)女性MS相關性的亞組分析納入研究中,除劉初紅[9]未提及檢測方法外,其他研究以不同檢測方法進行亞組分析。結果顯示:酶聯(lián)免疫法[6-8,11]檢測的MS絕經(jīng)女性和非MS絕經(jīng)女性FSH水平差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.29,95%CI:-0.93~0.35,P=0.38);化學發(fā)光免疫法[5](SMD為-0.72,95%CI:-1.03~-0.41,P<0.000 01)、放射免疫法[4,10](SMD=-0.38,95%CI:-0.65~-0.11,P=0.006)檢測的MS絕經(jīng)女性FSH水平均低于非MS絕經(jīng)女性,差異均有統(tǒng)計學意義。見圖3。
2.3.2.2 FSH與不同絕經(jīng)階段女性MS相關性的亞組分析5篇研究[4-6,10-11]提及絕經(jīng)早期(SMD=-0.63,95%CI:-0.96~-0.31,P=0.000 1),2篇研究[5,10]提及絕經(jīng)中期(SMD=-0.70,95%CI:-1.08~-0.32,P=0.000 3),MS女性FSH水平均低于非MS女性,差異有統(tǒng)計學意義;2篇研究[5,10]提及絕經(jīng)晚期,差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.30,95%CI:-0.66~0.06,P=0.10)。見圖4。
2.3.2.3 不同診斷標準下FSH與絕經(jīng)期女性MS相關性的亞組分析2篇研究[6,11]采用IDF診斷標準,MS絕經(jīng)女性FSH水平低于非MS絕經(jīng)女性,差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-0.74,95%CI:-1.17~-0.30,P=0.001);4篇研究[4-5,9-10]采用CDS診斷標準(SMD=-0.17,95%CI:-0.96~0.62,P=0.67),2篇研究[7-8]采用ATPⅢ診斷標準(SMD=0.18,95%CI:-0.99~1.35,P=0.76),差異均無統(tǒng)計學意義。見圖5。
2.3.3 敏感性分析鑒于納入文獻間異質(zhì)性較大,逐篇去除行敏感性分析后發(fā)現(xiàn),剔除劉初紅[9]的研究后,異質(zhì)性降低,且效應量發(fā)生明顯變化,說明其是異質(zhì)性的來源,見表2。剔除這篇研究合并后結果顯示MS絕經(jīng)女性FSH水平低于非MS絕經(jīng)女性,差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-0.44,95%CI:-0.77~-0.11,P=0.009),見圖6。與剔除前結果差異較大,表明本Meta分析結果較不穩(wěn)定。
表1 納入研究的基本特征和方法學質(zhì)量評價
圖2 FSH與絕經(jīng)女性MS相關性的Meta分析
表2 敏感性分析結果
2.3.4 發(fā)表偏倚采用Begg’s檢驗進行發(fā)表偏倚檢測,結果顯示漏斗圖基本對稱,Meta分析發(fā)表偏倚較?。≒=0.34),見圖7。
圖3 不同檢測方法下FSH與絕經(jīng)女性MS相關性的亞組分析
圖4 FSH與不同絕經(jīng)階段女性MS相關性的亞組分析
圖5 不同診斷標準下FSH與絕經(jīng)期女性MS相關性的亞組分析
圖6 剔除劉初紅[9]研究后FSH與絕經(jīng)女性MS相關性的Meta分析
圖7 Begg’s檢驗結果
本Meta分析評價了絕經(jīng)女性MS和血清FSH水平的相關性。研究結果顯示,MS絕經(jīng)女性FSH水平和非MS絕經(jīng)女性比較,差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)過敏感性分析發(fā)現(xiàn)劉初紅[9]的研究是主要異質(zhì)性的來源,該研究樣本量較小、對病例組和對照組的選擇不夠嚴謹,甚至未提及FSH的檢測方法。剔除這篇研究后合并結果顯示MS絕經(jīng)女性FSH水平低于非MS絕經(jīng)女性,這與剔除之前的Meta分析結果差異較大,說明本研究Meta分析結果較不穩(wěn)定。分析原因,可能與納入研究的質(zhì)量與研究設計等存在潛在偏倚因素有關,尚待進一步研究加以驗證。
不同檢測方法亞組分析結果顯示,酶聯(lián)免疫法檢測的MS絕經(jīng)女性FSH水平和非MS絕經(jīng)女性差異無統(tǒng)計學意義,化學發(fā)光免疫法和放射免疫法檢測的MS絕經(jīng)女性FSH水平均低于非MS絕經(jīng)女性,但由于化學發(fā)光免疫法和放射免疫法亞組下納入研究數(shù)量較少,故結果仍需驗證。不同絕經(jīng)階段亞組分析提示絕經(jīng)早期和中期MS女性FSH水平低于非MS女性,這可能是因為絕經(jīng)晚期亞組納入的是年齡>70歲或絕經(jīng)時間>20年的女性,對于這部分人群的研究本身數(shù)量較少,目前未發(fā)現(xiàn)其FSH水平與MS的明確相關性。而近年來對于FSH與絕經(jīng)女性MS的研究主要圍繞絕經(jīng)早中期人群進行,在這部分人群中MS女性FSH水平低于非MS女性。但是仍需要更多研究通過單因素及多因素分析探討卵巢功能、生活方式、圍絕經(jīng)期癥狀、既往病史等因素對絕經(jīng)女性MS的影響。不同診斷標準亞組分析結果顯示,CDS和ATPⅢ診斷標準下MS絕經(jīng)女性FSH水平和非MS絕經(jīng)女性差異無統(tǒng)計學意義,而IDF診斷標準下MS絕經(jīng)女性FSH水平低于非MS絕經(jīng)女性,但是由于采用IDF診斷標準的只有2篇研究,故結果仍需驗證。
MS是由多種病因?qū)е碌模憩F(xiàn)為各種代謝異常,包括肥胖、糖代謝異常、脂代謝異常和動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)等。目前對于絕經(jīng)期女性MS的研究并不深入,發(fā)病機制也尚不明確?,F(xiàn)從以下幾個方面對FSH與絕經(jīng)女性MS的相關性進行討論。
3.1 糖代謝 有研究發(fā)現(xiàn),低FSH與高FPG、糖化血紅蛋白水平相關,也與絕經(jīng)后婦女的糖尿病患病率相關[12]。分析其原因可能與肥胖和胰島素抵抗相關,首先,間充質(zhì)脂肪組織會增加內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生[13];其次,F(xiàn)SH可能通過炎癥標記物介導糖尿病的發(fā)生,包括C反應蛋白、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)等,它們不僅與雌二醇水平呈正相關[14],而且在動物實驗中證實會抑制促性腺激素釋放激素的釋放[15],從而導致FSH水平降低。但具體發(fā)病機制暫未完全闡明,仍需進一步研究。
3.2 脂代謝 FSH水平對絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女脂質(zhì)代謝的影響鮮有報道,然而絕經(jīng)后婦女的總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平通常高于絕經(jīng)前婦女[16],是絕經(jīng)后心血管疾病風險增加的獨立危險因素[17],且血清FSH水平可能比雌激素與絕經(jīng)后婦女的健康更密切相關[18]。
3.3 心血管系統(tǒng) 有研究指出,無論是否存在中央型肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常和MS,絕經(jīng)后婦女的血清FSH水平與10年ASCVD患病風險均呈負相關[19]。在心臟代謝因子中,肥胖指數(shù)與FSH的相關性最大,而血壓與FSH的相關性最小。但低FSH是否為絕經(jīng)后婦女ASCVD風險的一個危險因素或生物標記物仍需進一步研究證實。
目前已有部分研究指出,F(xiàn)SH是評價絕經(jīng)后婦女MS發(fā)生風險的生物標記物,優(yōu)于C反應蛋白、瘦素或性激素結合球蛋白(SHBG)[14,20],且FSH每降低一個標準差,MS的發(fā)生風險就增加3.83倍[20],但是FSH是否為絕經(jīng)后婦女代謝綜合征的保護性生物標記物還有待進一步研究。
3.4 局限性 ①納入研究均為觀察性研究,受研究設計影響,研究對象的選擇、研究的實施、指標的測量以及納入標準的不同等所造成的偏倚無法排除;②納入研究的樣本量較小,且Meta分析的總樣本量仍然不大,這可能會影響本Meta分析結果的精確度和可靠性;③納入的研究人群主要為亞洲、歐洲人群,使得結果的外推性受到限制;④只納入了英文和中文文獻,可能帶來語種選擇偏倚。
綜上所述,絕經(jīng)女性FSH水平與MS的相關性尚無最終定論,但在一定程度上提示低水平的FSH可能是絕經(jīng)女性的危險因素。由于納入研究的樣本量較小且研究質(zhì)量較低,可能會影響Meta分析的可靠性,研究結果較不穩(wěn)定,仍需大樣本高質(zhì)量研究予以驗證,并進一步對FSH與MS的各組分(肥胖、脂代謝、高血壓和糖尿?。┻M行分析。