趙亞男，韓 冷，周 迪，朱 昆

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腫瘤血液內(nèi)科，長春 130013；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，長春 130013)

多柔比星脂質(zhì)體是以脂質(zhì)體為載體，將多柔比星包裹在內(nèi)，可有效增加腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，顯著降低毒副作用，與非脂質(zhì)體制劑比較，其白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、感染等相關(guān)藥品不良反應(yīng)(ADRs)發(fā)生風(fēng)險相對較低[1]，目前已廣泛應(yīng)用于各類惡性腫瘤的治療。本文對2例應(yīng)用多柔比星脂質(zhì)體發(fā)生過敏性休克的病例進(jìn)行分析，旨在提高用藥風(fēng)險防范意識，為臨床安全用藥提供一定參考。

1 病例資料

1.1 病例1 病人，女性，32歲，間斷發(fā)熱1個月余，期間于外院行右頸部淋巴結(jié)穿刺，病理結(jié)果示混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤。為進(jìn)一步治療，于2017-03-16收治入吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院。入院查體：血壓(BP) 120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體溫(T) 36.5 ℃，心率(HR)90 次/min，呼吸(R) 19 次/min，神清語明，狀態(tài)尚可。當(dāng)日檢查血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC) 計數(shù)7.31×109/L，血紅蛋白(Hb) 100.4 g/L，血小板(PLT)計數(shù) 375×109/L；凝血常規(guī)：纖維蛋白原(FIB) 5.51 g/L，凝血酶原時間(PT) 15.5 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 1.48；肝、腎功能，心電圖未見明顯異常；骨髓象未見異常。臨床診斷：經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤混合細(xì)胞型Ⅱ期B組。次日，醫(yī)囑給予注射用多柔比星脂質(zhì)體(批號691161007)40 mg+5%葡萄糖注射液(吉林康乃爾藥業(yè)有限公司，批號17061001)250 ml，靜脈滴注，起始給藥速度為10～12滴/min，滴注時長>1 h。用藥前30 min予注射用地塞米松(山東新華制藥股份有限公司，批號1609081)10 mg，靜脈推注。病人靜脈滴注多柔比星脂質(zhì)體約2 min后突然出現(xiàn)腹痛、心悸及一過性黑矇，立即停止用藥，給予吸氧和心電、血壓、血氧飽和度、呼吸監(jiān)護(hù)，檢查結(jié)果為：呼吸(R)30次/min，體溫(T) 36.5 ℃，血壓(BP)60/30 mm Hg，心率(HR) 150次/min。臨床考慮為多柔比星脂質(zhì)體所致過敏性休克，立即給予注射用地塞米松10 mg、注射用腎上腺素(遂成藥業(yè)股份有限公司，批號1611261)1 mg，靜脈推注；注射用多巴胺(上海豐禾制藥有限公司，批號33161213)80 mg，靜脈滴注；0.9%氯化鈉注射液(山東威高藥業(yè)股份有限公司，批號617040705)500 ml，靜脈滴注。1 h后病人意識恢復(fù)，腹痛緩解，心悸減輕，BP 90/50 mm Hg，HR 125次/min；急查腎功能、離子和血糖(GLU)，GLU 11.17 mmol/L，夜間維持靜脈滴注升壓藥，BP 100/70 mm Hg，病人未見明顯不適，但不能脫離升壓藥，72 h后停用升壓藥，測得BP 120/90 mm Hg，T 36.6 ℃，癥狀好轉(zhuǎn)，直至出院。病人下周期的化療將注射用多柔比星脂質(zhì)體換為注射用表柔比星(輝瑞制藥有限公司，批號M96192)，未再出現(xiàn)不適癥狀。

1.2 病例2 病人，女性，62歲，因上腹部疼痛半年，加重伴黑便2周，于2017-08-11入住本院治療。病人既往健康，無藥物及食物過敏史。入院查體：BP 100/60 mm Hg，T 36.5 ℃，HR 70次/min，中度貧血貌，狀態(tài)尚可。胃鏡活檢病理結(jié)果示：T細(xì)胞淋巴瘤；正離子發(fā)射斷層-X線計算機(jī)斷層組合系統(tǒng)(PET-CT)檢查結(jié)果示：胃體部大彎側(cè)內(nèi)壁見糖代謝異常增高的團(tuán)塊狀軟組織密度影，蕈傘樣突入內(nèi)，大小44.9 mm×38.5 mm×133.2 mm；心電圖檢查結(jié)果示：心肌勞損。臨床診斷：胃T細(xì)胞淋巴瘤IE期B組。2017-08-15，醫(yī)囑給予注射用多柔比星脂質(zhì)體(批號691161007)60 mg+5%葡萄糖注射液(吉林康乃爾藥業(yè)有限公司，批號17061001)250 ml，靜脈滴注，起始給藥速度為10～12滴/min，滴注時長>1 h。用藥前30 min予注射用地塞米松(山東新華制藥股份有限公司，批號1609081)5 mg，靜脈推注，注射用異丙嗪(遂成藥業(yè)股份有限公司，批號1608211)25 mg，肌內(nèi)注射。病人靜脈滴注多柔比星脂質(zhì)體約1 min后突然出現(xiàn)心悸、呼吸困難、意識模糊，立即停止用藥，給予吸氧、多功能監(jiān)護(hù)，檢查結(jié)果為R 29次/min，T 36.3 ℃，BP 60/40 mm Hg，HR 158次/min。立即給予注射用地塞米松(山東新華制藥股份有限公司，批號1609081)10 mg、注射用腎上腺素(遂成藥業(yè)股份有限公司，批號1611261)1 mg，靜脈推注；注射用異丙嗪(遂成藥業(yè)股份有限公司，批號1608211)25 mg，肌內(nèi)注射；注射用多巴胺(上海豐禾制藥有限公司，批號33170145)80 mg，靜脈滴注。30 min后病人意識恢復(fù)，呼吸困難緩解，測得HR 150次/min，BP 80/50 mm Hg，給予升壓藥靜脈滴注，BP維持90/70 mm Hg，偶有頭暈，不能直立。2017-08-16，測得病人腦鈉肽(BNP) 9560 pg/ml；2017-08-18，停用升壓藥，BP 恢復(fù)正常，給病人輸注紅細(xì)胞懸液2單位，狀態(tài)好轉(zhuǎn)后準(zhǔn)予出院。下個周期的化療將注射用多柔比星脂質(zhì)體換為注射用表柔比星(輝瑞制藥有限公司，批號M96192)，病人未再出現(xiàn)不適。

2 討 論

多柔比星脂質(zhì)體是將蒽環(huán)類細(xì)胞毒性藥物鹽酸多柔比星(阿霉素)包封于表面結(jié)合有甲氧基聚乙二醇的脂質(zhì)體中，通過聚乙二醇化，可保護(hù)脂質(zhì)體免受機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)識別，從而延長其在血液循環(huán)的停留時間，使多柔比星能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集，因其不能通過正常血管內(nèi)皮間隙到達(dá)正常組織，故顯著降低了心臟毒性，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和骨髓瘤的治療中。

本文2例病人既往無食物或藥物過敏史，在應(yīng)用多柔比星脂質(zhì)體1～3 min內(nèi)發(fā)生過敏性休克，用藥與過敏性休克的出現(xiàn)有合理時間關(guān)系；當(dāng)病人停藥并經(jīng)對癥處理，癥狀徹底消失；過敏性休克的發(fā)生無法用其他藥物的相關(guān)作用、患者的病情進(jìn)展、其他治療的影響來解釋，且已有多柔比星脂質(zhì)體發(fā)生同類ADRs的報道，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和檢測工作手冊》ADRs關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，病人發(fā)生過敏休克很可能由多柔比星脂質(zhì)體所致。

多柔比星脂質(zhì)體所致早期滴注反應(yīng)多發(fā)生在用藥第1個療程，主要表現(xiàn)為頭痛、潮紅、面部水腫、氣短、寒顫、背痛、胸部和喉部收窄感、低血壓，但藥品說明書中未記載有引起過敏性休克的ADRs。在PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群中檢索關(guān)于多柔比星脂質(zhì)體致過敏性休克的報道，僅發(fā)現(xiàn)5篇文獻(xiàn)報道了5例ADRs[2-6]，5例病人中位年齡50歲(25～61歲)，男性3例，女性2例，只有1例用藥前進(jìn)行了抗過敏處理。5例病人均在應(yīng)用多柔比星脂質(zhì)體30 min內(nèi)出現(xiàn)過敏性休克，停藥后經(jīng)積極對癥治療均可恢復(fù)正常，繼續(xù)放慢速度滴注后未再出現(xiàn)過敏性休克，其中2例滴注結(jié)束后出現(xiàn)皮疹，經(jīng)抗過敏治療后皮疹消退。本文的2例病人用藥前均給予預(yù)處理，但仍然發(fā)生過敏性休克，停藥后經(jīng)升壓、對癥治療后好轉(zhuǎn)，但維持升壓時間較長，恢復(fù)后未再應(yīng)用多柔比星脂質(zhì)體治療。

過敏性休克是臨床常見急癥，主要由特異性過敏原誘發(fā)以循環(huán)衰竭為主的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。類過敏反應(yīng)又稱非過敏性藥物超敏反應(yīng)，常在給藥后1～5 min發(fā)生，約占急性過敏反應(yīng)的77%[7]，雖然與Ⅰ型過敏反應(yīng)癥狀極為相似，但與Ⅰ型過敏反應(yīng)有著本質(zhì)的區(qū)別。類過敏反應(yīng)通常在病人用藥后數(shù)分鐘或者半小時內(nèi)出現(xiàn)，一般由藥物或其相關(guān)成分作用于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞或補(bǔ)體激活系統(tǒng)釋放生物活性介質(zhì)所致[8]。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體類藥物(如多柔比星、兩性霉素、柔紅霉素脂質(zhì)體)，表面活性劑吐溫-80，中藥注射劑均可導(dǎo)致病人出現(xiàn)類過敏反應(yīng)，這可能與脂質(zhì)體進(jìn)入機(jī)體后激活補(bǔ)體系統(tǒng)途徑存在一定關(guān)聯(lián)[9-10]。

多柔比星脂質(zhì)體所致過敏性休克屬于說明書中未記載的罕見嚴(yán)重ADRs，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)引起重視，尤其對于早期輸注反應(yīng)，應(yīng)采取積極的應(yīng)對措施。有研究者采用脫敏注射方法，將計算機(jī)型便攜式化療泵應(yīng)用于多柔比星脂質(zhì)體靜脈給藥，大大減少了早期滴注反應(yīng)的發(fā)生。其脫敏機(jī)制可能為：小量抗原進(jìn)入人體后，與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上IgE結(jié)合，使其逐步釋放少量組胺等活性物質(zhì)，機(jī)體本身可以釋放組胺酶，促進(jìn)組胺分解，減少其對機(jī)體的損傷，因此臨床上不出現(xiàn)癥狀；在小劑量多次給藥，細(xì)胞表面IgE抗體幾乎全部耗竭后，再給予大劑量藥物，便可減少變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[11]。

結(jié)合本文兩例注射用多柔比星脂質(zhì)體致過敏性休克的病例治療過程及相關(guān)文獻(xiàn)報道，總結(jié)注射用多柔比星脂質(zhì)體的使用經(jīng)驗如下。(1)用藥前詳細(xì)詢問病人有無過敏史，有無基礎(chǔ)疾病以及病人基本體能狀態(tài)；(2)用藥前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防性抗過敏治療，并在首次用藥時對病人的心電圖、血壓、血氧飽和度和呼吸進(jìn)行監(jiān)測；(3)首次滴注時起始滴注速度放慢，可6～8滴/min，若半小時內(nèi)無不適則逐漸提高滴速至15～20滴/min，用藥過程中密切觀察病人生命體征；(4)用藥過程中一旦出現(xiàn)血壓下降等早期滴注反應(yīng)須立即停藥，積極對癥支持治療。