徐婉斐,白 波,馬梁明

(山西醫(yī)科大學附屬山西大醫(yī)院血液科，山西 太原 030000)

血液系統(tǒng)疾病特別是惡性血液病患者化學治療前后常常合并中性粒細胞缺乏，極易發(fā)生各種感染，嚴重者可導致死亡[1]。隨著抗菌藥物的大量使用，革蘭陽性(G+)菌感染發(fā)生率逐年增高，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率明顯增加[2]。達托霉素為環(huán)脂肽類抗生素，對MRSA作用快速，被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療復雜性皮膚軟組織感染(cSSTI)。本研究對山西醫(yī)科大學附屬山西大醫(yī)院血液科2018年3月—2019年3月采用達托霉素治療的18例血液病合并皮膚軟組織感染(SSTI)的患者進行評估，分析達托霉素治療血液病合并SSTI的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2018年3月—2019年3月山西醫(yī)科大學附屬山西大醫(yī)院血液科住院并使用達托霉素治療的血液病合并SSTI患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 回顧性收集患者臨床數(shù)據(jù)，包括一般情況、原發(fā)疾病、感染類型、感染病原體、達托霉素的應用方案和療效、合并用藥情況、不良事件等。

1.2.2 判定標準 按照中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科分會制定的《皮膚及軟組織感染診斷和治療共識》[3]：存在明顯的基礎疾病，或有明確的創(chuàng)傷(包括咬傷)等并發(fā)的SSTI。粒細胞缺乏癥的診斷標準：中性粒細胞絕對值<0.5×109/L。

1.2.3 相關指標的評價 臨床療效評價采用2014 年國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 頒布的《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[4]評價臨床療效，療效評價分為臨床治愈和臨床無效。不良反應評價：安全性評價按世界衛(wèi)生組織(WHO)國際藥物監(jiān)測中心可疑不良反應指標分為“肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關”評定，前3 者計為藥物的不良反應。密切觀察與用藥有關的不良反應，如肌肉酸痛、肌酸激酶(CK)增高、內生肌酐清除率下降、胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、頭痛、注射部位不適等。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料為非正態(tài)分布，以中位數(shù)表示，計數(shù)資料以百分率表示，率的比較采用χ2檢驗，以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 感染類型及臨床特征 血液病合并SSTI使用達托霉素治療的患者共18例，其中男性13例，女性5例，中位年齡36(11～77) 歲?；颊咴l(fā)疾病以急性髓系白血病(6例)、再生障礙性貧血(3例)、繼發(fā)性血細胞減少(2例)為主，有8例患者存在粒細胞缺乏。18例患者在原有血液病基礎上合并的蜂窩織炎、膿腫、潰瘍感染、丹毒、癰,均屬于cSSTI。所有患者均多次行血、感染部位分泌物、膿液培養(yǎng)。由于患者之前或同時存在其他部位感染,因此，在達托霉素抗感染治療基礎上，之前/聯(lián)合使用其他抗菌藥物。18例血液病合并SSTI患者基本資料見表1。

表1 18例血液病合并SSTI患者基本資料

2.2 實驗室及病原學檢查結果 18例血液病合并SSTI患者中性粒細胞絕對計數(shù)為 (0.03～16.35)×109/L。1例臀部膿腫患者膿液培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌，其余17例患者血培養(yǎng)及感染部位分泌物、膿液培養(yǎng)均為陰性。

2.3 合并使用抗菌藥物 18例患者均在使用達托霉素治療前或同時使用至少1種其他抗菌藥物，最常見的為碳青霉烯類、第三/四代頭孢菌素類及喹諾酮類。

2.4 臨床療效 采用達托霉素0.5 g，qd,靜脈滴注，中位療程10(1～19) d；18例患者治愈14例，無效4例，臨床有效率77.8%。其中，粒細胞缺乏組患者臨床有效率為75.0%，非粒細胞缺乏組患者的臨床有效率為80.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。治療有效的患者中，皮膚軟組織紅腫、熱痛及破潰滲出癥狀均得到改善或完全愈合，體溫明顯下降或恢復正常。體溫下降1℃的中位時間為12(4～24) h，退熱中位時間1.7(0.2～4) d。

表2粒細胞缺乏組與非粒細胞缺乏組患者達托霉素療效比較

Table2Comparison of treatment efficacy of daptomycin between patients in agranulocytosis group and non-agranulocytosis group

組別治愈(例)無效(例)合計(例)有效率(%)粒細胞缺乏組 62 875.0非粒細胞缺乏組 821080.0合計1441877.8

2.5 不良反應 在應用達托霉素期間，未觀察到與該藥相關的肌肉酸痛、CK增高、內生肌酐清除率下降、腹瀉、便秘、注射部位不適等不良反應。

3 討論

多數(shù)血液病患者,尤其是惡性血液病患者粒細胞缺乏、免疫功能缺陷、長期使用抗菌藥物、化學治療后黏膜破損、深靜脈導管留置等，均是G+菌感染的高危因素。SSTI中最常見的是G+感染，在醫(yī)院SSTI中， MRSA感染發(fā)病率逐年上升[5]。過去萬古霉素被認為是G+菌感染包括MRSA感染的標準治療方案[2]，但隨著萬古霉素對其最低抑菌濃度(MIC)逐漸增加且作用緩慢，使用起效快、抗菌作用強且能克服耐藥的殺菌藥物顯得尤為重要。

達托霉素是首個被發(fā)現(xiàn)的環(huán)脂肽類抗生素，對需氧及厭氧甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、MRSA、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)等均有殺滅作用。其殺菌機制為：(1)插入細胞膜，依賴Ca2+與G+菌細胞膜不可逆結合；(2)泵出K+，改變離子濃度梯度使細胞膜快速去極化,通過抑制DNA、RNA 和蛋白質合成，破壞細菌生物系統(tǒng)導致細菌非溶解性死亡。獨特的作用機制使之與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，且對多重耐藥G+菌有很好的殺滅作用[6]，對靜止期的細菌同樣具有較強的殺菌活性[7]。達托霉素為劑量依賴性抗生素[8]，主要分布在血流豐富的臟器，對G+菌血流感染和導管相關感染作用較強[9-10]。

隨著G+菌對經典抗菌藥物耐藥不斷增高，達托霉素作為治療G+球菌感染的抗生素有極其重要的作用。目前，G+球菌對達托霉素的耐藥率極低，包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌及溶血性鏈球菌，特別是多重耐藥G+球菌。研究[11]發(fā)現(xiàn)，達托霉素對MRSA和萬古霉素不敏感的金黃色葡萄球菌(hVIsA)產生快速有效的殺滅作用，而萬古霉素在高劑量時對MRSA顯示微弱而緩慢的殺菌作用，對hVISA抗菌活性微弱或無作用。對于萬古霉素治療失敗的G+球菌感染患者使用達托霉素治療有效率仍高達97.0%，盡管達托霉素對某些G+球菌MIC會升高，但其對菌血癥患者血中G+球菌仍有清除作用[12]。因此，對于cSSTI患者達托霉素已成為首選治療方案。達托霉素作為重癥G+球菌感染的二線治療方案，本研究中11%的患者在使用達托霉素治療前曾接受過糖肽類抗生素，如萬古霉素治療，因治療失敗而更換為達托霉素治療。

研究[13]證實，達托霉素對于SSTI治療的有效性和安全性不亞于標準療法(萬古霉素或耐碳青霉素類)。一項Meta分析納入1 710例隨機對照臨床實驗，結果顯示達托霉素對比其他一線藥物(萬古霉素、替考拉寧、半合成青霉素)治療SSTI療效和不良反應的非劣效性[5]。2015年歐洲一項多中心非干預性觀察，納入達托霉素治療患者6 075例，感染類型包括cSSTI、血流感染、感染性心內膜炎、骨髓炎及整形外科假體感染，臨床總有效率為80.5%，其中SSTI臨床有效率為84.7%[14]。一項納入美國、歐洲、拉丁美洲、亞洲11 577例患者的綜合研究[15]顯示，達托霉素的臨床總有效率為77.2%，其中對于SSTI臨床有效率為 81.0%。日本一項多中心III期研究發(fā)現(xiàn),在由MRSA引起的SSTI患者中，81.8%(95%CI：69.1～90.9)的達托霉素受試者取得了成功的臨床反應[6]。來自中國的一項多中心研究[16]納入203例使用達托霉素治療的患者，發(fā)現(xiàn)總體治療有效率為70.44%，具有較好的安全性和耐受性以及較低的治療失敗率，此數(shù)據(jù)與歐洲(89%)、美國(71.5%)及巴西(80.8%)的評估數(shù)據(jù)相似[17-18]。一項多中心回顧性觀察研究，納入209例粒細胞缺乏合并G+菌感染的患者，其中可評價療效者189例，血液系統(tǒng)惡性腫瘤占72.6%(135/186)；最常見的感染為導管相關血流感染(42.5%，79/186)和非導管相關血流感染(36.0%，67/186)[19]；常見的病原菌為耐萬古霉素糞腸球菌、MRSA和MSCNS；給予達托霉素6 mg/kg，治療有效率為85.5%(159/186)，藥物不良事件12例(6.5%，12/186)。本研究的臨床有效率為77.8%，略低于文獻報道[6, 14-15, 17-18]，可能與基礎疾病不同和樣本量小有關。

達托霉素安全性良好，不良反應發(fā)生率低，最常見的不良反應包括便秘、注射點的局部反應、惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐，導致被迫停藥的主要原因為CK升高。國外一項針對高齡患者SSTI的研究，大部分患者有臨床并發(fā)癥且合并使用多種藥物，與年輕患者應用同樣劑量的達托霉素，并未出現(xiàn)特別的安全問題，因此，因達托霉素不良反應而停藥的比例也很低[21]。本研究中未發(fā)生達托霉素不良反應，具有較好的安全性。

本研究結果顯示，使用達托霉素治療嚴重血液病SSTI表現(xiàn)出良好的抗菌效果，且起效迅速，不良反應少。但因本研究為回顧性研究，且病例數(shù)較少，尚需進一步積累臨床經驗，探索達托霉素最佳療程。