馮原 陳斯寧 江穎 夏澤 周穎 林偉楠 朱林 李健哲 唐芳玫

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 1呼吸內(nèi)科，廣西 南寧 530011；2神經(jīng)內(nèi)科；3黨辦；4腫瘤放療科；5藥學(xué)部；6檢驗(yàn)科)

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率不斷增加，是目前全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%左右，而35%～40%的NSLCL患者在診斷時(shí)已經(jīng)是局部轉(zhuǎn)移或者癌癥晚期〔1〕。由于NSCLC晚期具有分期晚、病情復(fù)雜、并發(fā)癥多、預(yù)后不良等特點(diǎn)，內(nèi)科化療是治療的主要手段〔2〕。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變型NSCLC的靶向藥物主要是針對(duì)EGFR的抑制劑，如吉非替尼，但這類藥物在治療的同時(shí)會(huì)損傷人體正常細(xì)胞，而且會(huì)導(dǎo)致許多不良反應(yīng)及耐藥性，在治療方面具有一定的局限性〔3〕。近年來(lái)隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中藥方劑也開(kāi)始逐漸應(yīng)用于肺癌的治療。補(bǔ)肺化瘀湯具有補(bǔ)肺益氣、活血化瘀的功效，對(duì)于肺癌患者具有一定的臨床療效〔4〕。本研究旨在探討補(bǔ)肺化瘀湯聯(lián)合吉非替尼治療晚期EGFR突變型NSCLC的近期療效和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)情況。

1 材料與方法

1.1一般資料 2015年6月至2016年12月于廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院呼吸內(nèi)科、腫瘤科就診的晚期EGFR突變型NSCLC患者184例，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組各92例，兩組基本資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審議通過(guò)，并與患者或其家屬簽訂知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

表1 兩組基本資料對(duì)比

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華人民共和國(guó)醫(yī)政司編寫的《常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》〔5〕；符合國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的TNM分期(2009年第7版)，經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查診斷的ⅢB或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，均有客觀病灶作為可觀察和評(píng)價(jià)的指標(biāo)。

1.2.2中醫(yī)辨證依據(jù) 參照衛(wèi)生部2002年制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》〔6〕及《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》〔7〕中關(guān)于支氣管肺癌的分型標(biāo)準(zhǔn)，符合氣虛血瘀證者。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)及中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～70歲；③Karnofsky(KPS)評(píng)分≥60分；④無(wú)手術(shù)指征，未行放療、化療者；⑤預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；⑥有EGFR基因突變；⑦病人愿意接受本方案治療、依從性好者；⑧心、肝、腎和造血系統(tǒng)功能基本正常；⑨對(duì)所用藥物無(wú)過(guò)敏史。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重的心肺基礎(chǔ)疾??；②胃腸道疾病影響藥物吸收；③伴有慢性濕疹等皮膚?。虎芫窦膊』颊?；⑤妊娠及哺乳期婦女。

1.5治療方法 對(duì)照組給予吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20070047，0.25 g×10片)治療，一日1次，1片/次，30 d為1個(gè)療程，口服，空腹或與食物同服。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)肺化瘀湯治療，方劑成分為：黨參20 g、黃芪15 g、生地黃15 g、紫菀10 g、川芎10 g、赤芍12 g、丹參10 g、前胡10 g、杏仁10 g、莪術(shù)10 g、三棱10 g、半枝蓮10 g、白花蛇舌草15 g、鱉甲10 g、甘草6 g，用500 ml水煎成200 ml，分裝2袋，真空包裝，100 ml/袋，每次1袋，2次/d口服，連續(xù)服用30 d為1個(gè)療程。兩組均連續(xù)治療10個(gè)月，并連續(xù)隨訪2年。

1.6觀察指標(biāo)與臨床療效 觀察兩組臨床療效、證候積分、凝血功能、KPS評(píng)分、進(jìn)展情況、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況、總生存情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6.1臨床療效對(duì)比〔8〕瘤體大小變化 對(duì)比治療前后胸部X片、CT，測(cè)量病灶大小，根據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。即完全治愈(CR)、部分好轉(zhuǎn)(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.6.2中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔6〕擬定癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)。

1.6.3凝血功能對(duì)比 治療前后取患者清晨空腹血5 ml，采用STACOMPpact全自動(dòng)凝血/纖溶分析儀(法國(guó)Stato)檢測(cè)患者血清纖溶蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-D)，并記錄患者凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)。

1.6.4生存質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)KPS評(píng)分〔9〕行為狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判定得分越低，健康狀況越差。

1.6.5進(jìn)展情況、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況、總生存情況對(duì)比 患者連續(xù)隨訪1年，記錄患者各項(xiàng)事件的發(fā)生時(shí)間及例數(shù)。無(wú)進(jìn)展生存(PFS)，是指從入組開(kāi)始到發(fā)生任何事件的時(shí)間，包括死亡、疾病進(jìn)展(包括局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)、改換化療方案、改為化療、加用其他治療等種事件。記錄患者生存時(shí)間、死亡病例數(shù)及時(shí)間。

1.6.6不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 不良反應(yīng)根據(jù)國(guó)家癌癥研究所(NCI)不良反應(yīng)〔10〕進(jìn)行評(píng)估和統(tǒng)計(jì)，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.6.7安全性觀測(cè) 生命體征：體溫、脈搏、呼吸、血壓；血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖于治療前和每個(gè)治療周期后各觀察記錄1次。對(duì)檢查指標(biāo)異常者進(jìn)行對(duì)癥處理，必要時(shí)調(diào)整方案。具體標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織(WHO)臨床試驗(yàn)常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.7隨訪 1個(gè)療程治療結(jié)束后即進(jìn)入隨訪期，隨訪以面談為主。隨訪內(nèi)容主要：①生存情況；②治療情況；③評(píng)價(jià)當(dāng)前身體狀況；④當(dāng)前的臨床癥狀、舌脈象及中醫(yī)證候；⑤理化檢查；⑥影像學(xué)檢查；⑦NCI不良反應(yīng)；⑧下一步隨訪計(jì)劃，每次隨訪時(shí)都明確告知研究對(duì)象下一次隨訪的時(shí)間。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Log rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效對(duì)比 兩組臨床療效分級(jí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，其中研究組ORR明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2兩組治療前后凝血功能對(duì)比 治療前兩組PT、APTT、FIB和D-D無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組PT、FIB和D-D均顯著升高，APTT均顯著降低，且研究組PT、FIB和D-D均顯著低于對(duì)照組，APTT顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組臨床療效對(duì)比〔n(%),n=92〕

表3 兩組治療前后凝血功能對(duì)比

與治療前相比：1)P<0.05，下表同

2.3兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比 治療前兩組KPS和中醫(yī)證候評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組KPS評(píng)分均顯著升高，中醫(yī)證候評(píng)分均顯著降低，且研究組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，中醫(yī)證候評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比分)

2.4兩組進(jìn)展情況的對(duì)比 對(duì)照組中位PFS為4(3，8)個(gè)月，研究組的中位PFS為6(4，10)個(gè)月，研究組PFS明顯高于對(duì)照組(Log-Rankχ2=10.09，P=0.002)，見(jiàn)圖1。

2.5兩組患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況對(duì)比 對(duì)照組中位復(fù)發(fā)時(shí)間為16(14，18)個(gè)月，研究組中位復(fù)發(fā)時(shí)間為22(21，24)個(gè)月，研究組的中位復(fù)發(fā)時(shí)間明顯高于對(duì)照組(Log-Rankχ2=20.616，P<0.001)，見(jiàn)圖2；對(duì)照組中位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間為16(14，19)個(gè)月，研究組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為20(18，21)個(gè)月，研究組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間明顯高于對(duì)照組(Log-Rankχ2=28.510，P<0.001)，見(jiàn)圖3。

2.6兩組總生存情況對(duì)比 研究組和對(duì)照組患者總生存率分別為71.74%(66/92)和57.61%(53/92)，研究組的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組〔HR=0.603，95%CI(0.371～0.981)，P=0.040〕，見(jiàn)圖4。

圖1 兩組無(wú)進(jìn)展生存率比較

圖2 兩組復(fù)發(fā)率比較

圖3 兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生情況比較

圖4 兩組總生存率比較

2.7兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比〔n(%),n=92〕

3 討 論

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率和死亡率不斷增加，已逐漸成為威脅人類生命健康的最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一〔11〕。由于我國(guó)工業(yè)化進(jìn)程加快、人口老齡化等原因，肺癌所致發(fā)病率和死亡率高居我國(guó)惡性腫瘤首位〔12〕。目前對(duì)于晚期EGFR突變型NSCLC的治療最常用的仍然是化療方案，但由于化療藥物治療是缺乏選擇性，常常會(huì)導(dǎo)致患者血液毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，影響患者治療〔13〕。中藥能夠通過(guò)多種途徑干預(yù)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、延緩患者的耐藥性、改善患者不良反應(yīng)，對(duì)于晚期EGFR突變型NSCLC的治療具有積極的作用。

吉非替尼是目前常用的治療晚期EGFR突變型NSCLC的化療藥物之一，是EGFR的抑制劑，已有多項(xiàng)研究〔14～16〕證實(shí)其對(duì)NSCLC患者具有良好的臨床療效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為〔17〕，肺癌通常是由于人體正氣虛損、陰陽(yáng)失調(diào)、肺臟腎臟等功能失調(diào)等引發(fā)患者氣血瘀滯、痰凝毒聚與肺部所致。NSCLC在中醫(yī)學(xué)上屬于“息積”、“肺積”、“息賁”等范疇，本虛標(biāo)實(shí)，患者肺氣虧損、氣血瘀滯于肺部，在治療上益補(bǔ)肺益氣、活血化瘀〔18〕。補(bǔ)肺化瘀湯出自《內(nèi)外傷辨惑論》中生脈散、《永類鈐方》中補(bǔ)肺湯，本方劑中的黨參黃芪具有益氣、補(bǔ)肺臟虧虛的功效；山藥能夠健脾益肺止咳，麥冬、百合養(yǎng)陰潤(rùn)肺；浙貝、具有開(kāi)郁散瘀化痰之功效，而當(dāng)歸能夠養(yǎng)血活血；桃仁破血行血祛瘀、蘇子降氣消痰、牡丹皮活血化瘀、赤芍止痛；甘草具有益氣及調(diào)和諸藥的作用。這些藥物合用能夠起到補(bǔ)脾益肺、活血化瘀、化痰散結(jié)的作用?，F(xiàn)在藥理學(xué)證實(shí)〔19〕，黃芪含有多種苷類、氨基酸、多糖、黃酮、微量元素等多種物質(zhì)，能夠起到提高患者免疫功能以及抗腫瘤的作用。黨參多糖、麥冬、赤芍等成分亦有抑制腫瘤的作用，而山藥、桃仁、當(dāng)歸等成分具有提高患者抗腫瘤免疫活性。而百合能夠祛痰止咳平喘，所含多糖成分亦具有抗腫瘤的作用。馮原等〔20〕研究亦表明，補(bǔ)肺化瘀湯能夠顯著改善肺癌患者的臨床療效。

NSCLC患者常常伴有凝血功能異常，患者體內(nèi)高凝狀態(tài)主要是由于體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致患者纖溶、抗凝系統(tǒng)失調(diào)，而手術(shù)、放化療等常常會(huì)加重這一狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，化療會(huì)加重患者凝血功能失調(diào)狀態(tài)，但補(bǔ)肺化瘀湯能夠較少化療對(duì)機(jī)體的損傷。PT和APTT主要反映體內(nèi)內(nèi)源性、外源性凝血因子的含量及活性，F(xiàn)IB含量越高越容易引起癌栓形成及腫瘤轉(zhuǎn)移，D-D主要反映體內(nèi)凝血、纖溶活化的狀態(tài)，這幾項(xiàng)指標(biāo)常用來(lái)反映體內(nèi)凝血功能。補(bǔ)肺化瘀湯能夠調(diào)節(jié)患者血管內(nèi)皮因子，改善患者血管內(nèi)皮，進(jìn)而改善患者凝血功能。此外，表明補(bǔ)肺化瘀湯能夠改善患者生存質(zhì)量。

本研究與梁媛等〔21〕研究結(jié)果亦相符合。補(bǔ)肺化瘀湯聯(lián)合吉非替尼治療晚期EGFR突變型NSCLC具有較好的近期生存情況〔22〕。究其原因，補(bǔ)肺化瘀湯中藥湯劑能夠補(bǔ)肺益氣，調(diào)節(jié)患者肺功能，改善患者化療藥物引起的不良反應(yīng)，從而有效改善患者生存率，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時(shí)間。此外，本研究表明，補(bǔ)肺化瘀湯聯(lián)合吉非替尼治療晚期EGFR突變型NSCLC能顯著降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高的安全性。皮疹主要是由于體內(nèi)濕熱外體于表的表現(xiàn)，而補(bǔ)肺化瘀湯能夠益氣活血、補(bǔ)肺化瘀，改善患者皮疹功能。此外，補(bǔ)肺化瘀湯屬于中藥湯劑，作用溫和能夠減少患者因化療藥物引起的腸胃不適，減少患者腹瀉癥狀。