劉麗娜 朱小麗 馬紅芳 焦甲勛

(衡水市人民醫(yī)院 哈勵遜國際和平醫(yī)院 1藥學(xué)部，河北 衡水 053000；2骨科)

我國心力衰竭患者繼發(fā)院內(nèi)感染的發(fā)生率為10%左右〔1，2〕，心力衰竭繼發(fā)肺部感染會大大增加機(jī)體代謝率及心肌耗氧量，從而加重心臟負(fù)荷，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，并延長住院時間，增加醫(yī)療費(fèi)用〔3〕。由于心力衰竭患者發(fā)生肺部感染的臨床癥狀不典型，易漏診誤診，使感染癥狀加重，從而增加死亡率。 其感染相關(guān)因素較為復(fù)雜，目前有關(guān)我國心力衰竭患者繼發(fā)肺部感染相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究普遍存在諸多不足，如納入樣本量較少、危險(xiǎn)因素指標(biāo)不統(tǒng)一、非病例對照研究等，得出結(jié)論不完全一致〔2，4，5〕，因此推薦等級不高。本研究對國內(nèi)外公開發(fā)表的中國心力衰竭患者繼發(fā)肺部感染危險(xiǎn)因素的病例對照研究，提取所有可能的相關(guān)危險(xiǎn)因素指標(biāo)，采用Meta分析法進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評價(jià)，旨在全面了解我國心力衰竭患者繼發(fā)肺部感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，提高臨床推薦證據(jù)等級，為心力衰竭患者感染管理提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，中文檢索詞：心力衰竭、慢性心力衰竭、頑固性心力衰竭、肺部感染、因素、危險(xiǎn)因素、原因；英文檢索詞：heart failure、 chronic heart failure、refractory heart failure、pulmonary infection、factors、risk factors、causes、China、Chinese，由2名檢索員獨(dú)立按照檢索策略采用計(jì)算機(jī)及手動檢索CNKI、萬方、維普、CBM、PubMed 及Embase 數(shù)據(jù)庫，檢索年限為建庫至2018年10月。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)類型 臨床病例對照研究，語言設(shè)定為中文和英文。

1.2.2研究對象 以慢性心力衰竭為原患疾病的中國人群，根據(jù)是否發(fā)生肺部感染，將患者分為肺部感染組(感染組)和非肺部感染組(非感染組)。肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)體溫≥38℃；(2)血常規(guī)檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥10.0×109/L；(3)聽診雙側(cè)肺或一側(cè)肺可聞及啰音；(4)新近出現(xiàn)咳嗽、咳痰等癥狀；(5)X線片示有肺部炎性改變；(6)痰培養(yǎng)顯示有致病菌的生長，符合上述1～4項(xiàng)的任1項(xiàng)合并5～6項(xiàng)的任1項(xiàng)即可確診為肺部感染〔6〕。

1.2.3結(jié)局指標(biāo) 患者基本情況〔性別、年齡、長期吸煙史、長期臥床、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)〕，合并基礎(chǔ)疾病〔慢性阻塞性肺疾病(COPD)、糖尿病、高血壓〕，治療干預(yù)(侵入性操作、使用抑酸劑、預(yù)防使用抗菌藥物)，住院時間、預(yù)后(死亡)。

1.2.4排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、個案報(bào)告、試驗(yàn)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)，重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)，試驗(yàn)組、對照組非本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致或診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)。

1.3有效數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者交叉獨(dú)立對文獻(xiàn)資料進(jìn)行詳細(xì)閱讀，并按納入排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對是否需要納入存在爭議的文獻(xiàn)，則詢問第三位研究者意見，最終決定是否納入，并進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。然后分別由兩名研究者按照設(shè)計(jì)好的Excel 表格對納入文獻(xiàn)的如下信息進(jìn)行提?。何墨I(xiàn)第一作者、發(fā)表年限、感染組和非感染組例數(shù)、各觀察指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評估量表(NOS)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔7〕，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。NOS評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的總分為9分，“選擇”4分，“暴露”3分，“可比性”2分，若評分≥3分，則該研究可納入進(jìn)行Meta分析，評分<3分視該文獻(xiàn)質(zhì)量較低，需將其排除，評分≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 采用I2判斷納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1和I2<50%，采用固定效應(yīng)模型；否則，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算合并的OR和95%CI，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析采用同時計(jì)算固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的OR值和95%CI，并比較兩組結(jié)果。對納入文獻(xiàn)數(shù)>10的評價(jià)指標(biāo)繪制倒漏斗圖，以評價(jià)發(fā)表偏倚性。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 共檢索到505篇文獻(xiàn)，閱讀題目排除重復(fù)文獻(xiàn)234 篇；其次閱讀摘要，排除摘要112篇，無關(guān)文獻(xiàn)81 篇，綜述11篇；最后閱讀全文排除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)54 篇，最后納入回顧性病例對照研究文獻(xiàn)13 篇〔8～20〕。共納入心力衰竭住院患者1 935例，繼發(fā)院內(nèi)肺部感染869例，納入患者基本情況(性別、年齡、吸煙、長期臥床、LVEF)，合并基礎(chǔ)疾病(COPD、糖尿病、高血壓)，治療干預(yù)(侵入性操作、抑酸劑、預(yù)防用抗菌藥物)，住院時間，預(yù)后(死亡)等指標(biāo)。見表1。采用NOS評分，納入研究整體文獻(xiàn)質(zhì)量較高，其中4篇〔13，18，19，20〕為8分，3篇〔9，15，17〕為7分，6篇〔8，10～12，14，16〕為6分，平均為6.8分。

2.2心力衰竭繼發(fā)院內(nèi)肺部感染患者預(yù)后分析 納入5項(xiàng)研究〔11，12，14，15，18〕，804例心力衰竭患者，肺部感染386例，非感染418例，各研究間無異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析顯示患者死亡構(gòu)成比在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.00，95%CI=2.47～10.12，P<0.001)，說明肺部感染增加心力衰竭患者死亡率。見圖1。

表1 納入研究基本特征

①性別、②年齡、③吸煙史、④長期臥床、⑤LVEF、⑥COPD、⑦糖尿病、⑧高血壓、⑨侵襲性操作、⑩抑酸劑、預(yù)防用抗菌藥物、住院時間、死亡

圖1 心力衰竭繼發(fā)肺部感染與患者死亡的關(guān)系

2.3患者基本情況 對患者性別、年齡(≥65歲)、吸煙史、長期臥床及LVEF(≤55%)等基本情況與心力衰竭繼發(fā)院內(nèi)肺部感染的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，見表2。結(jié)果顯示，患者性別與心力衰竭繼發(fā)院內(nèi)肺部感染無相關(guān)性(P>0.05)，但是感染組的年齡(≥65歲)、吸煙史、長期臥床及LVEF≤55%的構(gòu)成比大于非感染組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說明年齡(≥65歲)、長期吸煙史、長期臥床和LVEF≤55%是心力衰竭繼發(fā)院內(nèi)肺部感染的危險(xiǎn)因素。

表2 患者基本情況與心力衰竭繼發(fā)肺部感染關(guān)系的Meta分析

2.4合并基礎(chǔ)疾病 對患者合并COPD、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病與心力衰竭繼發(fā)院內(nèi)肺部感染的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，見表3。結(jié)果顯示，感染組合并COPD、糖尿病和高血壓的構(gòu)成比大于非感染組，差異性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說明合并COPD、糖尿病和高血壓是心力衰竭繼發(fā)院內(nèi)肺部感染的危險(xiǎn)因素。

2.5治療干預(yù)措施 對患者予以的侵襲性操作、使用抑酸劑、預(yù)防用抗菌藥物與心力衰竭繼發(fā)院內(nèi)肺部感染的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，見表4。結(jié)果顯示，感染組侵襲性操作、使用抑酸劑、預(yù)防用抗菌藥物的構(gòu)成比大于非感染組，差異性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說明侵襲性操作、使用抑酸劑、預(yù)防用抗菌藥物是心力衰竭繼發(fā)院內(nèi)肺部感染的危險(xiǎn)因素。

2.6住院時間 納入6項(xiàng)研究〔11，12，14，15，18，20〕，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.001，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，感染組住院時間大于非感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=10.29，95%CI=6.77～13.81，P<0.01)，說明住院時間延長增加心力衰竭繼發(fā)肺部感染風(fēng)險(xiǎn)。見圖2。

表3 患者合并基礎(chǔ)疾病與心力衰竭繼發(fā)肺部感染關(guān)系的Meta分析

表4 干預(yù)措施與心力衰竭繼發(fā)肺部感染關(guān)系的Meta分析

圖2 住院時間與心力衰竭繼發(fā)肺部感染的關(guān)系

2.7發(fā)表偏倚性分析 納入研究性別、侵襲性操作的文獻(xiàn)數(shù)超過10，采用Revman5.2 軟件繪制漏斗圖，見圖3和圖4。如圖顯示，2個倒漏斗圖的數(shù)據(jù)點(diǎn)均勻分布在對稱抽的兩側(cè)，大部分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)分布比較密集，說明發(fā)表偏倚性較小。

圖3 性別指標(biāo)的倒漏斗圖

圖4 侵襲性操作指標(biāo)的倒漏斗圖

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，近十幾年我國多種常見心血管病發(fā)生率在快速增長，心力衰竭的發(fā)病率也隨之增長，繼發(fā)肺部感染對原發(fā)病治療和預(yù)后有嚴(yán)重影響〔18〕。病原學(xué)調(diào)查顯示，革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌均可能引發(fā)肺部感染，其中以多重耐藥或泛耐藥的革蘭陰性菌為主，如鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌等〔1，2〕，現(xiàn)已成為臨床治療棘手的難題。本文納入13項(xiàng)研究，研究證實(shí)肺部感染增加心力衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR=5.00)，說明了解心力衰竭患者繼發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素，對存在肺部感染高危因素的心力衰竭患者及早予以抗感染治療，不但能提高抗感染治療效果，降低患者死亡率，還能有效遏制抗菌藥物濫用，延緩細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。Meta分析結(jié)果顯示，患者LVEF<55%、合并COPD、長期臥床、預(yù)防用抗菌藥物、使用抑酸劑、侵襲性操作、合并糖尿病、長期吸煙史、合并高血壓、年齡≥65歲和住院時間延長是心力衰竭繼發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素，其中LVEF≤55%是最危險(xiǎn)因素，年齡≥65歲的相關(guān)性最小。本研究結(jié)果相對于既往關(guān)于心力衰竭繼發(fā)肺部感染危險(xiǎn)因素的病例對照研究、非病例對照研究等，相關(guān)危險(xiǎn)因素指標(biāo)更全面，同時對不同危險(xiǎn)因素指標(biāo)與心力衰竭繼發(fā)肺部感染的相關(guān)性大小進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，因此可有效補(bǔ)充現(xiàn)有相關(guān)研究的不足，數(shù)據(jù)更全面可靠，臨床推薦證據(jù)更高。

LVEF是指心臟收縮期與舒張期的比值，與心肌的收縮能力有關(guān)，LVEF越小，說明心力衰竭程度越嚴(yán)重。文獻(xiàn)報(bào)道，隨著心功能減退，可出現(xiàn)不同程度的肺淤血、水腫及肺靜脈高壓，肺部毛細(xì)血管的通透性升高，對氣道功能造成損傷，造成病原微生物易入侵肺組織〔21〕。同時，心力衰竭越嚴(yán)重的患者，多伴有多種基礎(chǔ)疾病、免疫力低下等，因此肺部感染發(fā)生率也隨之增加。COPD是中老年常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，其特點(diǎn)是肺功能呈不可逆性下降，導(dǎo)致呼吸道定值微生物過度繁殖，從而易加重感染，吸煙是COPD引發(fā)和急性加重的誘因，臨床研究證實(shí)，長期吸煙會損害呼吸道黏膜上皮及肺泡巨噬細(xì)胞的防御屏障功能，導(dǎo)致炎癥，刺激黏膜下腺體增生和分泌物增多，引起氣道通暢受限或氣道阻塞，阻礙肺的通氣和呼吸道細(xì)菌及分泌物排出，導(dǎo)致肺部感染〔22〕。此外較高的血糖水平為微生物滋生提供環(huán)境，微生物繁殖導(dǎo)致肺部感染，故合并COPD和吸煙史的患者易引發(fā)肺部感染。長期臥床的患者免疫力低下，容易發(fā)生誤吸、排痰不暢、肺功能差，容易導(dǎo)致營養(yǎng)不良，進(jìn)一步降低自身免疫力，因此肺部感染明顯增加。倪剛等〔22〕報(bào)道，長期臥床的老年患者肺部感染發(fā)生率高達(dá)20.3%。為降低心力衰竭患者繼發(fā)院內(nèi)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)，臨床中經(jīng)常會予以抗菌藥物。但本研究證實(shí)，預(yù)防性予以抗菌藥物不但不能降低肺部感染率，反而會增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)，可能由于破壞體內(nèi)局部微生態(tài)環(huán)境平衡，抗菌藥物顯著抑制或殺滅人體的正常菌群，而使耐藥的有害真菌的繁殖更為肆意，最終出現(xiàn)菌群失調(diào)的局面，促進(jìn)了條件致病菌的繁殖，從而增加感染風(fēng)險(xiǎn)。同時，過早予以抗菌藥物，使微生物逐漸適應(yīng)抗菌藥物環(huán)境，從而導(dǎo)致泛耐藥病原菌出現(xiàn)。侵襲性操作包括吸痰、留置胃管、纖維支氣管鏡檢查、氣管插管或切開等，使呼吸道與外界空氣直接相通，增加外界微生物入侵的風(fēng)險(xiǎn)。Ostermann等〔23〕報(bào)道，心力衰竭患者進(jìn)行治療的過程中，反復(fù)的采取吸氧治療很容易對肺組織巨噬細(xì)胞的抗菌能力造成破壞，從而增加感染的概率。質(zhì)子泵抑制劑是臨床常用的抑酸劑，高明生等〔24〕報(bào)道，質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌使胃內(nèi)pH值升高，原本不利于細(xì)菌寄居的強(qiáng)酸性環(huán)境被破壞，細(xì)菌在胃內(nèi)定植和過度繁殖，進(jìn)而通過反流或誤吸導(dǎo)致肺部感染，此外降低中性粒細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的活性，降低機(jī)體免疫力，增加肺部感染風(fēng)險(xiǎn)。

本研究旨在研究我國心力衰竭患者繼發(fā)院內(nèi)肺部感染的危險(xiǎn)因素，以期為臨床治療和預(yù)防提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此僅納入我國研究證據(jù)。依據(jù)研究主題設(shè)置檢索詞，系統(tǒng)全面檢索國內(nèi)外主流數(shù)據(jù)庫中我國心力衰竭患者繼發(fā)院內(nèi)肺部感染臨床對照研究，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)，采用科學(xué)的NOS評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格評價(jià)研究質(zhì)量，嚴(yán)格把握Meta 分析標(biāo)準(zhǔn)整合數(shù)據(jù)。本研究表明納入研究整體質(zhì)量較高，提示結(jié)果可信度較高；異質(zhì)性分析表明Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定可信；漏斗圖顯示對稱性較好，提示發(fā)表偏倚性較小，但醫(yī)院感染高危因素復(fù)雜，影響相關(guān)研究的偏移因素多，此類研究設(shè)計(jì)尚需規(guī)范。

綜上，在臨床實(shí)踐中應(yīng)對患者進(jìn)行全面評價(jià)，對有肺部感染高危因素的患者應(yīng)密切關(guān)注、及早診斷、及時治療，避免不合理予以抗菌藥物預(yù)防用藥，從而降低肺部感染和死亡率，提高臨床療效。