王曉峰，張雪娟，王磌，樊瑞紅，許東云，趙肖華，徐慧，徐惠梅，沈春富，肖長(zhǎng)江0，陳玲，呂慶連，徐坡，姜衛(wèi)東，楊喬淦，劉寶山，沈安明，徐素娥，王振濤，龍明智0， 周亞濱，劉淑榮，李逢春，王慧智，鄧悅，葉穂霖，陳守強(qiáng)，袁暉戍，鄧兵，徐新娟0，夏碧樺，趙英強(qiáng)，孫剛，劉素堂，肖泓，孫潔，周銳，許勇，張永光，王肖龍0，畢育學(xué)，孫旭，吳宗貴

流行病學(xué)調(diào)查顯示，在普通人群中冠心病的發(fā)病率為2%～4%，但在糖尿病患者中發(fā)病率卻高達(dá)55%[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起狹窄的患者常因情緒激動(dòng)或勞累過(guò)度導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足而致心肌缺血引發(fā)心絞痛[2]。若患者心絞痛發(fā)作的頻度、程度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在短期內(nèi)無(wú)顯著變化，則為穩(wěn)定性心絞痛[3]。臨床上穩(wěn)定性心絞痛又稱為穩(wěn)定性冠心病。糖尿病是穩(wěn)定性冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。穩(wěn)定性冠心病并發(fā)糖尿病的患者，其心血管疾病的死亡率較高[5]。 因此，尋找有效的治療措施，對(duì)預(yù)防和治療心血管疾病具有重要意義。

理氣活血滴丸由貴州民族藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)（批準(zhǔn)文號(hào)：Z20120037），是將傳統(tǒng)苗藥與現(xiàn)代中醫(yī)理論相結(jié)合的中成藥制劑，以苗藥大果木姜子為主藥，輔以艾片、川芎、薤白，溫陽(yáng)寬胸、理氣活血，用于治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛。Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結(jié)果證實(shí)，理氣活血滴丸可用于治療冠心病心絞痛心陽(yáng)不足、心血瘀阻證，在減輕心絞痛癥狀積分、降低心絞痛疼痛程度、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)，改善胸痛、胸悶、氣短、心悸、畏寒等癥狀方面具有顯著療效，其療效與復(fù)方丹參滴丸相當(dāng)，且具有較好的安全性。為了觀察理氣活血滴丸在人群廣泛使用情況下的療效和不良反應(yīng)，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥物上市后評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)要求，由上海長(zhǎng)征醫(yī)院吳宗貴教授牽頭，聯(lián)合國(guó)內(nèi)41家中心開(kāi)展理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛安全性和有效性的前瞻性、單臂、多中心Ⅳ期臨床研究，現(xiàn)將其中糖尿病亞組人群結(jié)果匯報(bào)如下

1 資料與方法

1.1 受試者人群本研究是一項(xiàng)前瞻性、單臂、多中心的Ⅳ期臨床研究，共入組2433例。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡≥40歲，男女不限；確診為冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛患者；血常規(guī)、肝功能、腎功能符合要求；患者自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛；嚴(yán)重心肺功能障礙（NYHA≥Ⅲ級(jí)）、重度心律失常；非冠心病性心絞痛，以及未控制高血壓[收縮壓（SBP）≥160 mmHg，舒張壓（DBP）≥

100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）]；同時(shí)合并重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病、食道裂孔疝、膽及食道源性胸痛等研究者認(rèn)為干擾客觀評(píng)價(jià)者；已知或懷疑對(duì)本研究藥物過(guò)敏者或過(guò)敏體質(zhì)者；準(zhǔn)備妊娠、妊娠，哺乳期婦女，育齡婦女不同意在用藥期間采取避孕措施者。本研究臨床研究注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-OIC-16008797。

1.2 方法

1.2.1 研究方法患者根據(jù)年齡、吸煙情況、合并疾?。ǜ吣懝檀佳Y、高血壓、糖尿?。┮约奥?lián)合使用藥物（硝酸酯類制劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、降糖藥物等）進(jìn)行分層分析。本研究重點(diǎn)分析糖尿病亞組人群。

1.2.2 服用方法理氣活血滴丸，口服，每次10丸，3/d，連續(xù)服用4周。允許伴隨疾病基礎(chǔ)用藥治療，如維生素類、化學(xué)調(diào)脂藥、阿斯匹林等；允許合并使用硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。

1.2.3 觀察內(nèi)容篩選期內(nèi)采集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及基本病史；篩選期、服藥4周后檢測(cè)血、尿、便常規(guī)，肝腎功能、血糖、血脂，心電圖，采用美國(guó)西雅圖心絞痛生活質(zhì)量問(wèn)卷記錄患者的生活質(zhì)量情況；篩選期、服藥2周后和服藥4周后記錄一般生命體征，心絞痛的發(fā)作情況和硝酸甘油停減情況；試驗(yàn)中觀察和記錄不良事件及不良反應(yīng)，研究藥品和合并用藥的使用情況。用藥180 d后隨訪心血管事件的發(fā)生情況。

1.2.4 療效指標(biāo)

1.2.4.1 心絞痛癥狀療效分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后檢查和記錄心絞痛情況，心絞痛發(fā)作的疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間參照表1的標(biāo)準(zhǔn)分別計(jì)分，三項(xiàng)得分相加得到心絞痛癥狀總分。心絞痛的療效由心絞痛評(píng)分總分的變化情況來(lái)判定，分為顯效、有效、無(wú)效和加重。顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛評(píng)分總分下降≥70%；有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕，心絞痛評(píng)分下降≥30%且＜70%；無(wú)效：心絞痛癥狀基本無(wú)改善，心絞痛癥狀評(píng)分下降＜30%且≥0；加重：心絞痛癥狀均有加重，即心絞痛癥狀總分下降＜0。

表1 心絞痛癥狀及硝酸甘油用量量化表

1.2.4.2 硝酸甘油減停率分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后記錄硝酸甘油的服用情況，包括含服量、日使用次數(shù)和周服用量，由硝酸甘油的使用情況來(lái)判定。未用：未服用硝酸甘油者；停藥：治療后完全停服；減量：治療后較治療前藥物用量減少50%以上；不變：治療后藥物用量減少不足50%。

1.2.4.3 心電圖的療效分別于篩選期、服藥4周后檢查和記錄1次，由心電圖改變的情況判定。顯效：心電圖恢復(fù)至“大致正?！被蜻_(dá)到“正常心電圖”；有效：S-T段降低，以治療后回升0.05 mV以上，但未達(dá)正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺（達(dá)25%以上者）：或T波由平坦變?yōu)橹绷ⅲ渴一蚴覂?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者；無(wú)效：心電圖基本與治療前相同；加重：S-T段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深（達(dá)25%以上）或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律、房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布（近似正態(tài)分布）或?qū)ΨQ分布的用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合對(duì)數(shù)正態(tài)分布的用幾何均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述；不符合的用中位數(shù)和四分位數(shù)（IQR）表示。計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示。對(duì)數(shù)據(jù)資料都進(jìn)行參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)。以上所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采取雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中正態(tài)性檢驗(yàn)規(guī)定α=0.20。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較本研究于2016年3月～2017年8月在全國(guó)41家研究中心共入組患者2433例，其中合并糖尿病患者575例患者，SS集575例，F(xiàn)AS集575例，PPS集517例（表2）。575例合并糖尿病患者的基本臨床信息（表3）。

表2 入組病例及安全性、有效性分析人群

表3 一般資料比較

2.2 心絞痛癥狀療效糖尿病亞組患者心絞痛癥狀的總體療效：服藥2周后，有效人數(shù)168例，有效率31.88%；服藥4周后，有效人數(shù)369例，有效率70.83%。無(wú)論是2周末還是4周末有效率，有糖尿病的患者同沒(méi)有糖尿病的患者相比，F(xiàn)AS集和PPS集無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）（表4）。單項(xiàng)心絞痛癥狀中： ①心絞痛疼痛程度：服藥2周后，有效人數(shù)157例，有效率29.85%；服藥4周后，有效人數(shù)315例，有效率60.46%；②心絞痛發(fā)作次數(shù)：服藥2周后，有效人數(shù)197例，有效率38.03%，服藥4周后，有效人數(shù)376例，有效率73.29%；③心絞痛持續(xù)的時(shí)間：服藥2周后，有效人數(shù)210例，有效率43.30%，服藥4周后，有效人數(shù)341例，有效率65.58%。2周末和4周末的各項(xiàng)單項(xiàng)癥狀有效率中，糖尿病患者同沒(méi)有糖尿病的患者相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表5）。

表4 心絞痛癥狀有效率分層因素結(jié)果

2.3 硝酸甘油停減率糖尿病亞組患者服藥2周后與篩選期相比，硝酸甘油停減人數(shù)131例，2周停減率60.36%；服藥4周后，停減人數(shù)178例，4周停減率83.96%。PPS集中，2周末硝酸甘油停減人數(shù)126例，2周停減率61.17%；服藥4周后，停減人數(shù)172例，4周停減率84.31%。2周末和4周末的硝酸甘油的停減率，糖尿病患者同沒(méi)有糖尿病的患者相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表6）。

表5 不同時(shí)間糖尿病患者分層心絞痛單項(xiàng)癥狀結(jié)果

表6 不同時(shí)間糖尿病分層硝酸甘油停減率結(jié)果

2.4 心電圖療效糖尿病亞組患者服藥4周后與篩選期心電圖的改變情況比較，有效人數(shù)200例，有效率52.63%。PPS集中，有效人數(shù)193例，有效率53.17%。糖尿病患者同沒(méi)有糖尿病的患者相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表7）。

表7 心電圖療效結(jié)果

2.5 依從性全部服用研究用藥的糖尿病亞組患者476例（83.95%），偶爾漏服的65例（11.46%）。未能完成用藥的原因中，忘記51例（62.20%），不良反應(yīng)11例（13.41%），對(duì)試驗(yàn)藥物失去信心4例（4.88%），患其他疾病2例（2.44%），其他原因14例（17.07%）（表8）。

表8 患者用藥依從性情況

2.6 不良反應(yīng)合并糖尿病患者新發(fā)生不良事件208例。主要AE中，發(fā)生率前幾位的為膽紅素升高（0.29%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（0.24%）、胃部不適（0.33%）、皮疹（0.45%），其他AE的發(fā)生率均小于0.2%。

2.7 終點(diǎn)事件隨訪情況完成180 d隨訪的561例（97.53%），其中死亡0例（0.00%），急性心梗20例（3.48%），溶栓1例（0.17%），介入11例（1.91%），進(jìn)行搭橋手術(shù)的2例（0.35%），再住院77例（13.39%），心力衰竭6例（1.04%）（表9）。

2.8 生活質(zhì)量評(píng)估對(duì)合并糖尿病患者的生活質(zhì)量評(píng)估有以下6個(gè)維度，包括生活質(zhì)量總積分、軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和疾病認(rèn)知程度方面，篩選期和治療4周后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.001）（表10）。

表9 終點(diǎn)事件隨訪總結(jié)表

表10 生活質(zhì)量問(wèn)卷得分情況

3 討論

與單一的穩(wěn)定型心絞痛不同， 穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病患者的病癥持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，疼痛程度更強(qiáng)烈，容易演變成心肌梗死、腎衰竭等嚴(yán)重疾病，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[6]。冠心病也是引發(fā)糖尿病患者殘疾、死亡的主要原因，危害較重[7]。采用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療糖尿病合并冠心病是一個(gè)新的思路，中醫(yī)稱冠心病為胸痹，將糖尿病歸屬于“脾癉”“消癉”“消渴”范疇[8]。治療以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主要治療原則，同時(shí)輔以理氣止痛。

Ⅳ期研究糖尿病亞組分析結(jié)果顯示，理氣活血滴丸在服藥4周后治療心絞痛癥狀有效率70.83%，硝酸甘油的停減率83.96%，心電圖療效52.63%。糖尿病亞組各療效指標(biāo)與非糖尿病亞組相比，均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)理氣活血滴丸在冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛合并糖尿病人群廣泛使用的情況依然有比較好的療效。服藥4周后的各項(xiàng)療效指標(biāo)與服藥2周后相比，均有明顯的提高和改善，說(shuō)明理氣活血滴丸的療效與服用的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，服用時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好。慢性穩(wěn)定性心絞痛的藥物治療有兩個(gè)主要目的：①預(yù)防心肌梗死和猝死，改善生存；②減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質(zhì)量，因此慢性穩(wěn)定性心絞痛人群合并糖尿病患者常聯(lián)合服用β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及他汀類等多種藥物。之前的Ⅳ期研究分析提示[9]，理氣活血滴丸與這類藥物聯(lián)合使用時(shí)，心絞痛癥狀改善率均有不同程度的提高，可能與此類西藥可以改善心肌功能、供血有關(guān)，與理氣活血滴丸合用起到很好的協(xié)同作用。本亞組分析也提示，糖尿病對(duì)理氣活血滴丸的療效沒(méi)有影響，理氣活血滴丸在有糖尿病合并癥的患者中使用療效穩(wěn)定。

不良反應(yīng)方面，發(fā)生率前幾位的是肝功能相關(guān)的膽紅素升高（0.29%）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（0.24%），胃部不適（0.33%）和皮疹（0.45%），亦是在Ⅱ期臨床試驗(yàn)[10]時(shí)報(bào)道過(guò)的不良反應(yīng)。合并糖尿病患者新發(fā)生不良事件208例，遠(yuǎn)低于合并高血脂、高血壓等其他亞組發(fā)生不良事件的數(shù)量。說(shuō)明理氣活血滴丸在合并糖尿病患者的應(yīng)用中安全性較好。

在生活質(zhì)量方面，理氣活血滴丸可以改善患者軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、提高治療滿意程度和對(duì)疾病的認(rèn)知程度，可以改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，理氣活血滴丸在合并糖尿病人群廣泛使用情況下治療冠心病療效好、安全性高，可提高患者生活質(zhì)量，是治療冠心病的較優(yōu)選擇。