郭悅 姚稚明 劉秀芹 郭錟 王笑雄 王曉霞

1北京醫(yī)院核醫(yī)學科 100730；2北京醫(yī)院放射科 100730；3北京醫(yī)院眼科100730；4北京醫(yī)院內(nèi)分泌科，國家老年醫(yī)學中心 100730

甲狀腺相關(guān)性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy, TAO）是眼眶的自身免疫性疾病，與自身免疫性甲狀腺疾病密切相關(guān)[1]，也是Graves甲亢最常見的甲狀腺外表現(xiàn)。TAO可引起眼瞼及眼眶的一系列臨床癥狀，甚至可造成失明，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]，早期診斷及治療對于改善患者的視力及生活質(zhì)量大有裨益。

激素、免疫抑制或眼眶局部放療是活動期TAO的有效治療方案，而對于非活動期患者可考慮手術(shù)治療[2]。準確判斷TAO的活動性是選擇恰當治療方案的關(guān)鍵。2016年歐洲甲狀腺學會及歐洲格雷夫斯眼病學組制定的TAO診治指南[3]中推薦根據(jù)臨床癥狀、采用臨床活動性評分（clinical activity score，CAS）評價TAO活動性，≥3分為活動期TAO。該方法簡便易行，但依賴醫(yī)患雙方的主觀性。MRI及99Tcm-奧曲肽生長抑素受體顯像已經(jīng)是臨床上判斷TAO活動性比較成熟的方法[4-5]，但MRI主要評估眼外肌的活動性，對眼眶后部脂肪組織等診斷價值有限；而奧曲肽顯像雖然特異度高，但操作較為復雜，在我國尚未進入臨床，限制了其應(yīng)用。

有研究者利用99Tcm-DTPA炎癥顯像劑的功能，行DTPA眼眶掃描判斷TAO活動性[6-11]，但是相關(guān)研究較少，且由于眼眶內(nèi)結(jié)構(gòu)精細，99Tcm-DTPA眼眶平面顯像、甚至斷層顯像雖然能定性卻無法精確定位受累眼肌、脂肪，不利于局部注射治療方案的制定。本研究利用SPECT/CT精確解剖定位的優(yōu)勢，行99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶顯像以探討其診斷TAO活動性的價值，并與CAS評分及MRI圖像進行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年2月至2017年1月在我院確診為TAO并行99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶顯像的患者33例，其中男性13例（39.39%）、女性20例（60.61%），年齡18~65（45.36±13.44）歲；有甲亢病史者30例（90.91%），無甲亢病史者3例（9.09%）。

33例TAO患者中，有21例患者同時行眼眶MRI檢查，其中男性9例、女性12例，年齡28~62（43.29±11.73）歲。

1.2 影像學檢查

1.2.199Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶顯像

顯像設(shè)備為德國Siemens公司Symbia T16型SPECT/CT；99Tcm-DTPA由北京原子高科股份有限公司提供，放射化學純度>95%?；颊哽o脈注射99Tcm-DTPA 555 MBq（15 mCi），15~30 min后行SPECT/CT眼眶顯像。99Tcm-DTPA SPECT顯像使用低能高分辨率準直器，能峰140 keV，探頭旋轉(zhuǎn)180°（每個探頭90°），每5.6°一幀，40 s/幀，共32幀，矩陣128×128；同機CT掃描的管電壓130 kV、管電流100 mAs，掃描范圍包括全雙側(cè)眼眶，層厚3 mm。利用CT掃描數(shù)據(jù)對SPECT圖像進行衰減校正，使用迭代法進行圖像重建，獲得橫斷面、矢狀面和冠狀面的SPECT和CT圖像，在SPECT/CT系統(tǒng)工作站上進行圖像融合。

1.2.2 MRI眼眶掃描

采用荷蘭Philips公司Achieva 3.0T MRI 掃描儀，8通道頭部線圈，掃描序列包括軸位快速自旋回波T2加權(quán)成像、重復時間（TR）3480 ms、回波時間（TE）118.3 ms、矩陣288×224、激勵次數(shù)（NEX）2、視野（FOV）20 cm×15 cm、層厚3.0 mm、層間距0.3 mm。冠狀位快速自旋回波T2加權(quán)成像、重復時間（TR）3480 ms、回波時間（TE）118.3 ms、矩陣320×256、激勵次數(shù)（NEX）2、視野（FOV）24 cm×22 cm、層厚3.0 mm、層間距0.3 mm。

1.3 評判TAO病變活動性的方法

SPECT/CT圖像由2位有5~10年工作經(jīng)驗的核醫(yī)學科醫(yī)師共同閱片，意見不一致時通過協(xié)商決定。①采用ROI技術(shù)進行半定量分析，在SPECT橫斷面圖像上選取眼眶后區(qū)域放射性攝取最高的層面勾畫ROI（勾畫時注意避開鼻咽部）及勾畫同層面枕部區(qū)域ROI，獲取每個ROI內(nèi)的示蹤劑平均攝取計數(shù)，計算兩者攝取比值（uptake ratio, UR）；②用肉眼觀察法，結(jié)合CT與SPECT/CT融合圖像，判斷每個眼眶后4條眼外肌（上直肌、內(nèi)直肌、下直肌及外直?。┑幕顒有裕派湫詳z取增高的眼外肌判定為處于活動期，無放射性攝取判定為非活動期。

MRI圖像由2位有5~10年工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師共同閱片，意見不一致時通過協(xié)商決定。觀察各條眼外肌在T2加權(quán)成像或T2加權(quán)成像壓脂序列上的信號強度，高于周圍面部肌肉的眼外肌判定為處于活動期，否則判定為非活動期。根據(jù)處于活動期眼外肌的數(shù)量給每個眼眶進行評分，范圍為0（沒有眼外肌處于活動期）~4（4條眼外肌均處于活動期）分，評分為0分者視為該眼眶處于TAO非活動期，1~4分者視為處于TAO活動期。

CAS評分由眼科或內(nèi)分泌科醫(yī)師進行，根據(jù)7條臨床癥狀：球后疼痛、眼球運動時疼痛、眼瞼紅、眼瞼腫脹、結(jié)膜紅、球結(jié)膜水腫及淚阜腫脹進行評分，每條1分，≥3分判定為TAO活動期。最終的活動性評價以CAS評分作為標準。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的資料（年齡、UR）采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的資料（CAS評分、MRI評分）采用中位數(shù)與四分位數(shù)間距表示?；顒悠谂c非活動期TAO之間的UR比較采用t檢驗（方差齊）；UR與CAS評分及MRI評分之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析；SPECT/CT與MRI判斷眼外肌活動性的一致性比較采用Kappa一致性分析。以CAS評分為標準，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算曲線下面積，評價SPECT/CT診斷效能。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 UR與CAS評分

33例TAO患者的66個眼眶的CAS評分中位數(shù)為3.00，四分位數(shù)間距為1.25；UR為1.41±0.60，兩者呈中度相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（r=0.441，P=0.000）；CAS評分<3的非活動期TAO組有27個眼眶（27/66，40.91%），≥3的活動期TAO組有39個眼眶（39/66，59.09%），非活動期TAO組的UR（1.20±0.58）低于活動期組的UR（1.56±0.57），且差異有統(tǒng)計學意義（t=?2.476，P=0.016）。ROC曲線的曲線下面積為0.679，區(qū)分活動期與非活動期的UR閾值為1.20，靈敏度為79.5%，特異度為55.6%（圖1）。

2.2 UR與MRI評分

21例行MRI檢查的患者，42個眼眶的MRI評分中位數(shù)為1.00，四分位數(shù)間距為3.00，UR為1.39±0.63，兩者呈顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（r=0.515，P=0.000）。按MRI評分進行分組，非活動期TAO組（19/42, 45.24%）的UR（1.00±0.60）明顯低于活動期TAO組（23/42，54.76）的UR（1.72±0.45），且差異有統(tǒng)計學意義（t=?4.438，P=0.000）。

圖1 SPECT/CT的UR對甲狀腺相關(guān)性眼病活動性評估的受試者工作特征曲線 圖中，曲線下面積為0.679，區(qū)分活動期與非活動期的UR閾值為1.20，靈敏度為79.5%，特異度為55.6%。UR：攝取比值；SPECT/CT：單光子發(fā)射計算機體層攝影術(shù)。Fig.1 The receiver operating characteristic curve of thyroidassociated ophthalmopathy activity assessed by SPECT/CT uptake ratio

2.3 SPECT/CT與MRI判定眼外肌活動性的一致性

SPECT/CT與MRI（圖2）判定眼外肌活動性的一致性分析見表1。由表1可知，42個眼眶共168條眼外肌，兩者對眼外肌活動性的判斷中度一致（kappa=0.569，P=0.000），符合率為80.4%（135/168）。

3 討論

99Tcm-DTPA于1983年被觀察到能夠在活動期TAO患者眼眶周及眼眶后部聚集[12]，2002年被應(yīng)用于臨床研究[13]。與生長抑素受體奧曲肽的“受體-配體”特異性結(jié)合顯示活動期炎癥不同，DTPA為非脂溶性、負電荷大分子，不能進入細胞；在TAO活動期，炎性部位血流灌注增加、毛細血管通透性增高，DTPA通過炎癥部位破損的毛細血管壁滲入組織間液，與眼眶周及眼眶后部成纖維細胞分泌的葡胺聚糖及多肽結(jié)合，從而使炎癥部位顯影，屬于“過程-特異”顯像[6]。從SPECT圖像表現(xiàn)分析，DTPA除了可見鼻咽部非特異性攝取外，眼眶周及眼眶后部的顯像劑異常濃聚與奧曲肽相差無幾。國內(nèi)外有研究顯示，兩者在判斷TAO活動性效能方面有良好的相關(guān)性[8, 11]，且DTPA來源充足、操作簡便，性價比高。

CAS評分自1997年發(fā)布以來，由于簡便易行一直被廣泛應(yīng)用于臨床。本研究結(jié)果顯示，按CAS評分進行分組，非活動期TAO的UR低于活動期TAO，且差異有統(tǒng)計學意義，這表明DTPA顯像在判定病變活動性方面具有較好的臨床價值。國內(nèi)有文獻報道，UR與CAS評分呈高度相關(guān)（r=0.859，P<0.001）[10]，但國外也有研究結(jié)果表明兩者無明顯相關(guān)[8]，而本研究結(jié)果顯示兩者也只是呈中度相關(guān)，其原因可能是我們所研究的UR都集中在眼眶后部區(qū)域，而CAS評分涉及的癥狀一半都在眼眶前部區(qū)域，且部分非活動期患者由于眼外肌肥大和角膜暴露等癥狀長期存在，造成CAS評分被高估[7]。

圖2 活動期甲狀腺相關(guān)性眼病患者（男性，44歲）眼眶99Tcm-DTPA SPECT/CT和MRI圖 患者甲亢1年余伴雙眼突出半年，雙眼CAS評分均為5分。圖中，A~C：眼眶99Tcm-DTPA SPECT/CT的橫斷位、冠狀位和矢狀位圖像，除雙側(cè)外直肌外，其余眼外肌均增粗，伴放射性攝取增高，右側(cè)UR為1.68，左側(cè)UR為1.88；D：MRI T2加權(quán)成像冠狀位圖像，除雙側(cè)外直肌外，其余眼外肌均增粗且信號增高，雙側(cè)MRI評分均為3分。UR：攝取比值。DTPA：二亞乙基三胺五乙酸；SPECT/CT：單光子發(fā)射計算機體層攝影術(shù)；MRI：磁共振成像；CAS：臨床活動性評分。Fig.2 The 99Tcm-DTPA SPECT/CT and MRI images of a patient with active thyroid-associated ophthalmopathy(male,44 years old)

表1 21例TAO患者行SPECT/CT與MRI判定眼外肌活動性的一致性分析（眼外肌數(shù)，條）Table 1 The consistency of evaluation of the extraocular muscleactivity between SPECT/CT and MRI of 21 thyroid- associated ophthalmopathy patients

MRI也是臨床評價TAO活動性的常用方法，具體參數(shù)包括眼外肌容積、信號強度、增強掃描及T2弛豫時間等[6]。在炎癥反應(yīng)的活動期，由于炎癥、水腫等反應(yīng)，眼外肌含水量增加，在T2WI或T2WI壓脂序列上表現(xiàn)為信號增高。本研究結(jié)果顯示，按MRI評分進行分組，活動期TAO的UR顯著高于非活動期，且兩者之間差異大于按CAS評分分組，而UR與MRI評分之間的相關(guān)性程度也高于CAS評分，這與Galuska等[8, 13]研究結(jié)果一致。在Galuska的研究中，將眼外肌T2弛豫時間≥70 ms作為判斷活動性的標準，因為T2弛豫時間與組織的含水量呈正相關(guān)；按MRI分組，活動期TAO的UR要明顯高于非活動期，且MRI評分也與DTPA的UR相關(guān)良好。這表明MRI與99Tcm-DTPA掃描的客觀評價指標之間的一致性較好，而CAS評分可能由于主觀性較強，與客觀指標之間存在一定的偏差。

SPECT/CT將SPECT反映的功能信息與CT反映的形態(tài)學信息相融合，實現(xiàn)了信息的互補[14]。SPECT/CT不僅能判斷TAO是否具有活動性炎癥，還能觀察突眼程度、判斷眼外肌增粗及視神經(jīng)受壓等情況，SPECT與CT圖像融合對炎癥部位進行精確定位，使臨床治療（如進行眼球后部注射等）更加精準。本研究利用SPECT/CT融合的優(yōu)勢，判斷每一條眼外肌是否受累，并與MRI進行比較，兩者呈中度一致性。MRI的優(yōu)勢在于不僅能定位眼外肌的活動性，而且也能反映位于眼眶后及眼眶周組織間隙的活動性炎癥。因金屬支架或人工關(guān)節(jié)不能行MRI檢查者也可行SPECT/CT檢查。

99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶顯像除了用于TAO活動性判斷外，還能在療效評估、預測治療反應(yīng)等方面發(fā)揮作用。Szabados等[6]選取了32例CAS評分≥4的活動性TAO且擬行放療的患者，比較其治療前后99Tcm-DTPA的攝取值，結(jié)果顯示初始99Tcm-DTPA攝取值越大，其對放療的反應(yīng)性越好。Ujhelyi等[7]分析了57例CAS評分≥4、接受激素治療的活動期TAO患者的治療前后99Tcm-DTPA的攝取值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當初始99Tcm-DTPA的攝取值>12.28 MBq/cm3對激素治療有效的陽性預測值為76%，≤12.28 MBq/cm3的陰性預測值為78%。本研究未涉及療效評估的比較，有待后續(xù)進一步研究。

本研究的局限性有以下幾點：①在半定量分析上，UR計算的ROI勾畫選取的是枕部區(qū)域，由于該區(qū)域放射性分布變化性較大，因此可重復性欠佳，所以在后續(xù)的研究中采用更精確的定量分析作為研究方法[6-8]，本研究由于缺少配套軟件所以只能采取UR；②入組的病例數(shù)較少，結(jié)果可能會有一定偏倚。

綜上所述，99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶顯像作為評價TAO活動性的客觀影像學方法，其結(jié)果可靠、操作簡便，在臨床具有較廣闊的應(yīng)用前景。與CAS評分及MRI等方法互相驗證、互為補充，能夠使臨床對治療前后TAO病情的評估更加全面客觀。