楊丙連

（上海泰禾國際貿(mào)易有限公司，上海 200335）

丙硫菌唑（prothioconazole）是由德國拜耳公司研發(fā)的一種廣譜、高效的三唑硫酮類殺菌劑，主要用于防治谷類、麥類及豆類作物的眾多病害，與傳統(tǒng)三唑類殺菌劑相比，分子結(jié)構(gòu)中硫酮結(jié)構(gòu)的引入使其具有更廣譜的殺菌活性[1-2]。2004年其正式上市，2016年全球銷售額達到7.9億美元[3]，復(fù)配產(chǎn)品不斷推出，市場前景廣闊。

綜合文獻報道[4-8]，丙硫菌唑主流合成路線是以乙酰丁內(nèi)酯為原料，經(jīng)過氯化、開環(huán)、閉環(huán)，再氯化得到化合物Ⅳ；鄰氯氯芐經(jīng)格式反應(yīng)，與化合物Ⅳ加成得到環(huán)氧化物，與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)，再經(jīng)閉環(huán)、氧化得到丙硫菌唑。反應(yīng)路線如圖1所示。

其中最后一步氧化反應(yīng)，文獻報道的較多。目前主流工藝是使用氯化鐵（Ⅲ）水溶液進行氧化，德國拜耳公司專利[8]中報道使用過量（3當(dāng)量左右）氯化鐵進行氧化；馬藝超等[9]報道了在等摩爾量三氯化鐵和雙氧水體系中氧化，需要乙酸乙酯萃取后處理，收率93%；徐寧[10]報道了利用過量50%左右的氯化鐵氧化，收率45%；王紅偉等[11]報道了在甲基叔丁醚體系中通入空氣進行氧化，不加任何催化劑，收率80%左右。上述方法中，氯化鐵用量大，產(chǎn)生大量鐵鹽廢水，需要用雙氧水回收，套用后影響產(chǎn)品含量及外購，制約規(guī)?；a(chǎn)；當(dāng)氯化鐵用量低或不加氯化鐵時，采用雙氧水或空氣氧化，收率均偏低。在文獻報道的基礎(chǔ)上，對現(xiàn)有工藝進行改進嘗試，以甲醇為溶劑，在催化量氯化鐵（Ⅲ）存在下，以氧氣或空氣為氧化劑合成丙硫菌唑，幾乎定量反應(yīng)，解決了氯化鐵使用量過多導(dǎo)致三廢多、回收難以及氧化收率低的問題，探究了催化劑加入量、氧氣濃度、反應(yīng)溫度和溶劑用量等因素對反應(yīng)的影響。

圖1 丙硫菌唑的合成路線

1 材料與方法

1.1 儀器和試劑

儀器：液相色譜Agilent Eclipse，XDB-C18（4.6 mm×150 mm，5 μm）。

試劑：甲醇（99%）、無水三氯化鐵（99%）、純氧（99.99%，市售），上述試劑均為國藥試劑（AR）；2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氫-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇（自制，HPLC含量98.5%）。

1.2 合成路線

丙硫菌唑的合成路線見圖2。

圖2 合成路線

1.3 合成步驟

在室溫下，將10.0 g（28.3 mmol）2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氫-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇、70 mL甲醇和0.5 g（2.83 mmol）氯化鐵加入250 mL四口瓶中攪拌均勻，一定溫度下，連續(xù)通入空氣（或氧氣）進行氧化，HPLC監(jiān)測原料小于0.1%。反應(yīng)達到終點后，向反應(yīng)混合物中加入100 g水，然后減壓蒸餾甲醇。抽濾得到的固體，用水打漿洗滌2次后干燥，得到9.94 g類白色固體丙硫菌唑，含量97.5%，收率99.5%。

1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：7.86（s，1H）、7.53（dd，J=7.2，2.0 Hz，1H）、7.36（dd，J=7.4，1.7 Hz，1H）、7.20（qd，J=7.3，3.8 Hz，2H）、4.78（d，J=14.6 Hz，1H）、4.49（d，J=14.6 Hz，1H）、4.18（s，1H）、3.60（d，J=14.1 Hz，1H）、3.19（d，J=14.1 Hz，1H）、0.96～0.74（m，4H）。

2 結(jié)果與分析

2.1 氯化鐵用量對反應(yīng)的影響

首先采用40%的氧氣（經(jīng)氮氣稀釋）進行反應(yīng)，以5倍質(zhì)量的甲醇為溶劑，反應(yīng)溫度控制在20～30℃，探究氯化鐵用量對反應(yīng)的影響。液相色譜跟蹤原料轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果見表1。

表1 氯化鐵用量對反應(yīng)的影響

由表1可以看出，氯化鐵加入量較少時，原料轉(zhuǎn)化慢；當(dāng)增加至底物的0.05當(dāng)量時，原料轉(zhuǎn)化率達到99.0%以上，但反應(yīng)時間較長，為20 h；當(dāng)增加至底物的0.1當(dāng)量時，反應(yīng)速度明顯提高，可以在10 h內(nèi)完成反應(yīng)；當(dāng)增加至底物的0.2當(dāng)量時，反應(yīng)速度稍有提高，完成反應(yīng)較0.1當(dāng)量縮短2 h，但收率并無顯著差別。當(dāng)氯化鐵用量增加至底物的0.35當(dāng)量時，反應(yīng)時間稍縮短，收率下降，可能的原因是底物2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氫-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇易被氧化實現(xiàn)芳構(gòu)化過程，屬溫和氧化過程。由于氯化鐵在用量較少時的催化作用不明顯，導(dǎo)致反應(yīng)變慢；當(dāng)氯化鐵用量過多時，反應(yīng)時間有所縮短，但是會發(fā)生過度氧化，產(chǎn)生副反應(yīng)，導(dǎo)致收率降低。因此較適宜的氯化鐵用量為底物的0.1當(dāng)量。

2.2 氧氣濃度對反應(yīng)的影響

氯化鐵用量為底物的0.1當(dāng)量，其他條件不變，采用不同濃度的氧氣（經(jīng)氮氣稀釋）進行反應(yīng)，采用液相色譜跟蹤原料轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果見表2。

由表2可以看出，氧氣濃度對反應(yīng)速度的影響明顯，隨著氧氣濃度的降低，反應(yīng)時間增加，但對收率無明顯影響?？紤]到反應(yīng)的安全性等因素，選擇40%的氧氣含量進行氧化反應(yīng)，時間較為合適；選擇空氣氧化時，反應(yīng)時間雖然較長，但從安全性角度考慮，更適用于工業(yè)化放大。

表2 氧氣濃度對反應(yīng)的影響

2.3 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

采用氧氣（含量40%）進行反應(yīng)，氯化鐵投料量為底物的0.1當(dāng)量，其他條件不變，探究溫度對反應(yīng)的影響，采用液相色譜跟蹤原料轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果見表3。

表3 溫度對反應(yīng)的影響

由表3可以看出，反應(yīng)溫度較低時，原料轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)收率均較高，但是反應(yīng)時間較長；當(dāng)反應(yīng)溫度為20～30℃時，反應(yīng)時間縮短至10 h，原料轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)收率較高；當(dāng)繼續(xù)升高溫度時，原料轉(zhuǎn)化加快，但收率降低，這與文獻中報道的空氣氧化法[11]高溫導(dǎo)致收率降低的結(jié)果一致。

當(dāng)溫度較低時，丙硫菌唑溶解度較低，懸浮于體系中；通氧氣時，形成固-液-氣三相氧化體系，該體系有效規(guī)避了丙硫菌唑被過度氧化的風(fēng)險，邊氧化邊析出，提高了反應(yīng)選擇性。相反，隨著溫度升高，丙硫菌唑在甲醇中的溶解度增加，增加了進一步被氧化的概率。進一步證明芳構(gòu)化反應(yīng)能壘低，“40%氧氣＋催化量氯化鐵”體系適合于該反應(yīng)，是一個溫和的反應(yīng)體系，在20～30℃反應(yīng)溫度下，可以實現(xiàn)較高的反應(yīng)收率。

2.4 甲醇用量對反應(yīng)的影響

采用氧氣（含量40%）進行反應(yīng)，氯化鐵投料量為底物的0.1當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20～30℃，探究溶劑用量對反應(yīng)的影響，采用液相色譜跟蹤原料轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果見表4。

當(dāng)甲醇與底物的質(zhì)量比小于5時，底物較難溶解充分，導(dǎo)致丙硫菌唑附著在原料表層，反應(yīng)用時較長；當(dāng)甲醇與底物質(zhì)量比大于5時，反應(yīng)時間變化不明顯。因此選擇較佳的甲醇用量為底物質(zhì)量的5倍。

表4 甲醇用量對反應(yīng)的影響

3 結(jié)論

在現(xiàn)有研究報道的基礎(chǔ)上，結(jié)合實驗過程，發(fā)現(xiàn)氧化合成丙硫菌唑為一個典型的溫和氧化過程，對催化劑用量和反應(yīng)溫度較為敏感。以2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氫-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇為原料、氯化鐵為催化劑，在甲醇體系下與氧氣進行氧化合成丙硫菌唑，較優(yōu)的工藝條件為：0.1當(dāng)量的氯化鐵作為催化劑，40%濃度的氧氣進行氧化，反應(yīng)溫度20～30℃，反應(yīng)10 h，產(chǎn)品收率達到99.0%以上，且后續(xù)操作簡單，蒸餾回收甲醇后，加入水，過濾即可得到產(chǎn)品。該工藝不僅避免了大量氯化鐵廢液的產(chǎn)生，使工藝更加清潔環(huán)保，且處理方便，收率高。此外，雖然空氣較40%氧氣的氧化時間顯著增加，但從原料來源、生產(chǎn)管理及安全性角度考慮，利用空氣氧化是一個較好的工業(yè)化方法，值得考慮。