達托霉素臨床應(yīng)用專家意見編寫專家組, 中國研究型醫(yī)院學(xué)會感染性疾病循證與轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會

全球范圍內(nèi)，革蘭陰性桿菌是威脅患者安全的主要耐藥菌，但革蘭陽性球菌感染導(dǎo)致的治療失敗同樣是臨床難題。隨著耐藥革蘭陽性球菌對糖肽類藥物不敏感以及最低抑菌濃度不斷高漂移，體外檢測敏感而臨床治療失敗的病例不斷增多，臨床上迫切需要有效的、新型抗菌藥物用于救治革蘭陽性球菌感染患者，特別是菌血癥和心內(nèi)膜炎患者。

達托霉素是一種新型環(huán)脂肽類抗生素，具有全新抗菌靶點和快速殺菌活性，可穿透生物膜，因其不導(dǎo)致菌體溶解，從而避免細菌內(nèi)容物炎癥介質(zhì)釋放引發(fā)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，在治療菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎、復(fù)雜皮膚軟組織感染等方面具有良好的臨床應(yīng)用價值。達托霉素已作為醫(yī)保支付藥物被納入我國醫(yī)保藥物目錄(2019版)，用于有證據(jù)支持的金黃色葡萄球菌菌血癥(含右心心內(nèi)膜炎)患者的治療。

為合理應(yīng)用達托霉素有效救治患者，本專業(yè)委員會組織國內(nèi)感染相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥Y(jié)合國際權(quán)威指南、相關(guān)文獻和專家處方經(jīng)驗，撰寫了達托霉素臨床應(yīng)用專家意見，以期為廣大臨床工作者提供借鑒。

1 革蘭陽性球菌的治療現(xiàn)狀

1.1 革蘭陽性球菌致病情況及預(yù)后 革蘭陽性球菌主要包括葡萄球菌屬、腸球菌屬和鏈球菌屬，可引起多種感染，如菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎、皮膚和軟組織感染、肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、骨關(guān)節(jié)感染、尿路感染、腹腔感染等。革蘭陽性球菌所致感染預(yù)后與菌種、致病性、感染部位以及治療藥物選擇密切相關(guān)。如金黃色葡萄球菌引起的菌血癥可發(fā)生于所有年齡組，病死率高達20%～30%[1]；金黃色葡萄球菌引起的感染性心內(nèi)膜炎病死率22%～66%，高于其他病原引起的感染性心內(nèi)膜炎[2-3]。

1.2 革蘭陽性球菌耐藥現(xiàn)狀 細菌耐藥威脅人類健康且增加公共衛(wèi)生負擔(dān)[4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)指出，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)是優(yōu)先級關(guān)注的耐藥細菌[5]。在我國，耐藥的革蘭陽性球菌主要包括MRSA、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)及耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌(MRSP)[6-7]。2017年中國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)監(jiān)測結(jié)果顯示，臨床分離的主要革蘭陽性球菌依次為金黃色葡萄球菌、腸球菌屬和凝固酶陰性葡萄球菌，其中MRSA平均檢出率為35.3%，MRCNS的平均檢出率為80.3%[7-8]；青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP)在兒童中更常見，兒童中平均檢出率為13.2%。我國肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，2017年數(shù)據(jù)顯示，成人耐藥率為93.3%，兒童為98.3%[9-10]。屎腸球菌對青霉素類、喹諾酮類及紅霉素類藥物普遍耐藥，對高濃度慶大霉素耐藥率為48%，除氯霉素外，糞腸球菌對抗菌藥物耐藥率較屎腸球菌低[7-8]。我國VRE比例較低，近五年屎腸球菌對萬古霉素的耐藥率波動于1.4%～3.0%，糞腸球菌對萬古霉素的耐藥率波動于0.1%～0.8%[7-8，11-12]。

1.3 常見革蘭陽性球菌感染治療藥物 革蘭陽性菌對氨曲南和多粘菌素天然耐藥，對大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類耐藥率亦較高，目前臨床常用絕大多數(shù)抗菌藥物均具有抗革蘭陽性球菌活性。在臨床應(yīng)用時需綜合考慮藥物的安全性、適應(yīng)證、依從性、PK/PD特點及經(jīng)濟負擔(dān)等因素。

1.3.2 腸球菌 腸球菌對目前所有的第一～四代頭孢菌素、頭霉素、林可霉素、夫西地酸和磺胺類天然耐藥。鶉雞腸球菌、鉛黃腸球菌對萬古霉素天然耐藥。

氨芐西林敏感的腸球菌：糞腸球菌對青霉素和氨芐西林的耐藥率很低，氨芐西林是一線選擇藥物。其他廣譜青霉素如阿莫西林、哌拉西林及其酶抑制劑復(fù)合制劑亦可選擇。如果藥敏檢測為敏感株，也可選擇青霉素。氨芐西林耐藥的腸球菌：我國屎腸球菌對氨芐西林的耐藥率超過90%，VRE分離率較低[13]，糖肽類藥物是重要選擇。但由于我國VRE菌株最常見為vanA基因型[13-14]，對(去甲)萬古霉素、替考拉寧同時耐藥，臨床上應(yīng)根據(jù)感染部位選擇利奈唑胺或達托霉素等。部分感染如感染性心內(nèi)膜炎等，若對高水平慶大霉素敏感，可聯(lián)合使用氨基糖苷類藥物。

2 達托霉素藥物特點

2.1 簡介 達托霉素是從玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵液中提取的環(huán)酯肽類抗生素,由13個氨基酸和1個癸酰基側(cè)鏈構(gòu)成[18-21]，獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其作用機制與其他藥物的不同。達托霉素對革蘭陽性菌，特別是MRSA、VRE和肺炎鏈球菌具有強大的殺菌作用[22-23]。

2.2 作用機制 達托霉素主要作用于革蘭陽性菌細胞膜[24-25]，在中性pH條件下,達托霉素帶負電荷,其抗菌活性依賴于鈣離子[26]。鈣離子能使達托霉素轉(zhuǎn)化為活性構(gòu)象,更具有兩親性,有助于增強離子化的達托霉素與帶負電荷的磷脂相互作用[27]。當(dāng)達托霉素靠近細菌細胞膜時,其親脂端插入到細胞膜磷脂分子的脂肪酸鏈中,以非共價鍵的形式與細菌細胞膜不可逆地結(jié)合[28]。隨后,在鈣離子的作用下,達托霉素寡聚化,在細胞膜上形成“離子通道”樣結(jié)構(gòu),使細胞內(nèi)離子外流，細胞膜迅速去極化,RNA、DNA及大分子蛋白質(zhì)的合成受阻,導(dǎo)致細菌死亡[29-30]。由于達托霉素是鈣離子濃度依賴型抗生素,在鈣離子缺乏時,其抗菌活性很小或幾乎沒有,當(dāng)鈣離子的濃度達到1.25 mmol/L時,藥物活性達到最大[31]。達托霉素在殺滅細菌的同時并不使細菌溶解,炎癥反應(yīng)相對較輕。

2.3 達托霉素抗菌譜 國內(nèi)外研究均證明達托霉素對大多數(shù)臨床分離革蘭陽性菌株均具有抗菌活性，包括甲氧西林耐藥和不耐藥的葡萄球菌、萬古霉素耐藥和不耐藥的腸球菌、草綠色鏈球菌群以及β溶血鏈球菌等。達托霉素對革蘭陽性厭氧菌也有抗菌活性,對消化鏈球菌屬、梭菌屬和乳桿菌屬有效且MIC值較低。Sader等[32]連續(xù)收集歐洲34所醫(yī)院2003—2009年臨床分離的36 769株革蘭陽性菌并進行達托霉素的體外藥敏檢測,證實達托霉素對金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌具有強抗菌活性,且不受甲氧西林耐藥機制的影響。所有糞腸球菌對達托霉素敏感，萬古霉素敏感和耐藥的腸球菌均對達托霉素敏感，β溶血鏈球菌和草綠色鏈球菌群對達托霉素的敏感率分別為100.0%、99.8%。收集中國17所醫(yī)院2010—2011年臨床分離的2 679株革蘭陽性球菌,發(fā)現(xiàn)MRSA、MRCNS、腸球菌，以及PNSP和β溶血鏈球菌對達托霉素敏感率均為100%[33]。

2.4 達托霉素的PK/PD

2.4.1 藥代動力學(xué)特點[34-35]達托霉素口服吸收差，靜脈注射4～12 mg/(kg·d)，每次給藥時間大于30 min時藥動學(xué)基本呈線性。達托霉素主要分布在細胞外間隙，不易穿透血腦屏障及胎盤屏障。其表觀分布容積(Vd)約為0.1(0.096～0.101)L/kg，與血漿蛋白(主要為血清蛋白)可逆性結(jié)合, 血漿蛋白結(jié)合率范圍為90%～93%。當(dāng)成人肌酐清除率<30 mL/min，正接受血液透析或持續(xù)非臥床腹膜透析時,血清蛋白結(jié)合率呈下降趨勢。成人中度肝功能損傷(Child-Pugh Class B級)蛋白結(jié)合率與健康成人相似。

達托霉素不被CYP450同工酶代謝，也不受劑量影響。該藥極少或者不發(fā)生代謝,主要通過腎排泄,78%以原型隨尿液排出,6%隨糞便排出。因此其毒性小可能與代謝特點有關(guān),也不被代謝阻滯劑或競爭拮抗劑所改變,不存在可預(yù)見的代謝性相互作用。達托霉素可被血液透析和腹膜透析清除，消除半衰期(t1/2)約為8(7.7～8.1) h。腎損傷患者中t1/2延長，嚴(yán)重腎損傷或終末期腎病的患者,t1/2延長至2～3倍,需調(diào)整劑量。輕至中度肝功能損傷者無須調(diào)整劑量。目前尚缺乏達托霉素在嚴(yán)重肝功能損傷(Child-Pugh Class C級)患者中藥代動力學(xué)的評價。

2.4.2 藥效動力學(xué)特點 達托霉素屬于濃度依賴性抗生素，Cmax58 μg/mL，AUC 494 μg/mL·h，抗菌活性與濃度-時間曲線下面積(AUC)/MIC比值有關(guān)。由于肺泡含有復(fù)雜的蛋白和脂類化合物構(gòu)成的表面活性物質(zhì),大大降低了達托霉素的療效，因此不推薦其用于肺炎治療。

3 達托霉素臨床應(yīng)用

3.1 達托霉素在我國醫(yī)保目錄的適應(yīng)證

3.1.1 金黃色葡萄球菌菌血癥(S.aureusbacteremia，SAB) 金黃色葡萄球菌[甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、MRSA]是引起菌血癥常見的病原菌[32]。美國的發(fā)病率為4.3/10萬～38.2/10萬，由MRSA引起的菌血癥占所有醫(yī)療保健相關(guān)感染的14.0%[36-37]。SAB 30天全因病死率一直維持在20%左右[38]，而MRSA是導(dǎo)致患者死亡的獨立危險因素[39-40]。感染病灶未明的患者90天病死率更高(46% VS 25%)[40]。確診為SAB時,需排查是否合并感染性心內(nèi)膜炎以及腦膿腫、骨髓炎等[41]。

評估是否為復(fù)雜性SAB對藥物選擇、療程、預(yù)后判斷等至關(guān)重要。復(fù)雜性SAB的預(yù)測指標(biāo)包括：治療48～96 h血培養(yǎng)仍呈陽性(OR=5.58，P<0.001)、社區(qū)獲得感染(OR=3.1，P<0.002)、治療72 h后仍發(fā)熱(OR=2.23，P<0.001)、皮膚遷徙病灶(OR=2.04，P<0.001)；非復(fù)雜性SAB需符合以下全部預(yù)測指標(biāo)：中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染且已拔除導(dǎo)管、治療后血培養(yǎng)監(jiān)測為陰性、治療72 h內(nèi)體溫正常、經(jīng)食道心臟超聲檢查正常、關(guān)節(jié)或血管內(nèi)沒有人工植入物、沒有提示發(fā)生遷徙病灶的癥狀/體征。

3.1.1.1 甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)菌血癥的治療 治療MSSA菌血癥可選擇具有抗葡萄球菌活性的β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物。研究[42-45]顯示，β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物治療MSSA菌血癥的死亡率較低，不推薦選擇糖肽類藥物。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或肺部等部位沒有遷徙病灶的情況下，也可選擇達托霉素。若β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物過敏,可選擇達托霉素或糖肽類藥物。

3.1.1.2 MRSA菌血癥的治療 達托霉素和(去甲)萬古霉素、替考拉寧均可作為MRSA菌血癥的一線治療[41]。達托霉素治療MRSA菌血癥可作為首選藥物,亦可以作為糖肽類治療失敗的補救治療藥物[41-42]。近年來萬古霉素對MRSA的MIC增高(敏感，但≥2 mg/L)，已引起關(guān)注[43],萬古霉素對此類患者的治療失敗率和全因死亡率明顯增高[44]。

3.1.1.3 劑量及療程 對于非復(fù)雜性SAB,達托霉素的推薦劑量為6 mg/(kg·d),療程至少2周。對于成人復(fù)雜性SAB,劑量同非復(fù)雜性SAB,但療程至少為4～6周；也有專家推薦治療復(fù)雜性或持續(xù)性SAB患者達托霉素劑量增加至8～10 mg/(kg·d)(證據(jù)質(zhì)量低)[41]。高劑量達托霉素除能增強抗菌作用外,還能預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生,特別是對感染較重的患者[45]。

3.1.1.4 其他措施 應(yīng)詳細了解病史、細致查體、進行必要的影像學(xué)檢查(包括經(jīng)食道心臟超聲)、血培養(yǎng)以及適當(dāng)?shù)闹貜?fù)檢查，必要的外科干預(yù)，如膿腫引流、去除人工裝置或材料等是治療SAB的重要潛在選擇[41, 46-47]。

3.1.2 革蘭陽性球菌中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染 中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染以革蘭陽性菌為主要致病菌,特別是凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。該類型感染是典型的原發(fā)性菌血癥，治療難度在于遷徙病灶的排查、是否拔除導(dǎo)管的判斷、藥物及劑量選擇、療程等判斷。如確診為金黃色葡萄球菌所致，應(yīng)參考前述SAB的治療推薦。

3.1.3 右心心內(nèi)膜炎(MSSA、MRSA引起) 右心感染性心內(nèi)膜炎(RIE)主要見于靜脈藥癮者，也見于心臟植入性電子裝置(永久起搏器或除顫器)、中心靜脈導(dǎo)管、右心結(jié)構(gòu)性心臟病者。RIE最常見致病菌是金黃色葡萄球菌[48]。MSSA或MRSA引起的RIE是使用達托霉素的明確指征，敏感株亦可參考藥敏結(jié)果，選擇具有殺菌活性的藥物且以實測MIC值/MIC90為1/2至1/8為宜。

研究[49-50]顯示,達托霉素治療RIE成功率高達91%和88.6%，給藥劑量≥8 mg/kg的病例成功率略高于6 mg/kg的病例(94.1% VS 86.9%)。金黃色葡萄球菌引起RIE可能伴發(fā)感染性肺栓塞和肺膿腫，可聯(lián)合使用利奈唑胺或其他抗菌藥物治療[51]。植入性電子裝置感染，病原學(xué)中各類葡萄球菌占60%～80%，治療首先要移除電子裝置[52]。報道[53]顯示，達托霉素單藥治療葡萄球菌引起的植入性電子裝置感染全部有效。

其他心臟及血管內(nèi)植入物感染：包括動靜脈留置管、血管內(nèi)支架、左室輔助泵等發(fā)生的感染。體外實驗發(fā)現(xiàn)，達托霉素在清除葡萄球菌生物膜時比其他藥物(包括萬古霉素)更高效、迅速[54]，在個案或病例系列報道中，對難治性葡萄球菌植入物感染，達托霉素(常規(guī)劑量或高劑量)合并使用氟氯西林、利福平等，治愈率高，不良反應(yīng)少且可逆[55-57]。

3.2 達托霉素其他適應(yīng)證

3.2.1 復(fù)雜皮膚軟組織感染(cSSTI)[58](敏感的革蘭陽性球菌、MRSA、VRE引起) 皮膚軟組織感染(SSTI)又稱皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(SSSI)，是化膿性致病菌侵犯表皮、真皮和皮下組織引起的感染性疾病。根據(jù)病情是否累及全身和嚴(yán)重程度,又分為單純性SSTI和cSSTI。美國IDSA將深部軟組織感染、手術(shù)/創(chuàng)傷性傷口感染、膿腫、蜂窩織炎、感染潰瘍和燒傷感染歸為cSSTI。嚴(yán)格來說,壞死性筋膜炎和壞死性肌炎不歸入SSTI的范疇。

蜂窩織炎和丹毒(面部、非四肢、成人丹毒)：常見病原菌為A、B、C、G族鏈球菌，金黃色葡萄球菌包括MRSA、肺炎鏈球菌。經(jīng)驗性治療必須覆蓋金黃色葡萄球菌，首選糖肽類藥物如(去甲)萬古霉素、替考拉寧，療程7～10 d,備選達托霉素或利奈唑胺,如未并發(fā)菌血癥,療程7～10 d。

上述cSSTI推薦的達托霉素劑量為4 mg/(kg·d)。

燒傷膿毒癥：常見病原菌為化膿性鏈球菌、腸桿菌科、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌。治療推薦首選大劑量糖肽類藥物+美羅培南(或頭孢吡肟)+氟康唑，備選方案：達托霉素6～10 mg/(kg·d)。

3.3 達托霉素超說明書使用

3.3.1 MSSA、MRSA左心自體瓣膜感染(LIE) 上市前研究顯示，金黃色葡萄球菌引起的LIE患者達托霉素治療組和對照藥物組(入組病例極少)預(yù)后均很差，達托霉素說明書不推薦其用于治療由金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的LIE。上市后更多的研究發(fā)現(xiàn),達托霉素對于金黃色葡萄球菌引起自體瓣膜的LIE和RIE治療有同樣的療效，因此，眾多指南均推薦達托霉素用于RIE和LIE的治療?！睹绹腥静W(xué)會成人和兒童MRSA感染的指南》中指出，達托霉素可用于MRSA血流感染和自身瓣膜IE的治療(AⅠ)；2011年英國抗菌化療協(xié)會(BSAC)《成人心內(nèi)膜炎的診斷和治療指南》推薦達托霉素用于IE的經(jīng)驗性治療以及達托霉素聯(lián)合利福平或者慶大霉素治療葡萄球菌IE(包括假體瓣膜)[59]；2015年《歐洲心臟病年會在感染性心內(nèi)膜炎的治療》中指出，當(dāng)MSSA或MRSA對萬古霉素的MIC>1 mg/L時,達托霉素的療效優(yōu)于萬古霉素[60],兩者均未限定RIE或LIE。《2015年AHA科學(xué)聲明：成人感染性心內(nèi)膜炎的診斷、抗菌治療及并發(fā)癥管理》中明確指出，達托霉素可用于MSSA所致的左側(cè)心內(nèi)膜炎替代治療(Ⅱb)[61]。因此，對于金黃色葡萄球菌引起的IE，無論是LIE還是RIE,達托霉素都是有效的。如因各種因素導(dǎo)致達托霉素作為LIE的唯一治療藥物選擇時，應(yīng)注意達托霉素的劑量通常為10 mg/(kg·d)[62]。

3.3.2 MSSA、MRSA左心人工瓣膜感染(PVE) PVE的病原學(xué)主要為MRCNS及鏈球菌屬[63]。如確定為金黃色葡萄球菌感染時，可參考LIE的治療推薦，應(yīng)注意優(yōu)化劑量。此時，評估外科干預(yù)的可能性和時機同樣重要。

3.3.3 IE補救治療 2006—2010年歐洲注冊研究(EU-CORE)，納入了378例IE患者(左心IE占69%)，有病原學(xué)檢查記錄351例，其中由SA引起的92例(26%)，MRSCN 102例(29%)，腸球菌30例(8%)，無乳鏈球菌42例(12%)，其他85例(24%)。312例(82%)為補救治療；達托霉素高劑量組8～12 mg/(kg·d)療效優(yōu)于常規(guī)劑量組6 mg/(kg·d)[49]。高劑量達托霉素尤其適合于萬古霉素治療失敗或其MIC增加(MIC>1～2 mg/L)的葡萄球菌IE的補救治療[64]。

美國心臟病協(xié)會(AHA)和歐洲心臟病協(xié)會(ESC)IE診療指南均推薦達托霉素可作為初始治療失敗后的補救治療(二線或三線治療)。AHA和ESC均推薦對于葡萄球菌(MSSA、MRSA和CNS)所致IE，高劑量達托霉素是萬古霉素合理替代藥物(IIa或IIb)。對β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素或氨基糖苷類耐藥的腸球菌菌株引起的LIE，應(yīng)盡量獲得其對達托霉素體外敏感檢測結(jié)果，若達托霉素敏感(MIC<4 mg/L)，可用高劑量達托霉素10～12 mg/(kg·d)聯(lián)合氨芐西林或頭孢洛林(我國未上市)治療(IIb)[65]。

3.3.4 MSSA、MRSA、腸球菌人工關(guān)節(jié)感染(PJI) PJI是人工關(guān)節(jié)植入術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥。美國 2009 年調(diào)查顯示，進行全髖或全膝關(guān)節(jié)置換的近百萬患者中，基于假體類型的差異以及初次或再次翻修術(shù)的不同,PJI的累積發(fā)病率介于1%～2%。目前,我國還沒有關(guān)于這類感染的具體數(shù)據(jù)。PJI的治療幾乎都需要外科干預(yù)和長時間的抗菌藥物治療。

手術(shù)治療策略應(yīng)由骨科醫(yī)生決定,必要時征求相關(guān)專家意見。對于假體固定良好、無竇道形成、假體植入30 d內(nèi)或感染癥狀出現(xiàn)時間短于3周的PJI患者可考慮行清創(chuàng)術(shù)并保留假體；不符合上述標(biāo)準(zhǔn),但不能接受外科手術(shù)或具有手術(shù)高風(fēng)險的患者也可考慮清創(chuàng)并保留假體,但更容易復(fù)發(fā)。外科干預(yù)策略應(yīng)遵照有經(jīng)驗的關(guān)節(jié)置換專家的意見。

對于葡萄球菌引起的 PJI,抗菌藥物治療建議如下：根據(jù)病原菌檢測結(jié)果靜脈給予抗菌藥物(見表1),并聯(lián)合利福平(300～450 mg口服bid)療程2～6周；序貫利福平聯(lián)合一種口服抗菌藥物,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)總療程3個月,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)總療程6個月。全肘、全肩、全踝關(guān)節(jié)感染的診療方法同全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染。

表1 治療葡萄球菌人工關(guān)節(jié)感染(PJI)靜脈注射抗菌藥物推薦

一期假體置換術(shù)后應(yīng)根據(jù)病原菌特點選擇靜脈抗菌藥物聯(lián)合利福平300～450 mg bid,總療程共3個月。

截肢后抗菌藥物應(yīng)視情況決定：(1)手術(shù)清除所有感染的骨組織和軟組織,若未并發(fā)膿毒癥或菌血癥,使用病原菌特異性抗菌藥物治療24～48 h；若并發(fā)了膿毒癥或菌血癥,應(yīng)遵循相關(guān)診療建議。(2)手術(shù)后仍有感染的骨組織和軟組織殘留，如全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染而行關(guān)節(jié)離斷術(shù),或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體延伸至截肢水平以上,應(yīng)選擇病原菌特異性的靜脈抗菌藥物或口服生物利用度高的抗菌藥物治療4～6周。

3.3.5 細菌性骨髓炎 臨床治療MSSA、MRSA及腸球菌導(dǎo)致的骨髓炎時需要注意，抗菌藥物的應(yīng)用必須建立在外科手術(shù)對感染病灶進行徹底清創(chuàng)的基礎(chǔ)之上。達托霉素治療骨髓炎應(yīng)靜脈給藥，局部應(yīng)用僅限于個案報道。推薦采用6～8 mg/kg的劑量,qd,療程至少4～6周。局部應(yīng)用的報道多數(shù)為假體周圍感染的治療,聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)為載體,抗菌藥物與載體配比在10%以下(W/W)。

表2靜脈注射抗菌藥物治療后可口服長期抑菌治療的常用抗菌藥物

病原菌首選藥物備選藥物MSSA頭孢氨芐500 mg tid或qid或頭孢羥氨芐 500 mg bid雙氯西林500 mg tid 或 qid或克林霉素 300 mg qid或阿莫西林/克拉維酸500 mg tidMRSA復(fù)方磺胺甲口惡唑 960 mg bid或米諾環(huán)素或多西環(huán)素100 mg bid腸球菌(青霉素敏感)青霉素V 500 mg bid～qid或阿莫西林 500 mg tid

3.3.6 VRE感染

3.3.6.1 心內(nèi)膜炎 國外研究[66]顯示，萬古霉素耐藥糞腸球菌引起感染性心內(nèi)膜炎的相關(guān)因素包括留置中心靜脈導(dǎo)管、肝移植、二尖瓣受累。耐萬古霉素屎腸球菌引起的感染性心內(nèi)膜炎常累及三尖瓣,感染常源自腸道或泌尿道。

VRE感染性心內(nèi)膜炎治療可選擇的藥物包括達托霉素和利奈唑胺。國外文獻報道的達托霉素治療VRE心內(nèi)膜炎的病例數(shù)較少,有效率45%～82.8%,較MRSA所致感染性心內(nèi)膜炎的療效稍差(86% VS 45%)[67-68]。 Hall等[69]研究顯示，達托霉素治療MIC 2～4 mg/L VRE感染性心內(nèi)膜炎的劑量應(yīng)提高至10 mg/(kg·d)；Luther等[70]研究中達托霉素治療最佳劑量為6～10 mg/(kg·d)；研究[71-72]顯示，達托霉素治療VRE心內(nèi)膜炎與利奈唑胺相比療效更佳。對于難治性VRE心內(nèi)膜炎,國外研究顯示達托霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類(氨芐西林、頭孢吡肟、頭孢洛林)或磷霉素可提高療效[73-75]。

3.3.6.2 菌血癥 美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)利奈唑胺用于治療VRE菌血癥。但由于利奈唑胺長時間應(yīng)用的副作用、使用的局限性及耐利奈唑胺VRE-屎腸球菌的出現(xiàn)等,達托霉素已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療VRE菌血癥。近年研究建議達托霉素可以作為VRE菌血癥的首選治療藥物, 其療效與劑量密切相關(guān)[76-78]，但最佳劑量并沒有確定?！渡８５驴刮⑸镏委熤改稀吠扑]達托霉素(8～12 mg/kg，靜脈滴注，q24h)為治療VRE全身性感染的首選藥物之一(C級)[79]。

3.3.6.3 腹腔感染 目前，尚缺乏達托霉素用于腹腔感染治療的文獻報道。

3.3.6.4 尿路感染 VRE尿路感染的危險因素包括中性粒細胞減少、器官移植、血液透析、使用糖皮質(zhì)激素、化療、長期使用抗菌藥物(主要包括萬古霉素、三代頭孢菌素、喹諾酮類和抗厭氧菌藥物)、靜脈營養(yǎng)、外科手術(shù)、入住重癥監(jiān)護病房、長期住院、留置導(dǎo)尿管等。達托霉素尿液濃度可達67 mg/L。達托霉素對萬古霉素敏感和耐藥的糞腸球菌MIC90均為1 mg/L,對于萬古霉素敏感和耐藥的屎腸球菌的MIC90均為2 mg/L，達托霉素尿液中濃度遠高于其MIC值，因此，對于VRE尿路感染，達托霉素具有良好用藥指征[80-83]。

3.3.6.5 cSSTI 在cSSTI中VRE并不多見。關(guān)于VRE的研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺較達托霉素有優(yōu)勢,利奈唑胺已被批準(zhǔn)用于治療VRE感染。本文建議對于VRE所致cSSTI,利奈唑胺應(yīng)作為首選,達托霉素可作為備選藥物之一[58]。

3.3.6.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 作為一類相對大分子物質(zhì),達托霉素不容易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一項達托霉素單劑量治療腦室炎的研究發(fā)現(xiàn),腦脊液和血清的濃度時間曲線圖比值僅為0.008。鑒于仍缺乏RCT研究證實達托霉素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的有效性，且(去甲)萬古霉素、利奈唑胺可以滿足不同患者的治療需要，不推薦達托霉素用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。

4 達托霉素使用注意事項

4.1 達托霉素耐藥現(xiàn)狀及機制

4.1.1 耐藥現(xiàn)狀 目前，國內(nèi)尚無達托霉素大規(guī)模耐藥監(jiān)測的報道。國外文獻中達托霉素主要的目標(biāo)菌，如葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌耐藥率均非常低。2014年國內(nèi)26所醫(yī)院收集的2 127株革蘭陽性菌中未發(fā)現(xiàn)達托霉素耐藥株[84]。英國和美國2011年前大規(guī)模研究幾乎沒有發(fā)現(xiàn)達托霉素耐藥的金黃色葡萄球菌[32,85]。大規(guī)模調(diào)查發(fā)現(xiàn)在腸球菌中達托霉素的耐藥率僅為0～0.6%[86-89]。

值得注意的是：(1)在治療過程中，原本對達托霉素敏感的菌株可能會出現(xiàn)對達托霉素耐藥的情況，從而可能導(dǎo)致治療失敗[90]。(2)萬古霉素使用可能增加達托霉素耐藥的發(fā)生，尤其是對萬古霉素中介的葡萄球菌[91]。

4.1.2 耐藥機制[91-93]達托霉素耐藥機制復(fù)雜，迄今尚未完全闡明，且不同菌種對達托霉素耐藥的機制也有所不同。

4.1.2.1 金黃色葡萄球菌 金黃色葡萄球菌對達托霉素主要耐藥機制是細胞膜陽性電荷增加和細胞壁增厚，導(dǎo)致達托霉素被排斥在細胞膜之外，不能與靶位結(jié)合。分子機制包括基因突變或者高水平表達，其中最常見的是mprF基因突變。該基因編碼雙功能酶，催化磷脂酰甘油(PG)的賴氨?；?，從而控制PG的濃度。mprF基因發(fā)生某些突變將降低PG濃度，從而影響達托霉素與其作用靶位的相互作用，造成耐藥。其他與達托霉素耐藥相關(guān)的基因還包括dlt操縱子(導(dǎo)致細胞膜電荷改變)、pgsA基因(參與PG合成)、cls基因(參與心磷脂合成)、tagA基因(參與細胞壁合成)、yycG 基因(編碼傳感組氨酸激酶)、rpoB 和rpoC(編碼RNA多聚酶)。此外，研究發(fā)現(xiàn)葡萄球菌金黃色素合成減少也與達托霉素耐藥有關(guān)。

4.1.2.2 腸球菌 糞腸球菌與屎腸球菌對達托霉素的耐藥機制不同。糞腸球菌通過復(fù)雜的機制使達托霉素從其主要靶位轉(zhuǎn)移至細胞膜上的其他區(qū)域，而與錯誤的位置結(jié)合。目前認(rèn)為這主要與調(diào)節(jié)細胞膜穩(wěn)態(tài)和細菌對應(yīng)激進行反應(yīng)的LiaFSR基因系統(tǒng)發(fā)生突變有關(guān)。此外，cls基因(參與心磷脂合成)或gdpD基因(參與甘油合成)發(fā)生突變也可能導(dǎo)致達托霉素耐藥。屎腸球菌對達托霉素耐藥機制與金黃色葡萄球菌類似，是將達托霉素排斥在細胞膜外，不能與靶位結(jié)合。其機制也主要與LiaFSR基因系統(tǒng)發(fā)生突變有關(guān)，該系統(tǒng)功能多樣，在不同腸球菌中作用可能有所不同。

4.2 達托霉素臨床使用評估[94-96]達托霉素幾乎對所有革蘭陽性菌，包括MRSA和VRE均有效。對于VRE，高劑量的達托霉素(≥10 mg/kg)療效優(yōu)于普通常規(guī)劑量，安全性也較好。達托霉素主要以原型經(jīng)腎排泄，可被血液透析清除。因此，除說明書適應(yīng)證外，達托霉素用于敏感細菌尿路感染也有良好效果，但用于腎功能不全患者及血液透析患者時應(yīng)注意劑量調(diào)整。研究顯示，達托霉素血漿清除率在肥胖患者中下降，AUC增加，提示肥胖患者無需調(diào)整劑量。除重癥患者外，該藥不需常規(guī)進行治療藥物濃度監(jiān)測。

4.3 達托霉素主要不良反應(yīng) 達托霉素總體不良反應(yīng)輕微,可能是因為其組織穿透性較弱,表觀分布容積較小。該藥不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為5%～6.1%,最常見的不良反應(yīng)包括便秘、注射部位局部反應(yīng)、惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐。達托霉素使用期間需引起重視的主要不良反應(yīng)如下。

4.3.1 肌酸激酶升高 達托霉素可能導(dǎo)致肌酸激酶升高,甚至出現(xiàn)橫紋肌溶解癥。這一副作用與給藥間隔時間的縮短密切相關(guān),而與AUC或Cmax關(guān)系較小,即使在推薦劑量下亦可發(fā)生,故目前推薦每日一次的給藥方案。達托霉素谷濃度>24.3 mg/L，肌酸激酶升高的發(fā)生率顯著增加[97]。給藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測肌酸激酶,一旦出現(xiàn)肌酶>5倍上限且伴有肌痛等肌病癥狀,或出現(xiàn)無癥狀的肌酶升高>10倍上限，應(yīng)予以停藥及對癥支持治療。

4.3.2 嗜酸性粒細胞肺炎 2007年達托霉素的藥品說明書中不良反應(yīng)和上市后監(jiān)測部分加入了肺嗜酸性粒細胞病不良事件?？赡芤驗檫_托霉素與肺泡表面活性物質(zhì)結(jié)合,導(dǎo)致肺泡表面局部藥物濃度較高,進而誘發(fā)機體過度免疫應(yīng)答。達托霉素所致嗜酸粒細胞肺炎多于用藥后2周內(nèi)發(fā)生,小劑量用藥亦可能誘發(fā),緩解后再次使用達托霉素可再次誘發(fā)或加重。其臨床癥狀多為發(fā)熱、呼吸困難、雙肺濕啰音、雙側(cè)肺浸潤影,肺泡灌洗液或肺活檢提示嗜酸性粒細胞比例增高。停藥并使用糖皮質(zhì)激素、氧療等對癥治療后,大部分患者臨床癥狀均可在48 h內(nèi)恢復(fù)。

4.3.3 二重感染 長期應(yīng)用本品可能出現(xiàn)二重感染,尤其可出現(xiàn)嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染。用藥期間出現(xiàn)腹瀉、感染加重時宜特別注意,反應(yīng)程度輕者停藥后可緩解,嚴(yán)重者則須立即補充電解質(zhì)或蛋白質(zhì)等對癥治療。

4.4 藥物相互作用 在體外研究中發(fā)現(xiàn)，達托霉素并不被人肝微粒體所代謝，而且不抑制或誘導(dǎo)以下細胞色素P450同工酶的活性：1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4[98]。因此，達托霉素通過細胞色素P450同工酶導(dǎo)致藥物-藥物相互作用的可能性較小。體外研究[99]發(fā)現(xiàn)，達托霉素是轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp,MDR1)的底物，可由P-gp外排至細胞外。P-gp存在于人體的許多組織，其中腎、腎上腺、肝、腸道等器官或組織的表達水平較高。因此，達托霉素在腎排泄時可能與其他藥物產(chǎn)生相互作用。在健康受試者中，未發(fā)現(xiàn)達托霉素與氨基糖苷類藥物(如妥布霉素、阿米卡星)的相互作用[100-101]。P-gp的抑制劑(如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑等)和誘導(dǎo)劑(如利福平、咪達唑侖等)可能影響達托霉素在腎的排泄，雖然目前未有基于轉(zhuǎn)運體P-gp研究達托霉素藥物-藥物相互作用的文獻報道，但當(dāng)達托霉素與P-gp的抑制劑或誘導(dǎo)劑合用時需引起注意。其他有報道的藥物相互作用包括氨曲南、華法林、辛伐他汀和丙磺舒等，都未發(fā)現(xiàn)與達托霉素存在藥物相互作用[102]。

雖然達托霉素對辛伐他汀的體內(nèi)藥動學(xué)并沒有影響,但HMG-CoA還原酶抑制劑和達托霉素合用時可能導(dǎo)致肌病的發(fā)生率增加,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[103]，但在使用達托霉素時，宜避免使用他汀類藥物。

4.5 特殊人群用藥

4.5.1 老年人 腎功能正常的老年人(>65歲)用法、用量同成年人,其余根據(jù)腎功能進行調(diào)整。

4.5.2 兒童 在兒童患者中達托霉素不作為一線常規(guī)治療藥物使用。說明書中指出,由于在新生犬模型中觀察到其對骨骼肌、神經(jīng)肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),因此應(yīng)避免應(yīng)用于12個月以內(nèi)的患兒[104]。兒童應(yīng)靜脈輸注,不得靜脈推注。推薦劑量如下表(見表3)[105]，由于嬰兒數(shù)據(jù)非常有限,藥動學(xué)數(shù)據(jù)不足,未確定最佳劑量。達托霉素治療兒童cSSTI(未發(fā)生金黃色葡萄球菌菌血癥)[104]， 靜脈輸注,療程≤14 d，見表4。達托霉素治療兒童金黃色葡萄球菌菌血癥[104],療程≥14 d，見表5。達托霉素用于兒童葡萄球菌心內(nèi)膜炎的治療見表6。達托霉素治療兒童MRSA引起的骨髓炎或細菌性關(guān)節(jié)炎，數(shù)據(jù)有限,治療骨髓炎的安全性和有效性待評價,劑量范圍為6～10 mg/(kg·d)[106]。腎功能不全的兒童劑量調(diào)整方案尚不明確。

4.5.3 妊娠及哺乳[104]

4.5.3.1 妊娠期 暫無妊娠期女性使用達托霉素的臨床數(shù)據(jù)。動物研究未發(fā)現(xiàn)達托霉素對懷孕、胚胎發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接影響。個案報道中有在妊娠中期和晚期使用達托霉素成功的案例。除非必需,且經(jīng)有經(jīng)驗感染科醫(yī)生評估獲益大于可能風(fēng)險,否則，不推薦達托霉素用于妊娠期患者。

表3 達托霉素治療兒童嚴(yán)重感染的劑量推薦

表4達托霉素治療兒童cSSTI(未發(fā)生金黃色葡萄球菌菌血癥)劑量推薦

年齡(歲)劑量(mg/kg)給藥間隔時間(h)輸注時間(min)1～21024>602～6924>607～11724>3012～17524>30

表5 達托霉素治療兒童金黃色葡萄球菌菌血癥劑量推薦

表6 達托霉素治療兒童心內(nèi)膜炎的劑量推薦

4.5.3.2 哺乳期 達托霉素可分泌入乳汁,濃度低于血藥濃度,為避免對嬰兒的影響, 在用藥期間應(yīng)暫停哺乳。

4.6 達托霉素在重癥感染患者中的應(yīng)用 達托霉素為濃度依賴性抗生素，水溶性，蛋白結(jié)合率高，Vd很小，患者病情越嚴(yán)重、炎癥反應(yīng)越強，達托霉素的Vd增加越明顯[107]。達托霉素主要經(jīng)腎代謝，腎功能障礙時對達托霉素清除減少，需要調(diào)整維持劑量[108]，一般不調(diào)整負荷劑量，見表7。反之由于創(chuàng)傷、感染、炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致重癥感染患者高血流動力學(xué)狀態(tài)，出現(xiàn)腎功能亢進(腎小球濾過率>130 mL/min)，需要增加達托霉素劑量[109]。

達托霉素主要經(jīng)腎代謝，故肝功能輕中度障礙時對達托霉素的清除和代謝影響不大，一般不需要調(diào)整劑量[110]。持續(xù)腎替代治療(CRRT)已廣泛應(yīng)用于重癥患者，一般情況下，水溶性、蛋白結(jié)合率低、Vd小、分子量小、主要經(jīng)過腎代謝的抗菌藥物容易被CRRT清除。CRRT時需要調(diào)整劑量[108]，推薦對CRRT治療的患者，達托霉素應(yīng)每48 h給藥一次，能達到很好的PK/PD[111]。

體外膜氧合(ECMO)是急性呼吸循環(huán)衰竭時的重要治療措施，越來越多應(yīng)用于臨床。ECMO通過改變分布容積及膜材料吸附等影響藥物的分布和清除。ECMO還可顯著增加高蛋白+高脂溶性藥物的清除，對達托霉素清除是否存在顯著影響還缺乏相應(yīng)研究。

低蛋白血癥在重癥患者發(fā)病率高，高蛋白結(jié)合率藥物在低蛋白血癥時會出現(xiàn)分布容積顯著增加、代謝清除率加快，因此，低蛋白血癥時達托霉素?zé)o論負荷量還是維持量都需要考慮增加劑量。不同感染部位及病原菌，達托霉素推薦劑量有不同[112]。

表7 達托霉素治療特殊基礎(chǔ)疾病患者感染的劑量推薦

CrCl：肌酐清除率；CVVH：持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過；CVVHD：持續(xù)靜脈-靜脈血液透析；IHD：血液透析；CVVHDF：持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過透析

4.7 達托霉素衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價 目前,中國僅有兩項達托霉素的快速衛(wèi)生技術(shù)評估[114-115]。研究結(jié)果顯示，達托霉素可以作為治療感染性心內(nèi)膜炎和SSTI感染的藥物。國外學(xué)者評價達托霉素和萬古霉素治療MRSA菌血癥的成本效果,結(jié)果顯示達托霉素相比于萬古霉素為絕對優(yōu)勢方案[116]。美國學(xué)者采用決策分析模型進行成本效果分析，比較達托霉素、萬古霉素和利奈唑胺治療MRSA導(dǎo)致的cSSTI，相比于萬古霉素,達托霉素為絕對優(yōu)勢方案；相比于達托霉素,利奈唑胺為絕對優(yōu)勢方案[117]。

需要注意的是,國外同行的藥物經(jīng)濟學(xué)研究結(jié)果是否適用于我國國情尚無結(jié)論，應(yīng)開展達托霉素在我國目前醫(yī)療模式下的藥物經(jīng)濟學(xué)研究，特別是對于傳統(tǒng)方案可能導(dǎo)致預(yù)后不良的感染，如心內(nèi)膜炎、菌血癥等。

4.8 達托霉素超說明書使用的倫理與管理建議 藥品說明書是臨床用藥依據(jù)之一,在與藥品有關(guān)的糾紛中，其是主要的技術(shù)參照標(biāo)準(zhǔn)。由于藥品上市后評價研究不充分、說明書內(nèi)容更新滯后等因素,僅有說明書的內(nèi)容不能滿足臨床實踐需要,出現(xiàn)超說明書使用的情形并不少見。

由于目前我國相關(guān)的立法和制度尚未建立，超說明書使用可能會帶來患者安全風(fēng)險、醫(yī)生執(zhí)業(yè)風(fēng)險以及藥費報銷爭議等問題[118]。

本意見中,以患者利益為出發(fā)點,以循證醫(yī)學(xué)為原則,對國內(nèi)外達托霉素的超說明書使用做了綜合評價,在充分考慮科學(xué)依據(jù)、臨床需求、實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上,提出了相應(yīng)的臨床應(yīng)用建議。實際工作中仍需遵從國家及醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部有關(guān)具體管理要求。另外，廣東省藥學(xué)會印發(fā)了《醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識》[119],可作為醫(yī)療機構(gòu)制定相應(yīng)管理規(guī)定的參考之一。

本文簡要提出以下幾點建議：(1)臨床科室、藥學(xué)部、微生物檢驗等部門組織討論后,形成超說明書用藥依據(jù)、用藥方案、風(fēng)險應(yīng)急對策等材料,遞交所在醫(yī)療機構(gòu)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會和倫理委員會批準(zhǔn)并備案。(2)實施已備案的超說明書用藥方案時應(yīng)向患者或家屬、監(jiān)護人告知用藥理由及可能出現(xiàn)的風(fēng)險,并征得患者或其家屬的知情同意。(3)保留完整詳細的病程記錄，特別是可能的不良反應(yīng)和疾病預(yù)后。(4)醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)結(jié)合自身特點，針對超說明書用藥開展監(jiān)測、評估工作,并在行業(yè)內(nèi)加強信息共享,充分交流意見和經(jīng)驗。本專家意見對用藥(特別是超說明書用藥)帶來的相關(guān)風(fēng)險、糾紛等不承擔(dān)法律義務(wù)。

編寫專家組(按姓氏筆畫排序)：馬小軍(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、盧曉陽(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)、史錄文(北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心)、朱光發(fā)(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)、劉正印(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、劉麗宏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)、齊文杰(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)、李秉璐(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、楊啟文(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、余斌(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院)、張文宏(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、陳輝(北京積水潭醫(yī)院)、林陽(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)、林進(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、林麗開(武漢大學(xué)醫(yī)院管理研究所)、卓超(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸疾病國家重點實驗室)、羅國華(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)、周寶桐(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、鄭波(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、宗志勇(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、侯寧(山東省立醫(yī)院)、逄崇杰(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、黃英姿(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院)、葛瑛(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、童朝暉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)、曾軍(廣州市第一人民醫(yī)院)、謝利霞(深圳市第六人民醫(yī)院)、虞敏(上海市第一人民醫(yī)院)、魏俊吉(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)。