孫亞磊

（青島動(dòng)保國(guó)家工程技術(shù)研究中心有限公司 山東青島 266001；國(guó)家動(dòng)物用保健品工程技術(shù)研究中心 山東青島 266001）

2019年10月30日，以“增強(qiáng)創(chuàng)新技術(shù)能力，拓寬行業(yè)發(fā)展方向”為主題的中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)動(dòng)物藥品學(xué)分會(huì)新獸藥研發(fā)相關(guān)問(wèn)題研討會(huì)在鄭州舉行。此次會(huì)議，大咖云集，重磅信息頻發(fā)，干貨滿滿，引得三百余人參會(huì)，充分說(shuō)明大家對(duì)行業(yè)發(fā)展及創(chuàng)新意識(shí)的關(guān)注度提升。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局藥政藥械處谷紅處長(zhǎng)和中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所化藥評(píng)審處董義春處長(zhǎng)對(duì)近期獸藥行業(yè)新政進(jìn)行了解讀。

谷紅處長(zhǎng)作了題為《獸藥行業(yè)管理政策解讀》的報(bào)告，報(bào)告的內(nèi)容分三部分：GCP；192 號(hào)、194 號(hào)公告；法規(guī)修訂。

1 獸藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）

GCP 的目的就是圍繞“研好藥”展開(kāi)的，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、有效。GCP 相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和文件有《獸藥管理?xiàng)l例》《新獸藥研制管理辦法》《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法》《獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（2336 號(hào)公告）《獸藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2337 號(hào)公告）獸藥非臨床研究與臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)督檢查辦法（2387 號(hào)公告）《獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)督檢查標(biāo)準(zhǔn)》和《獸藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)督檢查標(biāo)準(zhǔn)》及其監(jiān)督檢查相關(guān)要求（2464 號(hào)公告）。自2018 年1 月1 日起，所有申請(qǐng)的新獸藥藥理毒理及臨床試驗(yàn)，必須在GLP（獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）和GCP 單位完成，所有比對(duì)所需的生物等效、臨床等效和休藥期驗(yàn)證均需在無(wú)隸屬關(guān)系的GCP 單位完成。截止2019 年10 月31 日，通過(guò)GCP 的單位共29 家，GLP 單位共5 家。

GCP 自2015 年開(kāi)始實(shí)施以來(lái)，政策不斷變化，在監(jiān)督檢查中摸索前行。目前獸醫(yī)局及質(zhì)量監(jiān)督處基本已達(dá)成共識(shí)，政策及要求愈來(lái)愈清晰。主要關(guān)鍵點(diǎn)：

1）機(jī)構(gòu)資質(zhì)要求。GCP 單位機(jī)構(gòu)應(yīng)具有獨(dú)立法人資格或經(jīng)法人授權(quán)，不得聯(lián)合申報(bào)。

2）關(guān)于人員任職和資質(zhì)要求。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人數(shù)量滿足臨床試驗(yàn)需求即可，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人組織或參加過(guò)獸藥臨床試驗(yàn)（但不包括模擬實(shí)驗(yàn)），即認(rèn)定其該項(xiàng)經(jīng)歷符合要求。內(nèi)部各技術(shù)崗位人員的配備滿足臨床試驗(yàn)需求即可，對(duì)兼任機(jī)構(gòu)不同崗位不作限制。從事臨床試驗(yàn)的所有技術(shù)人員均應(yīng)在已獲得證書(shū)的CMA（檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定證書(shū)）或者CNAS（中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)）體系內(nèi)的人員（并在有效期內(nèi)）。

會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)

3）對(duì)于動(dòng)物試驗(yàn)技術(shù)人員的管理。動(dòng)物試驗(yàn)中免疫活動(dòng)和現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)記錄涉及到觀察、測(cè)溫、采血等項(xiàng)目的操作應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)技術(shù)人員完成或在上述人員監(jiān)督指導(dǎo)下完成，其他人員可以輔助，但記錄應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的技術(shù)人員填寫(xiě)。所有實(shí)驗(yàn)室（包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室）試驗(yàn)或檢測(cè)均不得委托其他單位或本臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)未納入認(rèn)證認(rèn)可體系的實(shí)驗(yàn)室完成。

4）關(guān)于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)納入GCP 管理體系的所有實(shí)驗(yàn)室（包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室）均應(yīng)通過(guò)CMA認(rèn)證或CNAS認(rèn)可。

5）關(guān)于資質(zhì)要求。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)獲得的CNAS 實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可證書(shū)上的“法人”或CMA 資質(zhì)認(rèn)定證書(shū)的“名稱”內(nèi)容應(yīng)與《獸藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)督檢查報(bào)告表》中“單位名稱”或其授權(quán)人名稱一致。

6）關(guān)于租賃實(shí)驗(yàn)室設(shè)施設(shè)備管理。允許長(zhǎng)期租用，租期至少2～3 年，且應(yīng)納入GCP 體系進(jìn)行有效管理，并在已獲得證書(shū)的認(rèn)證認(rèn)可范圍內(nèi)，租賃期間不得由其他單位使用。

7）關(guān)于動(dòng)物試驗(yàn)場(chǎng)所。臨床試驗(yàn)中需對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物開(kāi)展攻毒試驗(yàn)的，應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展。涉及需審批的事項(xiàng)，應(yīng)按有關(guān)規(guī)定報(bào)批。

8）關(guān)于獸藥臨床試驗(yàn)時(shí)間問(wèn)題。近5 年內(nèi)已完成相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，無(wú)論是在獸藥GCP 建立前后或認(rèn)證認(rèn)可前后完成，只要符合GCP 要求，均視為符合評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)中“完成此次申報(bào)的獸藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目1 次以上”的要求。

9）關(guān)于模擬試驗(yàn)。原則上，已完成的獸藥臨床試驗(yàn)應(yīng)為經(jīng)審批或備案后開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，否則可采用模擬臨床試驗(yàn)方式檢驗(yàn)獸藥GCP 體系運(yùn)行情況。如進(jìn)行模擬臨床試驗(yàn)，一般應(yīng)采用已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品按照符合獸藥GCP 要求的臨床試驗(yàn)方案開(kāi)展試驗(yàn)。獸用生物制品有效性模擬試驗(yàn)中應(yīng)選擇需要開(kāi)展攻毒試驗(yàn)的產(chǎn)品進(jìn)行，可選一個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，至少1/3 注冊(cè)用臨床試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量開(kāi)展模擬試驗(yàn)，并應(yīng)至少完成一次攻毒試驗(yàn)。

10）關(guān)于體外診斷制品。獸用體外診斷制品不需報(bào)告并接受獸藥GCP 監(jiān)督檢查。

2 192 號(hào)公告和194 號(hào)公告

192 號(hào)公告公布了第二批比對(duì)目錄，并對(duì)比對(duì)及一些特殊情況做了更細(xì)化和人性化的措施。比如，第二批比對(duì)目錄公布了截至2018 年4 月批準(zhǔn)的所有新獸藥，對(duì)尚在監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新獸藥就可以提前開(kāi)展比對(duì)試驗(yàn)研究，但需要監(jiān)測(cè)期滿后方可上報(bào)。首次明確中獸藥監(jiān)測(cè)期滿后也需要進(jìn)行藥學(xué)比對(duì)（從藥學(xué)比對(duì)的要求來(lái)看，中獸藥企業(yè)想要成功實(shí)現(xiàn)與原研一致的比對(duì)難度很大）。對(duì)有效期滿前未進(jìn)行再注冊(cè)的進(jìn)口獸藥產(chǎn)品，《進(jìn)口獸藥注冊(cè)證書(shū)》失效，但獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)有效；如相同品種有新的獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，則執(zhí)行新的獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)無(wú)法取得參比品的，原料可按照三類新獸藥，制劑按照五類新獸藥注冊(cè)資料申請(qǐng)，核發(fā)獸藥批準(zhǔn)文號(hào)，不核發(fā)新獸藥證書(shū)，不設(shè)監(jiān)測(cè)期。對(duì)于“僵尸新獸藥”，如取得《進(jìn)口獸藥注冊(cè)證書(shū)》1 年內(nèi)未進(jìn)口的品種，以及新獸藥取得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)后1 年內(nèi)未生產(chǎn)的，其他單位可參照原料可按照三類新獸藥，制劑按照五類新獸藥注冊(cè)資料申請(qǐng)，核發(fā)獸藥批準(zhǔn)文號(hào)，不核發(fā)新獸藥證書(shū)，不設(shè)監(jiān)測(cè)期。

194 號(hào)公告明確了促生長(zhǎng)類藥物飼料添加劑退出的時(shí)間表。自2020 年1 月1 日起，退出除中藥外（山花黃芩提取物散、博落回散）所有促生長(zhǎng)類藥物飼料添加劑。自2020 年7 月1 日起，飼料生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)含有促生長(zhǎng)類藥物飼料添加劑的商品飼料。促生長(zhǎng)藥物飼料添加劑的退出，給替抗產(chǎn)品帶來(lái)了市場(chǎng)空間。2020 年7 月1 日前，完成“獸藥添字”轉(zhuǎn)“獸藥字”文號(hào)變更工作。

3 關(guān)于獸藥管理法規(guī)制修訂重點(diǎn)及思路

現(xiàn)行的與新獸藥相關(guān)的法規(guī)條例基本上是2004 年左右制定的，隨著時(shí)代發(fā)展已經(jīng)不能滿足現(xiàn)行新獸藥的相關(guān)研發(fā)需求和趨勢(shì)。所以獸醫(yī)局已著手對(duì)《獸藥管理?xiàng)l例》（2004 年）、《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2002 年）、《新獸藥研制管理辦法》（2005年）、《獸藥注冊(cè)辦法》（2004 年）、《獸藥注冊(cè)資料要求》（2004年）、《獸用生物制品經(jīng)營(yíng)管理辦法》（2007 年）進(jìn)行制修訂，目前相關(guān)工作已著手啟動(dòng)。正在研究制修訂的包括：獸藥標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)+注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）、獸用生物制品批簽發(fā)管理辦法、獸藥委托生產(chǎn)管理辦法、獸藥出口、網(wǎng)絡(luò)銷售管理有關(guān)規(guī)定。預(yù)計(jì)近期會(huì)發(fā)布《獸藥管理?xiàng)l例》修訂征求意見(jiàn)稿，《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》正式稿。積極推進(jìn)新獸藥研制管理辦法、獸藥注冊(cè)辦法及獸藥注冊(cè)資料要求，此次制、修訂屬于自上而下的全方位修訂，估計(jì)持續(xù)周期在3～5 年左右。

《獸藥管理?xiàng)l例》修訂重點(diǎn)：①完善獸藥定義，科學(xué)定義假劣獸藥；②實(shí)施注冊(cè)制，取消獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)有效期；③完善獸藥標(biāo)準(zhǔn)體系（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）；④增加委托生產(chǎn)、網(wǎng)絡(luò)銷售、獸藥追溯等內(nèi)容；⑤嚴(yán)格監(jiān)管措施，加大處罰力度。

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》修訂主要變化：①提高了無(wú)菌獸藥和獸用生物制品的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)：將無(wú)菌獸藥和獸用生物制品設(shè)置為A、B、C、D 等四個(gè)級(jí)別，增加了生產(chǎn)環(huán)境在線監(jiān)測(cè)要求；②提高了特殊獸藥品種生產(chǎn)設(shè)施要求：獨(dú)立建筑物（消毒劑和殺蟲(chóng)劑）或獨(dú)立生產(chǎn)車間；③提高并細(xì)化了軟件管理要求；④提高了從業(yè)人員的素質(zhì)和技能要求；⑤提高了文件管理要求。

《新獸藥研制管理辦法》《獸藥注冊(cè)辦法》以及《獸藥注冊(cè)資料要求》的修訂：①嚴(yán)格新藥定義，解決新藥不新問(wèn)題。新藥不再分一、二、三類。診斷制品不再核發(fā)新獸藥證書(shū)，直接核準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)放產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)（近期會(huì)公布實(shí)施）；②完善獸藥注冊(cè)規(guī)定，確保新產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。細(xì)化注冊(cè)資料技術(shù)要求，提高可操作性，避免理解誤差，最大程度控制自由裁量權(quán)；③根據(jù)不同產(chǎn)品特性，資料要求科學(xué)做好加減法；增加水產(chǎn)養(yǎng)殖用、寵物用獸藥等注冊(cè)資料要求；④增加補(bǔ)充注冊(cè)，生產(chǎn)工藝變更：注冊(cè)、備案或報(bào)告；⑤加強(qiáng)現(xiàn)場(chǎng)核查、送樣改為現(xiàn)場(chǎng)抽樣，確保研究數(shù)據(jù)真實(shí)、樣品真實(shí)；⑥強(qiáng)化懲處，嚴(yán)厲打擊數(shù)據(jù)或資料等造假行為；⑦引導(dǎo)、促進(jìn)真正的技術(shù)轉(zhuǎn)讓和轉(zhuǎn)化，真正實(shí)現(xiàn)上下游技術(shù)、產(chǎn)學(xué)研一體化。

董義春處長(zhǎng)作了題為《獸藥評(píng)審新標(biāo)準(zhǔn)新措施介紹》的報(bào)告。報(bào)告內(nèi)容主要包括四部分：網(wǎng)上評(píng)審系統(tǒng)介紹；評(píng)審中的溝通交流工作；臨床試驗(yàn)備案問(wèn)題；評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題。

1 網(wǎng)上評(píng)審系統(tǒng)

網(wǎng)上評(píng)審的法規(guī)依據(jù)是農(nóng)業(yè)部公告第2599 號(hào)。自2018 年11月1 日啟動(dòng)獸藥評(píng)審系統(tǒng)（農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第75 號(hào)）。網(wǎng)上評(píng)審主要包括網(wǎng)上申報(bào)、網(wǎng)上評(píng)審、網(wǎng)上溝通交流和數(shù)據(jù)庫(kù)四個(gè)模塊。目前網(wǎng)上申報(bào)是對(duì)于已經(jīng)通過(guò)形式審查的產(chǎn)品，需要提交網(wǎng)上申報(bào)，申報(bào)時(shí)要注意電子版材料務(wù)必與紙質(zhì)資料內(nèi)容完全一致。目前獸藥評(píng)審系統(tǒng)與部行政審批系統(tǒng)還未統(tǒng)一，還需2 次分開(kāi)填報(bào)，待部里打通系統(tǒng)以后，只需提交一次即可。填報(bào)的材料經(jīng)隨機(jī)選取相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，進(jìn)行網(wǎng)上評(píng)審，評(píng)審時(shí)限為10 個(gè)工作日，截止2019 年8月底，已網(wǎng)上評(píng)審中化藥品種127 個(gè)，生藥品種132 個(gè)。

網(wǎng)上評(píng)審的重大突破就是有了網(wǎng)上溝通交流機(jī)制：包括評(píng)審中的共性問(wèn)題、資料庫(kù)數(shù)據(jù)查閱、特定問(wèn)題解答（申報(bào)產(chǎn)品、申報(bào)單位一對(duì)一）。

2 評(píng)審中的溝通交流工作

1）網(wǎng)上交流。無(wú)評(píng)審系統(tǒng)賬號(hào)的，可以登錄中國(guó)獸藥信息網(wǎng)，查看針對(duì)一些共性問(wèn)題的解答；對(duì)有獸藥評(píng)審系統(tǒng)賬號(hào)的，可以查詢共性問(wèn)題和特定問(wèn)題交流。

2）會(huì)議交流。取消第一次初審時(shí)介紹情況的環(huán)節(jié)，從第二次初審直到復(fù)審，如對(duì)評(píng)審意見(jiàn)有需要解釋的，均可向評(píng)審中心辦公室提取在評(píng)審會(huì)上解釋說(shuō)明的申請(qǐng)。對(duì)退審產(chǎn)品，申報(bào)單位有權(quán)利申訴，通常情況下安排下次評(píng)審會(huì)議審議。

3）咨詢?nèi)战涣?。特定時(shí)間（每周固定一天），需要提前申請(qǐng)，針對(duì)正在評(píng)審的品種，有面對(duì)面交流需要的。有些能當(dāng)場(chǎng)給出答復(fù)，有些需要研究后答復(fù)，甚至咨詢專家意見(jiàn)后答復(fù)。

4）電話交流。簡(jiǎn)單問(wèn)題、緊急問(wèn)題、程序性問(wèn)題。雙方均有電話記錄，一般能電話咨詢的問(wèn)題，都是小問(wèn)題，建議從各方渠道查詢。

5）信函交流。目前應(yīng)用較少，只針對(duì)退審回函無(wú)申訴意見(jiàn)使用。

3 臨床試驗(yàn)備案問(wèn)題

依據(jù)農(nóng)辦牧[2019]30 號(hào)文件，新獸藥開(kāi)展臨床試驗(yàn)前均需備案。備案表上要有備案單位意見(jiàn)及公章，備案表可以郵寄，也可專人送達(dá)。備案表送達(dá)后評(píng)審中心即進(jìn)行封存。待新獸藥注冊(cè)資料提報(bào)后，再開(kāi)封，一一對(duì)應(yīng)備案試驗(yàn)方案和注冊(cè)資料試驗(yàn)報(bào)告結(jié)果（時(shí)間、內(nèi)容等是否與方案一致）。所有試驗(yàn)均需備案。試驗(yàn)方案發(fā)生修改的，也需要重新備案報(bào)送評(píng)審中心。

4 評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題

目的是為統(tǒng)一評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)、提升評(píng)審尺度的一致性、減少人為判斷的誤差，踐行“依法、科學(xué)、公正、高效”的評(píng)審理念。目前已制定實(shí)施五個(gè)評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)：《獸用化學(xué)藥品藥學(xué)研究評(píng)審技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》《獸用中藥、天然藥物藥學(xué)研究評(píng)審技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》（農(nóng)牧便函[2017]1019 號(hào)）《獸用化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料評(píng)審技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》《獸用化學(xué)藥品生物等效試驗(yàn)資料評(píng)審技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》《獸用中藥、天然藥物藥理毒理與臨床研究評(píng)審技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》（農(nóng)牧便函[2018]395 號(hào)）。雖然這些評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際是給評(píng)審專家看的，掌握評(píng)審尺度。但更值得所有研發(fā)人員細(xì)致研究，嚴(yán)格按照442 公告和相關(guān)指導(dǎo)原則，結(jié)合現(xiàn)有評(píng)審技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)提升新獸藥研發(fā)的成功率！

從谷紅處長(zhǎng)和董義春處長(zhǎng)的報(bào)告中可以看出，獸藥相關(guān)法規(guī)的制修訂及新獸藥評(píng)審新舉措借鑒了歐盟、FDA 及人藥的很多政策和思路，使得獸藥研發(fā)和生產(chǎn)更加科學(xué)和高效。促進(jìn)了行業(yè)的進(jìn)步和發(fā)展，需要各位同仁以樂(lè)觀的心態(tài)，積極應(yīng)對(duì)和擁抱行業(yè)的進(jìn)步和變化，真正開(kāi)發(fā)安全、有效、質(zhì)量可控的“新獸藥”！