張濤

（開(kāi)封市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 開(kāi)封 475000）

化膿性腦膜炎是由于腦膜炎球菌為代表的病原菌侵襲腦血管所致的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，以腦膜發(fā)生特異性炎癥為主要表現(xiàn)。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，近年來(lái)化膿性腦膜炎的發(fā)病率高達(dá)6.1‰，并具有較高的致殘率及病死率，如不采取有效的治療與護(hù)理措施，可導(dǎo)致永久性腦損傷，甚至累及全身各臟器和淋巴結(jié)，嚴(yán)重威脅患者的身體健康和生命安全。目前，臨床多采用各種強(qiáng)效的抗菌藥物治療化膿性腦膜炎，美羅培南是臨床常用抗菌藥之一，可有效抑制細(xì)菌的繁殖，對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸具有一定的正面價(jià)值[2]。利奈唑胺可通過(guò)血腦屏障，近年來(lái)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的應(yīng)用逐漸增多，且治療效果較好[3]。目前國(guó)內(nèi)就美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療化膿性腦膜炎鮮有報(bào)道，故本研究對(duì)該方案治療化膿性腦膜炎的治療效果進(jìn)行前瞻性臨床研究，旨在為后續(xù)此類治療實(shí)施可行性奠定實(shí)踐基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月—2018年8月我院收治的化膿性腦膜炎患者106例，納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①符合化膿性腦膜炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查確診；②腦脊髓液致病菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為陽(yáng)性；③自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他腦血管意外疾病、全身炎癥性疾病、精神疾病或依從性差者；②對(duì)本研究藥物過(guò)敏或不耐受者；③合并有嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤或人類免疫缺陷疾病者；④中毒性腦病但腦脊液正常者。按隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為對(duì)照組和研究組，各53例。研究組男37例，女16例；年齡22～79歲，平均年齡（41.05±7.61）歲；病程2～46 d，平均病程（8.19±1.42）d。對(duì)照組男34例，女19例；年齡18～81歲，平均年齡（40.58±7.06）歲；病程2～42 d，平均病程（8.48±1.59）d。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

入院后兩組均給予解痙、降顱內(nèi)壓、退熱及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理，對(duì)照組給予美羅培南（深圳華藥南方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113022）靜脈注射治療，20 mg/kg，bid。在此基礎(chǔ)上，研究組加用利奈唑胺（pharmacia&upjohncompany，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130609）口服治療，1200 mg，qd。兩組治療周期均為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組臨床療效：判定標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)[5]，其中以病癥和體征恢復(fù)正常，各項(xiàng)血液和腦脊液等生化指標(biāo)基本正常為顯效：以癥狀體征消失或明顯緩解，生化指標(biāo)部分異常為有效；以癥狀體征以及生化指標(biāo)無(wú)變化甚至嚴(yán)重為無(wú)效。

總有效率=（顯效＋有效）/總例數(shù)×100%。

②分別于治療前后，收集兩組患者清晨空腹外周靜脈血3 mL，并做腰椎穿刺，在無(wú)菌、密封條件下采集腦脊液2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腦脊液和外周血中的腫瘤壞死因子（TNF）-α，采用免疫放射分析法檢測(cè)腦脊液和外周血中胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-2水平，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）含量，儀器由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦脊液TNF-α、IGF-2、WBC比較

治療前兩組腦脊液TNF-α、IGF-2、WBC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組IGF-2高于對(duì)照組，TNF-α、WBC低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組腦脊液TNF-α、IGF-2、WBC比較

2.2 兩組外周血TNF-α、IGF-2、WBC比較

治療前兩組外周血TNF-α、IGF-2、WBC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組IGF-2高于對(duì)照組，TNF-α、WBC均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組外周血TNF-α、IGF-2、WBC比較

2.3 兩組癥狀和體征恢復(fù)時(shí)間比較

研究組意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間以及腦脊液和外周血中WBC恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組癥狀和體征恢復(fù)時(shí)間比較

2.4 兩組臨床療效比較

研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 4。

表4 兩組臨床療效比較

3 討論

近年來(lái)，隨廣譜抗菌藥的應(yīng)用，化膿性腦膜炎的病死率已由30%降至10%，但耐藥細(xì)菌的株數(shù)亦在逐漸增多[6]。既往臨床上多以青霉素或萬(wàn)古霉素治療化膿性腦膜炎，但肺炎鏈球菌及金黃色葡萄糖球菌等對(duì)青霉素的耐藥性極強(qiáng)，以致療效不佳，而后者雖對(duì)金黃色葡萄糖球菌具有較好藥力，但長(zhǎng)期服用易誘發(fā)較多不良反應(yīng)，不利于患者預(yù)后[7]。

美羅培南與微生物細(xì)胞壁中的靶向蛋白具有較好的親和力，故具有廣泛的抗菌活性，對(duì)厭氧菌和需氧菌均有良好的抑制作用。同時(shí)，該藥可通過(guò)血腦屏障，在腦脊液和體液中有較高的濃度，抑菌效果更佳。利奈唑胺作為一種具有較強(qiáng)的透過(guò)血腦屏障能力的強(qiáng)力抗菌藥，可確保在腦脊液中的有效濃度，以發(fā)揮其對(duì)快速分裂致病菌的早期殺菌活性，且目前已有較多報(bào)道研究應(yīng)用利奈唑胺治療中樞系統(tǒng)多重耐藥球菌感染。本研究采用美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療化膿性腦膜炎，結(jié)果顯示，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組，癥狀和體征恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，證實(shí)美羅培南聯(lián)合利奈唑胺能發(fā)揮協(xié)同、增敏作用，促進(jìn)病情恢復(fù)。

TNF-α是一種可溶性細(xì)胞激肽，既可參與腦損傷過(guò)程并破壞血腦屏障，亦能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原體的防御能力，這種雙重作用與濃度密切相關(guān)。研究證實(shí)，高水平的TNF-α可維持血-腦屏障持續(xù)開(kāi)放，只是致病菌可大量進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，進(jìn)一步惡化病情，故其表達(dá)水平對(duì)評(píng)估病情發(fā)展和預(yù)后有重要意義[8]。IGF-2是一種作用于多種組織和器官的多效性細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子[9]，為腦內(nèi)層細(xì)胞、軸突、樹(shù)突生長(zhǎng)中的必需因子，有助于神經(jīng)元存活，抑制腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)受損部位組織再生。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，WBC計(jì)數(shù)增加與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，可用于評(píng)估化膿性腦膜炎的嚴(yán)重程度及預(yù)后[10]。本研究結(jié)果顯示，研究組腦脊液和外周血中TNF-α、WBC均明顯低于對(duì)照組，IGF-2高于對(duì)照組，提示該治療方案可顯著降低患者的高炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)病情積極轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療化膿性腦膜炎的療效顯著，可促進(jìn)患者盡快恢復(fù)正常體溫和意識(shí)，這可能與其調(diào)控患者腦脊液和外周血中TNF-α、IGF-2、WBC表達(dá)水平有關(guān)。