賀明玉　劉健　韓馨悅　張國(guó)磊

【摘 要】目的：研究痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標(biāo)[免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3（C3）、補(bǔ)體C4（C4）]的變化，及其與白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等炎癥指標(biāo)，尿酸（UA）、D-二聚體（DD）等指標(biāo)的相關(guān)性，并探討運(yùn)用中醫(yī)藥療法干預(yù)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。方法：收集安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2012年5月至2018年12月痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料，采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析等進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。采用SPSS Clementine 17.0軟件Aprior模塊分析痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標(biāo)（IgA、IgG、C3、C4）與中藥的關(guān)聯(lián)程度。結(jié)果：①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示，中醫(yī)藥干預(yù)后，IgA、IgM、IgG、C3、C4、UA、DD指標(biāo)均有所降低，IgM有所上升。②相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IgA、C3、C4與UA呈正相關(guān)，C3、C4與ESR呈正相關(guān)，IgA、C3與WBC呈正相關(guān)，C3與CRP呈負(fù)相關(guān)，與其他指標(biāo)無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）。③中藥使用頻次分析，使用頻次最高的前4類(lèi)藥物為健脾化濕藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥。④關(guān)聯(lián)結(jié)果分析顯示，與免疫指標(biāo)下降關(guān)聯(lián)較高的中藥組合為陳皮-澤瀉、蒲公英-澤瀉、澤蘭-蒲公英，其提升度均 > 1。結(jié)論：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標(biāo)的變化，主要表現(xiàn)為C3、C4上升，與UA、炎癥指標(biāo)具有一定相關(guān)性。中醫(yī)藥干預(yù)療法主以清熱解毒、健脾利濕?？捎行Ы档蜋C(jī)體免疫指標(biāo)水平，減少UA生成，促進(jìn)UA排泄，緩解患者臨床癥狀。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;中醫(yī)藥;免疫指標(biāo);關(guān)聯(lián)規(guī)則;數(shù)據(jù)挖掘

Changes of Immune Indicators in Patients with Acute Gouty Arthritis and Data Mining of Chinese Medicine Intervention

HE Ming-yu，LIU Jian，HAN Xin-yue，ZHANG Guo-lei

【ABSTRACT】Objective：To study the changes of immune indexes（IgA，IgM，IgG，C3 and C4）in patients with gouty arthritis，and their correlation with Laboratory indexes such as WBC，CRP，ESR，and uric acid（UA），D-dimer（DD）inflammation，and to explore the medication of Chinese medicine for gouty arthritis.Methods：Data of gouty arthritis of inpatients（from May 2012 to December 2018）in the Department of Rheumatology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were collected.Data mining was carried out using statistical software SPSS 22.0 to analyze the correlation of laboratory indicators and the index correlation analysis of laboratory indicators.Aprior module in the software SPSS Clementine 17.0 was used to analyze the correlation between immune indexes（IgA，IgM，IgG，C3，C4）and Chinese medicine.Results：①Laboratory indicators showed that after Chinese

medicine intervention，IgA，IgG，C3，C4，UA and DD indicators were all reduced，and IgM was increased.②The

results of correlation analysis showed that IgA，C3，C4 were positively correlated with UA;C3，C4 were positively correlated with ESR;IgA，C3 were positively correlated with WBC;C3 was negatively correlated with CRP and was not correlated with other indicators（P > 0.05）.③Frequency analysis of Chinese medicine showed that the top 4 types of medicinals used most frequently are spleen-strengthening and dampness-removing medicinals，heat-clearing and detoxifying medicinals，blood-activating and stasis-removing medicinals and rheumatism-removing medicinals.④The results of correlation analysis showed that the combination of Chinese medicine with higher correlation with the decrease of immune index were Chenpi-Zexie，Pugongying-Zexie，Zelan-Pugongying and their promotion degree was above one.Conclusion：The changes of immune indexes in patients with gouty arthritis are mainly manifested in the elevation of C3 and C4，which are correlated with UA and inflammation.Chinese medicine intervention therapy mainly includes clearing away heat and detoxification，invigorating spleen and eliminating dampness.It can effectively reduce the level of immune indicators，reduce the generation of UA，promote UA excretion，and alleviate the clinical symptoms of patients.

【Keywords】 gouty arthritis;traditional Chinese medicine;immune indicators;association rules;data mining

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂或尿酸（UA）排泄減少所引起的一種代謝性疾病，其臨床特點(diǎn)主要為高尿酸血癥。高尿酸血癥在體內(nèi)反復(fù)應(yīng)激、炎癥機(jī)制，當(dāng)血UA濃度過(guò)高時(shí)，UA即以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織和腎臟中，引起組織的異物炎性反應(yīng)[1]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，炎性細(xì)胞因子及相關(guān)信號(hào)通路、補(bǔ)體系統(tǒng)、免疫球蛋白、中性粒細(xì)胞凋亡等扮演重要角色[2]。本文整理安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，探討所用中藥對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標(biāo)的影響，以期為探索痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎新的治療思路提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年5月至2018年12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的887例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料。包括下列指標(biāo)：①免疫指標(biāo)，包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3（C3）、補(bǔ)體C4（C4）;②炎癥指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）;③其他，包括UA、D-二聚體（DD）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制定的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》、國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②治療前后均有免疫指標(biāo)檢測(cè)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心、肺、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重功能不全和其他重大疾病者;②由其他疾病引起的繼發(fā)性痛風(fēng)者;③研究者判斷不宜納入者。

2 方 法

2.1 數(shù)據(jù)挖掘

2.1.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 求治療前后C3、C4、IgA、IgM、IgG、UA、DD的差值，下降定義為1，不變或上升定義為0（注：治療指標(biāo)變化有利于減輕疾病時(shí)取值為1，不利于疾病發(fā)展取值為0）。治療使用頻率最高的前20味中藥“有”定義為1，“無(wú)”定義為0。包括補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。

2.1.2 數(shù)據(jù)挖掘處理 ①描述性分析：將資料按以上數(shù)據(jù)處理規(guī)定輸入Excel 表中，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。②關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS 22.0、SPSS Clementine 17.0軟件及Aprior模塊分析中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的關(guān)系。關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為70%，支持度設(shè)為20%。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例（百分比）表示。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標(biāo)值分析 887例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標(biāo)值分析見(jiàn)表1。

3.2 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后免疫及相關(guān)指標(biāo)比較 C3、C4、IgA、IgG、UA、DD均有所下降，IgM有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3.3 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標(biāo)與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IgA、C3、C4與UA呈正相關(guān)，C3、C4與ESR呈正相關(guān)，IgA、C3與WBC呈正相關(guān)，C3與CRP呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表3。

3.4 中藥使用情況分析 在涉及的4046張?zhí)幏街校褂妙l率最高的中藥主要為健脾利濕藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥。見(jiàn)表4。

3.5 中藥與免疫炎癥指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定前項(xiàng)為中藥，后項(xiàng)分別為IgA、IgM、IgG、C3、C4下降，最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Aprior模塊分析，提取與各項(xiàng)指標(biāo)支持度、置信度較高的中藥進(jìn)行分析，見(jiàn)表5。

4 討 論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作受多種免疫因素影響，高尿酸血癥被認(rèn)為是主要誘因，持續(xù)的高尿酸血癥增加關(guān)節(jié)局部尿酸鈉（MSU）晶體形成的風(fēng)險(xiǎn)，而MSU的形成與沉積是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血液中嘌呤代謝終產(chǎn)物UA沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織、腎臟，刺激關(guān)節(jié)滑膜，發(fā)生滑膜血管擴(kuò)張、通透性升高和白細(xì)胞滲出等病理反應(yīng)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫熱痛等急性炎癥反應(yīng)[5]。同時(shí)，MSU結(jié)晶是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎性介質(zhì)產(chǎn)生的始動(dòng)因素，通過(guò)激活免疫橋梁產(chǎn)生一系列炎癥因子，從而導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)石形成[6]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子（IL-1、IL-8、TNF-α）及相關(guān)信號(hào)通路、補(bǔ)體系統(tǒng)、免疫球蛋白等已成為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制關(guān)鍵因子[5]。研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)SU晶體表面包被著補(bǔ)體成分。CHERIAN等[7]通過(guò)分析，在痛風(fēng)性晶體表面發(fā)現(xiàn)了C3的存在，證實(shí)MSU能夠激活補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。此外，免疫球蛋白在MSU結(jié)晶的形成以及誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中至關(guān)重要。有研究顯示，MSU晶體能與免疫球蛋白結(jié)合，其中IgG是結(jié)合MSU結(jié)晶表面最主要的抗體類(lèi)型[8-10]。

朱丹溪認(rèn)為，痛風(fēng)是一種人體骨與關(guān)節(jié)疼痛的疾病，正式確立了“痛風(fēng)”這一病名。西醫(yī)學(xué)所說(shuō)的“痛風(fēng)”并不等同于古之“痛風(fēng)”，按其臨床表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。痛風(fēng)屬于代謝性疾病，而脾主運(yùn)化，為后天之本，與機(jī)體的消化吸收、免疫、水鹽代謝、腸道微生態(tài)等功能有著密切的關(guān)系。有關(guān)學(xué)者和筆者的既往研究都認(rèn)為，痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展與脾虛有著密切的關(guān)系[11-13]。本院風(fēng)濕科以劉健為學(xué)科帶頭人，認(rèn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)學(xué)病機(jī)主要為“脾氣虛弱”，并與“濕、熱、痰、瘀”等因素密切相關(guān)，臨床上呈現(xiàn)著“脾虛濕盛、痰瘀互結(jié)、虛實(shí)夾雜”的特點(diǎn)。使用頻率最高的健脾利濕藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥的應(yīng)用體現(xiàn)了治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎主以健脾利濕之法，同時(shí)輔以清熱解毒、化痰散瘀和祛風(fēng)除濕之法。健運(yùn)脾胃以扶助后天之本，清熱利濕、活血化瘀、化痰散結(jié)等祛除有形之實(shí)邪，達(dá)到扶正祛邪之目的。通過(guò)中醫(yī)辨證論治，可從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體的系統(tǒng)，恢復(fù)“陰平陽(yáng)秘”的狀態(tài)。筆者團(tuán)隊(duì)既往研究發(fā)現(xiàn)，本院風(fēng)濕免疫科采用中醫(yī)藥療法干預(yù)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，可有效減輕痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫水平，提高機(jī)體抗氧化水平[8]。

在關(guān)聯(lián)分析中，筆者發(fā)現(xiàn)免疫指標(biāo)的下降與陳皮、澤瀉等健脾利濕藥，蒲公英等清熱解毒藥關(guān)聯(lián)度最高。薏苡仁為使用頻率最高的藥物，有利水滲濕，健脾止瀉，除痹，排膿之功?！侗静菥V目》中明確記載其：“筋骨之病，以治陽(yáng)明為本，故拘攣緊急、風(fēng)痹者用之?！庇醒芯堪l(fā)現(xiàn)，薏苡仁可升高外周血細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，提高機(jī)體的免疫力，并有解熱鎮(zhèn)痛等作用[14]。配以利濕藥陳皮、澤瀉，利水燥濕健脾之功效更甚?？娤Ｓ骸侗静萁?jīng)疏》曰：“澤瀉，主風(fēng)寒濕痹……消水，養(yǎng)五臟，皆以利水燥濕則脾得所養(yǎng)，脾得所養(yǎng)則五臟皆得所養(yǎng)。益氣力肥健者，皆水利則濕去，濕去則脾強(qiáng)之功效也?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉的多種活性成分具有免疫調(diào)節(jié)的作用[15]。祛風(fēng)濕藥以威靈仙為代表，威靈仙辛散溫通，性善走竄，《藥品化義》言其：“善走而不守，宣通十二經(jīng)?！睘橹物L(fēng)濕痹痛之要藥。林鳳平等[16]通過(guò)大鼠對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，威靈仙可明顯減少尿酸性腎病大鼠腎組織內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶，并減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。清熱解毒藥中，黃柏苦寒沉降，清熱燥濕，偏走下焦。李東垣言黃檗：“乃治痿要藥，凡去下焦?jié)駸嶙髂[及痛?！迸酥镜萚17]研究發(fā)現(xiàn)，黃柏中的有效提取物可以顯著降低高尿酸血癥小鼠UA水平。蒲公英屬植物有悠久的藥用歷史，常用于治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕、濕疹和其他皮膚疾病等。研究證明，蒲公英具有抗炎、抗氧化、促進(jìn)免疫等藥理作用，臨床可用于多種炎癥反應(yīng)[18]。因此，可有效緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期紅腫熱痛的癥狀。此外，蒲公英尚具有抗氧化作用。筆者既往的研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，UA本身及其下游自由基可能作為生物活性炎癥因子，通過(guò)活化NADPH氧化酶依賴性途徑產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)氧化物，進(jìn)而活化細(xì)胞內(nèi)氧化-還原依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致氧化應(yīng)激[19]。在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的氧自由基，使體內(nèi)過(guò)氧化反應(yīng)得到增強(qiáng)，加重機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而蒲公英具有抗氧化作用，可改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)[20]。以上諸藥合用，可直接或間接降低UA、氧化應(yīng)激的水平，減少M(fèi)SU的生成，促進(jìn)MSU的排泄，恢復(fù)機(jī)體的氧化和抗氧化平衡，調(diào)節(jié)免疫指標(biāo)，緩解臨床癥狀，使機(jī)體恢復(fù)平衡狀態(tài)。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，C3、C4、IgM、IgA、IgG參與到痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，因此免疫指標(biāo)可作為評(píng)價(jià)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)度的重要指標(biāo)之一，可為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)評(píng)估、臨床診斷提供有效指標(biāo)依據(jù)。以健脾利濕為大法，同時(shí)兼以清熱解毒、活血化瘀、祛風(fēng)除濕干預(yù)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，直接或間接降低C3、C4、IgM、IgA、IgG、UA水平。但是，本研究尚存在不足之處，其如何作用于免疫炎癥的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（1）：9-13，35.

收稿日期：2019-05-11;修回日期：2019-06-27