文/唐劍 通訊作者/姚鵬

無菌醫(yī)療器械是一種無活微生物的產(chǎn)品。當(dāng)醫(yī)療器械必須以無菌的形式提供時，在其滅菌前應(yīng)將各種非預(yù)期的微生物污染降至最低。滅菌的目的就是滅活微生物，將非無菌產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)闊o菌產(chǎn)品。滅菌過程作為無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)的特殊過程，是醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中需要定期驗證和重點控制的過程[1]。環(huán)氧乙烷滅菌是醫(yī)療器械領(lǐng)域最常用的滅菌方法之一，目前大多數(shù)無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)普遍采用環(huán)氧乙烷滅菌。本人自擔(dān)任醫(yī)療器械GMP檢查員工作以來，參與過多次無菌醫(yī)療器械GMP現(xiàn)場檢查，現(xiàn)將本人近年來參與的現(xiàn)場檢查中與環(huán)氧乙烷滅菌控制方面的監(jiān)管經(jīng)驗分析總結(jié)如下。

1.環(huán)氧乙烷滅菌方法簡析

環(huán)氧乙烷（EO）是一種烷化劑，穿透力強，可穿透絕大多數(shù)包裝材料和聚合材料。廣泛認(rèn)同的成分包括純EO和EO與二氧化碳或氮氣的混合物。可應(yīng)用于大多數(shù)不耐高溫、不耐濕的包裝材料和生物醫(yī)用高分子材料的滅菌，被認(rèn)為是一種滅菌效果最好的化學(xué)滅菌劑，可殺死所有微生物包括細菌以及芽孢[2]。但是，EO屬于有毒、易燃、易爆物質(zhì)，因此，在使用時要格外的小心。以下對EO滅菌的優(yōu)缺點做一簡要梳理，參見表1。

2.無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)滅菌控制常見缺陷分析及監(jiān)管要點梳理

2.1 滅菌控制常見不符合項特征及其判定依據(jù)

通過對2017～2018年來筆者實際參與的及從各地藥監(jiān)部門公開的共計40余家無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查結(jié)果進行匯總，調(diào)取其中與EO滅菌控制有關(guān)的不符合項，依據(jù)國家藥監(jiān)局規(guī)范性文件及相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，對各個不符合項按照特征類型及判定依據(jù)進行歸類合并，最終形成滅菌確認(rèn)、倉儲管理、滅菌過程控制、滅菌殘留控制、文件管理、設(shè)備管理、人員管理、銷售管理、采購管理、留樣管理10大方面的共性缺陷表（表2），從中可以看出，EO滅菌控制的常見共性缺陷數(shù)量眾多，分布廣泛，涵蓋了采購、生產(chǎn)、檢驗、倉儲、銷售的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系全流程。反映出生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)從業(yè)人員對于近年來國家藥監(jiān)局發(fā)布的配套指導(dǎo)原則、指南及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)具體要求的正確理解上還存在較大偏差，在執(zhí)行上仍有很大改進空間（表2）。

2.2 共性缺陷類型占比分析

表1 EO滅菌的優(yōu)缺點

表2 EO滅菌控制共性缺陷表

類型 常見共性缺陷 判定依據(jù)文件管理已作廢制度文件和作業(yè)指導(dǎo)書未明確標(biāo)識。文件記錄表單無編號。記錄中無操作人、復(fù)核人簽字。記錄表單未按照規(guī)定程序進行審批。缺少相關(guān)程序文件及作業(yè)指導(dǎo)書，例如未對滅菌放行中常規(guī)控制的外部挑戰(zhàn)裝置的制作進行標(biāo)準(zhǔn)化并制定SOP《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第五十六條《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》4.2.4、4.4.2、4.4.3設(shè)備管理設(shè)備組件功能失效仍在使用，未進行維修。滅菌柜相連管道無標(biāo)識。設(shè)備維護保養(yǎng)記錄中記載的保養(yǎng)頻次和項目與設(shè)備維護保養(yǎng)規(guī)程中的規(guī)定不一致。滅菌柜的計量設(shè)備未標(biāo)明有效期《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十九條、第二十條人員管理未對關(guān)鍵崗位人員如滅菌操作人員勝任工作能力進行年度考核或評估。未提供部分滅菌操作人員、組裝操作人員體檢報告《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十條《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》2.1.3銷售管理銷售記錄無文件編號，記錄滅菌批號信息與滅菌批號規(guī)定不一致，未記錄購貨單位聯(lián)系信息。部分未記錄滅菌批號、生產(chǎn)批號、滅菌失效期《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第六十二條《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》9.1.2企業(yè)委托環(huán)氧乙烷滅菌協(xié)議書已過期 《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》6.5.2留樣管理 每個滅菌批實際留樣數(shù)量與留樣管理規(guī)定不一致 《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第六十一條采購管理

進一步統(tǒng)計可看出，滅菌控制常見共性缺陷數(shù)量多達53種，其中以滅菌確認(rèn)、倉儲管理、滅菌過程控制3個方面的共性缺陷數(shù)量最多，占比分別為26%、19%和17%，三者合計占比達到了62%（圖1）。一方面反映出生產(chǎn)企業(yè)對滅菌設(shè)備的系統(tǒng)設(shè)計、安裝和驗證方面經(jīng)驗的嚴(yán)重不足，過分依賴供應(yīng)商；另一反面也反映出滅菌操作人員缺乏系統(tǒng)培訓(xùn)，在按照法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)要求制定適合本企業(yè)產(chǎn)品的滅菌工藝文件、操作規(guī)程、檢驗規(guī)程，并嚴(yán)格按照文件要求進行記錄方面意識薄弱，能省就省，成為滅菌安全性和有效性的隱患。

圖1 環(huán)氧乙烷滅菌控制共性缺陷數(shù)量及占比分布圖

2.3 滅菌控制GMP監(jiān)管要點梳理

根據(jù)以上常見共性缺陷的分析，結(jié)合本人實際檢查經(jīng)驗，現(xiàn)針對無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的滅菌控制環(huán)節(jié)，總結(jié)出以下7條監(jiān)管要點：

（1）人員：滅菌控制相關(guān)崗位操作人員和檢驗人員是否經(jīng)過專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，是否具備實際操作技能，是否按規(guī)定進行定期體檢。

（2）設(shè)施：滅菌車間是否設(shè)置在專用房間內(nèi)，是否有相應(yīng)的安全、通風(fēng)和排毒設(shè)施；EO存儲區(qū)域是否獨立和通風(fēng)；解析是否在獨立的柜室或房間內(nèi)進行。

（3）設(shè)計開發(fā)：是否進行了滅菌確認(rèn)，包括安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)；是否對再確認(rèn)啟動的條件和周期進行了文件規(guī)定；滅菌確認(rèn)報告中是否規(guī)定了滅菌參數(shù)和無菌保證水平、滅菌產(chǎn)品的呈現(xiàn)形式、產(chǎn)品的裝載模式、解析的條件、產(chǎn)品的初始污染菌和微粒污染的可接受水平，微生物性能驗證中是否對生物指示劑枯草桿菌芽孢放置分布進行了規(guī)定。

（4）文件控制：是否制定批號管理文件，并對生產(chǎn)批號和滅菌批號的組批方式進行規(guī)定；文件是否都有審核人和批準(zhǔn)人簽字，記錄是否都有操作人員和復(fù)核人員簽字。

（5）生產(chǎn)管理：滅菌記錄中是否完整記載每批產(chǎn)品的滅菌參數(shù)（滅菌溫度、相對濕度、EO暴露時間、EO濃度等）、有關(guān)設(shè)備編號、滅菌日期、操作人員與復(fù)核人員簽名。

（6）質(zhì)量控制：是否明確EO滅菌殘留量的控制水平及檢驗方法，是否具備EO殘留量的檢驗?zāi)芰Σ匆?guī)定進行檢驗；滅菌設(shè)備上的計量器具、滅菌前后用到的檢驗設(shè)備是否按規(guī)定進行了定期校驗并處于有效期內(nèi)。

（7）銷售：銷售記錄表單中是否完整記載產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號、數(shù)量、批號、有效期、購貨單位名稱、地址、聯(lián)系方式。

以上要點基本覆蓋了政府監(jiān)管人員最常關(guān)注的現(xiàn)場檢查切入點，通過這些切入點，監(jiān)管人員可以更高效地發(fā)現(xiàn)滅菌控制環(huán)節(jié)的主要問題，并通過一系列溯源實現(xiàn)對整個生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的全面監(jiān)督檢查。

3.討論

2018年是醫(yī)療器械GMP全面鋪開的元年，也是醫(yī)療監(jiān)管加強加嚴(yán)的關(guān)鍵之年。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)作為近幾年醫(yī)療器械GMP“飛檢”的重災(zāi)區(qū)，越來越受到關(guān)注。對于無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，滅菌控制往往是無法回避也是需要重點研究的系統(tǒng)工程。通過本文的分析和研究，我們從監(jiān)管的角度梳理出了無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)與滅菌控制有關(guān)的10大方面53種常見共性缺陷，并總結(jié)出7大監(jiān)管要點。對于生產(chǎn)企業(yè)從業(yè)人員，通過對這些共性缺陷及其判定依據(jù)的詳細了解，加上對以上監(jiān)管要點的認(rèn)真掌握，日常再配合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的對照學(xué)習(xí)自查自糾，便可以快速提升企業(yè)的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。而對于政府監(jiān)管人員，系統(tǒng)了解法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的判定準(zhǔn)則，掌握滅菌控制常見共性缺陷的特征，也將有利于統(tǒng)一判定尺度，提升檢查效率。