亢峰

（焦作煤業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中央醫(yī)院，河南 焦作 454100）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是社會(huì)和公共衛(wèi)生亟待解決的問(wèn)題[1]。目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類(lèi)藥物主要有拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LDT）、阿德福韋（adefovir，ADV）、替諾福韋酯（tenofovir dipivoxil，TDF）。LAM是首個(gè)上市的核苷類(lèi)抗HBV藥物，但具有耐藥發(fā)生率高的缺點(diǎn)，臨床使用常加用ADV。對(duì)長(zhǎng)期服用LAM和ADV等核苷類(lèi)藥物，而乙型肝炎E抗原（HBeAg）保持于低水平、又毫無(wú)下降趨勢(shì)的患者，繼續(xù)維持原治療已無(wú)實(shí)際意義。LDT和ADV聯(lián)合治療能進(jìn)一步提高這類(lèi)患者的抗病毒效果，促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)換[2]。肝硬化伴腎功能異?；虼嬖跐撛诘哪I損傷風(fēng)險(xiǎn)者的比例較大。曾阿娟等[3]研究發(fā)現(xiàn)：失代償期肝硬化患者接受ADV單藥治療將威脅腎臟功能，而LDT與ADV合用能升高基線腎小球?yàn)V過(guò)率（Glomerular filtration rate，eGFR），使腎功能改善。本研究探討LDT替換LAM聯(lián)合ADV初始治療慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化的療效及對(duì)患者腎功能的影響，報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象資料

選取我院2012年1月—2015年1月收治的初始拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療1年以上慢性乙型肝炎、代償期乙型肝炎肝硬化患者共290例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各145例。對(duì)照組男99例，女46例，平均年齡（43.5±10.3）歲，平均病程（1.4±0.7）年。觀察組男102例，女43例，平均年齡（44.6±9.8）歲，平均病程（1.5±0.7）年，兩組基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《2017乙型肝炎病毒感染管理臨床實(shí)踐指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡19～64歲；知情同意；初始LAM+ADV聯(lián)合抗病毒治療時(shí)間＞1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并失代償期肝硬化、原發(fā)性肝癌、酒精性肝病、自身免疫性疾病等其他合并剛臟類(lèi)疾病者；eGFR≤60mL/min/（1.73m2）者；非自愿配合者。

1.2 方法

對(duì)照組維持原治療方案，拉米夫定（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113025，規(guī)格：0.1 g）0.1 g，qd，po，聯(lián)合阿德福韋（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20070198，規(guī)格：10 mg）10 mg，qd，po；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上將拉米夫定替換成替比夫定（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20070028，規(guī)格：600 mg），600 mg，qd，po。根據(jù)病情每3個(gè)月檢測(cè)患者肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、腎臟生物化學(xué)指標(biāo)、eGFR，HBV DNA，HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝臟超聲檢查，每6個(gè)月檢測(cè)尿微量蛋白β2-微球蛋白（β2-MG）和視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）水平。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HBV血清學(xué)標(biāo)志物；熒光定量PCR儀檢測(cè)HBV DNA定量（檢測(cè)值下限為1.0×103IU/mL）；直接測(cè)序法檢測(cè)HBV耐藥突變位點(diǎn)。血肌酐單位為mg/dL（1 mg/dl=88.41μmol/L）。eGFR由公式計(jì)算：

eGFR=186X 血清肌酐-1.154?年齡-0.203?0.742（女性）

血肌酐（Scr）單位為 mg/dL(1mg/dL=88.41μmol/L)，GFR為腎小球?yàn)V過(guò)率，年齡以歲為單位，體質(zhì)量以kg為單位。當(dāng)eGFR＜50Ml/min/（1.73m2）時(shí)定為腎功能有損害[5]，β2-MG和RBP正常值均為0～0.025 g/mol。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料比較

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

2.2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率和基因耐藥率比較

3年隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組中2年、3年HBV DNA低于檢測(cè)下限率均高于對(duì)照組，基因耐藥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組累計(jì)耐藥發(fā)生率為8.9%（13/145），其中rtM204V變異6例，rtM204I、rtN236T、rtA181V+N236T變異共7例；觀察組累計(jì)耐藥發(fā)生率為1.4%（2/145），其中rtM204V變異1例，rtL180M和rtT184A變異1例。見(jiàn)表2。

表2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率和基因耐藥率比較

2.3 兩組腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值和血肌酐的變化比較

觀察組1，2，3年GFR估計(jì)值較eGFR下降30%比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組2，3年時(shí)血肌酐較基線上升＞50 μmol/L的比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值和血肌酐的變化比較

2.4 兩組尿微量蛋白異常率比較

觀察組1，2，3年時(shí)RBP和尿β2-MG異常率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組尿微量蛋白異常率比較

3 討論

LAM是最早進(jìn)入我國(guó)的抗HBV核苷類(lèi)藥物，療效確切。但它的缺點(diǎn)是長(zhǎng)期治療的高耐藥發(fā)生率，R,Salpini等[6]文獻(xiàn)報(bào)道顯示LAM初始抗病毒治療基因耐藥率達(dá)76.8%。ADV屬于單磷酸腺苷磷酸核苷酸類(lèi)似物，是阿德福韋的雙特戊酸酯，能夠有效抑制HBV DNA聚合酶等活性，發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用[7]。LdT為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對(duì)映體，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物—腺苷。替比夫定5’-腺苷通過(guò)與HBV中自然底物胸腺嘧啶5’-腺苷競(jìng)爭(zhēng)，使HBV-DNA多聚酶的活性受到抑制，減少乙肝病毒復(fù)制。LdT在核苷類(lèi)似物中具有高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，可以同干擾素中高血清轉(zhuǎn)換率的派羅欣相媲美，從而節(jié)約大量社會(huì)醫(yī)療資源。由于LAM、LdT等耐藥通常與rtL180M/rtM204（I/V）位點(diǎn)突變有關(guān)，因此大家比較擔(dān)心的是LAM替換成為L(zhǎng)dT治療是否會(huì)發(fā)生交叉耐藥。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大多數(shù)患者，LdT加ADV聯(lián)合治療通常耐受良好。結(jié)合本研究結(jié)果，觀察組HBV DNA低于檢測(cè)下限率高于對(duì)照組，基因耐藥發(fā)生率低于對(duì)照組。說(shuō)明初始LAM+ADV聯(lián)合治療在沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基因突變之前替換成LdT+ADV能減少耐藥的發(fā)生，提升HBeAg血清轉(zhuǎn)化率。

RBP和尿β2-MG或許是ADV相關(guān)性腎損害早期診斷的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組隨訪3年時(shí)間分別有發(fā)現(xiàn)有β2-MG異常者10.7%，RBP異常達(dá)10.3%，而此時(shí)他們中的大部分eGFR及血肌酐值均在正常值范圍。分析原因認(rèn)為尿微量蛋白含有的尿β2-MG、RBP分子量小，能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，但由于ADV致線粒體破壞降低了其在腎近端小管重吸收。

研究表明對(duì)照組患者隨訪3年時(shí)間血清肌酐均值有不同程度的上升，eGFR有下降；而將LAM替換成LdT的觀察組血清肌酐、eGFR平均值均保持在基線水平。由此可見(jiàn)與LAM加ADV相比，LdT聯(lián)合ADV可顯著改善血清肌酐、eGFR水平，改善腎功能。

綜上，初始拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療替換替比夫定聯(lián)合阿德福韋治療慢性乙型肝炎和代償期乙型肝炎肝硬化可使病毒學(xué)應(yīng)答率提高，降低耐藥，降低對(duì)腎功能的損害。