文/鮑書馨 王剛

長期以來，亞太地區(qū)一直被視為制藥行業(yè)的機遇之地。該地區(qū)對全球醫(yī)藥市場增長貢獻顯著，并有望持續(xù)發(fā)揮作用。在重塑全球藥物研發(fā)格局的進程中，亞太地區(qū)的哪些國家或地區(qū)創(chuàng)造了最有利的創(chuàng)新環(huán)境？本研究將重點關注亞太地區(qū)制藥行業(yè)的創(chuàng)新環(huán)境情況。

“創(chuàng)新”，一般被定義為創(chuàng)造提供價值的新產品或服務，但制藥行業(yè)的創(chuàng)新評價指標尚未達成共識。以往創(chuàng)新評價指標各有側重，孤立的量化指標可能會受到特定商業(yè)模型的影響。比如僅以專利數量評價創(chuàng)新或僅計算上市新藥數量，前者并不充分，后者側重反映企業(yè)的成熟程度；而以首創(chuàng)新藥上市的數量評價看似適合，但“首創(chuàng)新藥”的概念相對主觀；獲得監(jiān)管部門快速審批的申請數量也可以作為創(chuàng)新評價指標，但并非所有亞太國家或地區(qū)都出臺了相應法律或有相同的認定標準；采用收入或其他公開報告指標，則將評價對象局限于相對成熟的上市企業(yè)，而未將大量非公眾公司納入其中。

對此，本文首次研究建立了新興地區(qū)制藥行業(yè)創(chuàng)新評價指標，客觀分析了14個亞太國家或地區(qū)、1032家制藥和生物技術企業(yè)從2014～2019年第一季度之間開展早期合作、新藥研發(fā)及創(chuàng)新成熟度的相關數據，總結亞太主要國家或地區(qū)的創(chuàng)新環(huán)境情況，并探討其影響因素及發(fā)展前景。

“創(chuàng)新”，一般被定義為創(chuàng)造提供價值的新產品或服務，但制藥行業(yè)的創(chuàng)新評價指標尚未達成共識。以往創(chuàng)新評價指標各有側重，孤立的量化指標可能會受到特定商業(yè)模型的影響。

一、評價方法

1.研究對象

在亞太地區(qū)，制藥/生物技術企業(yè)數量眾多，本文原始研究對象為來自14個國家或地區(qū)的46509家企業(yè)。經遴選，研究重點關注其中929家已經或正在研發(fā)創(chuàng)新的制藥/生物技術產品的企業(yè)（公司總部位于亞太地區(qū)的企業(yè)）。

2.數據來源

本研究數據主要來自科睿唯安旗下數據信息平臺，包括①Cortellis，生命科學情報解決方案信息數據庫，內容覆蓋從疾病機理研究、化合物發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)、法規(guī)注冊和商業(yè)化等藥物研發(fā)全生命周期；②Web of Science，全球非出版機構引文索引數據庫，獨立研究信息平臺；③Derwent Innovation，德溫特全球專利數據平臺，具備智能檢索、分析、預警和海量文獻圖像化功能。

3.評價方法

本研究建立多層次定量評價方法，旨在反映企業(yè)創(chuàng)新的總體情況。評價主要考慮了以下維度①基于學術聯(lián)盟/合作，②資助高校/科研機構的研究項目，③與外部作者共享聯(lián)合知識產權，④在高影響力的期刊上發(fā)表科研成果，⑤產品研發(fā)管線的組成（特別是推動早期合作研究的能力），⑥從研發(fā)轉化為實際候選新藥的能力，⑦全球布局情況（企業(yè)拓展全球市場的程度）。

依據具體評價指標，上述維度可歸納為3項核心指標集①早期合作：長期指標，反映企業(yè)對于未來創(chuàng)新發(fā)展的投入和決心；②新藥研發(fā)：中期指標，反映企業(yè)在未來3～5年的創(chuàng)新投入和產出；③成熟度：短期指標，反映企業(yè)在近期具備的創(chuàng)新資產和推動創(chuàng)新的實力。通過三個指標集的綜合評估，可以體現(xiàn)一個制藥企業(yè)對于創(chuàng)新的總體傾向和行動。

二、創(chuàng)新環(huán)境情況

1.企業(yè)數量

在929家研究對象中（圖1），總部位于中國大陸的制藥/生物技術企業(yè)數量最多，有335家，占比36%，其次是韓國（150家，16%）和日本（140家，15%）。

2.研發(fā)效能

在亞太國家或地區(qū)的929家企業(yè)中，有 5893 種藥物正處于積極研發(fā)階段，其中1549種已經上市（圖2）。

其中，日本積極研發(fā)的藥物數量最多（近 2000 個），該情況與其成熟市場的發(fā)展規(guī)模相符。日本的大型制藥企業(yè)普遍擁有廣泛的研發(fā)、投資組合；企業(yè)平均有14個新藥處于研發(fā)管線中，而中國大陸和韓國分別有5個和7個。

中國大陸（1598 個）和韓國（1088 個）同樣有大量的藥物處于活躍的研發(fā)階段，與日本不同的是，中國、韓國等國家或地區(qū)的大多數項目是由僅有少量資產（往往只有一項資產）的小型企業(yè)在推動研發(fā)。

3.交易活動

盡管中國大陸、日本和韓國（在我們的分析中數據最為突出的三個亞太國家/地區(qū)）的交易活動數量遠低于美國，但中國大陸的交易數量的增速相比美國要快，而美國的交易增長已趨于平穩(wěn)。中國大陸企業(yè)“買方”活動的增長尤為明顯 （圖3）。

4.國家或地區(qū)的創(chuàng)新環(huán)境

在對929家企業(yè)的“早期合作”“新藥研發(fā)”“成熟度”創(chuàng)新評價指標分別計分基礎上，按照企業(yè)主要總部所在國家或地區(qū)，研究分組計算了亞太地區(qū)主要國家或地區(qū)在上述維度的平均得分（圖4）。其中，水平軸代表“新藥研發(fā)”得分情況，垂直軸代表“早期合作”得分情況，氣泡大小代表“成熟度”，“其他”包括中國香港、印度尼西亞、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、新加坡、中國臺灣、泰國和越南。

圖1 929家企業(yè)總部位置分布情況

圖2 不同國家/地區(qū)目前處于活躍研發(fā)階段的藥物數

圖3 交易活動情況對比

日本綜合得分最高，三項指標均取得高分。日本制藥產業(yè)在創(chuàng)新方面積淀深厚，并擁有相對較多的跨國公司，因此在成熟度方面尤其突出。

韓國是日本主導地位的有力挑戰(zhàn)者，在“新藥研發(fā)”和“早期合作”方面僅稍落后于日本，這兩方面均得益于政府針對生物科技的積極舉措。韓國成熟度得分較低，這表明韓國尚未充分發(fā)揮其強大的研究基礎的潛力。最近韓國政府宣布的幾項投資舉措，如改善監(jiān)管流程、加強臨床試驗效果的預測，均旨在改變這種狀況。

其他亞太國家/地區(qū)雖然在“新藥研發(fā)”方面也擁有較強的實力，但在“早期合作”方面稍顯薄弱。中國大陸和印度，大部分“新藥研發(fā)”都集中于仿制藥，因此學術合作和出版物發(fā)揮的作用并沒那么重要。中國大陸有待改善的知識產權保護環(huán)境也影響了其在“早期合作”方面的得分，立法方面的改革正在努力改善這一情況。

三、主要國家創(chuàng)新環(huán)境影響因素

1.中國大陸：一個追求更多創(chuàng)新的仿制藥市場

圖4 不同國家/地區(qū)的所有企業(yè)（平均數）

對中國而言，推動創(chuàng)新的因素包括①中國是世界上人口最多的國家之一，有近14億人，其中60歲以上人口占17.3%；②生活習慣帶來的疾病如心血管疾病現(xiàn)在是導致中國大陸人口死亡的主要原因（與飲食和飲酒有關）；③私有企業(yè)數量比例顯著增加；④獲得渠道投資，如政府投資了一項長期計劃，以促進醫(yī)療保健系統(tǒng)的可獲得性和改善；⑤更大力度的研發(fā)支持（特別是對生物科技企業(yè)的支持），政府正在努力加速對新型治療方案的審評與批準。

同時，不利于創(chuàng)新的因素包括①依賴仿制藥，創(chuàng)新產品（幾乎全部來自外資企業(yè)）只占市場的3%；②藥品安全仍然是需要重視的問題；③價格管制，盡管市場主要是仿制藥，但中國大陸仿制藥的平均價格約為美國的兩倍，這促使政府不斷壓低價格；④醫(yī)療保健支出占GDP的比例（6%）落后于美國（17%）和歐盟（10%）。

2.日本：沖突性激勵措施

對日本而言，推動創(chuàng)新的因素包括①AMED的成立：2015年，日本成立了醫(yī)學研究與發(fā)展機構（AMED），以加快研發(fā)項目進程；②低成本發(fā)現(xiàn)研究的推廣，政府正在資助利用人工智能（AI）進行研發(fā)的初創(chuàng)項目，重振研究型制藥行業(yè)，并在全球市場推廣日本原產藥物。

妨礙日本創(chuàng)新的因素包括①經濟衰退，日本的人口老齡化給經濟增長帶來了壓力，成本控制措施已成為常態(tài)；②懲罰性定價，政府推出這一措施對規(guī)模較小的國內企業(yè)產生了影響；③仿制藥替代，政府設定的替代目標是到2020年至少達到80%。

3.韓國：全速發(fā)展

對韓國而言，推動創(chuàng)新的因素包括①推進全球生物科技市場擴張，預計到2025年，韓國將新增120，000個生物科技崗位，希望將其在全球生物科技市場的份額從目前的1.7%提高到5%；②政府激勵：政府將為創(chuàng)新提供政策性貸款和稅收激勵；③指定的經濟增長驅動力，文在寅總統(tǒng)的目標是到2030年將醫(yī)藥產品和醫(yī)療器械的出口和全球市場份額增至現(xiàn)在的三倍；④監(jiān)管改進計劃，韓國將增加監(jiān)管機構的數量，使監(jiān)管程序與全球標準接軌，并將審批時間從18個月縮短至12個月；⑤技術升級：韓國制藥和生物技術制造商協(xié)會（KPBMA）的目標是購買一個AI平臺，以簡化藥物發(fā)現(xiàn)，三星醫(yī)療中心和微軟韓國分公司正在打造一個基于AI的醫(yī)療保健系統(tǒng)。

妨礙創(chuàng)新的因素包括①企業(yè)仍對銷售成熟藥品感興趣，大型制藥企業(yè)歷來專注于治療廣泛患者群體的療法，而不是針對特定患者群體的差異化藥物；②缺乏適當地臨床研發(fā)的投資，相比國內投資，韓國更傾向于進入更大的全球市場，因此導致了對全球伙伴關系的依賴，而不是進行國內投資。

四、主要國家創(chuàng)新前景

1.中國大陸創(chuàng)新前景

盡管由于人口老齡化等原因導致經濟放緩，醫(yī)療保健支出將持續(xù)面臨壓力，但中國大陸研發(fā)前景仍然向好。中國大陸企業(yè)正在獲得與西方企業(yè)更加平等的地位。研究預見到：繼續(xù)進行旨在縮短藥物審批時間的監(jiān)管制度改革，將增加中國大陸企業(yè)推出創(chuàng)新藥物的數量。預計中國大陸的新藥數量將以每年大約33%的速度增長，五年內將占全球市場的16%[11]?？偛课挥谖鞣降目鐕疽部赡軓母母镏惺芤?，并被鼓勵在該地區(qū)進行更多投資，在中國大陸實現(xiàn)更多的自身發(fā)展。如果這成為現(xiàn)實，中國大陸本土企業(yè)可能在尋找能夠帶來研發(fā)階段資產的西方合作伙伴方面的壓力就減輕了。中國大陸在癌癥細胞療法領域的巨額投資，應該會在新產品上市方面獲得回報。目前，中國大陸腫瘤免疫項目中近一半是細胞療法，這與美國和歐盟的關注焦點形成了鮮明對比。在美國和歐盟，細胞治療僅占免疫治療方法的25%和12%。但是，中國大陸腫瘤免疫療法大量涌入市場可能會壓低全球價格。正在試行的新招標程序等工作，可能會對更傳統(tǒng)的仿制藥業(yè)務帶來整合。鑒于中國大陸在知識產權保護方面還有提升空間，這將影響潛在合作伙伴對早期研發(fā)項目交易的興趣。隨著中國大陸年輕一代的專業(yè)人士在國內找到更多創(chuàng)業(yè)機會，降低了他們對追求西方科學經驗的興趣，中國大陸尋找早期合作伙伴的興趣可能也會下降。

2.日本創(chuàng)新前景

研究預計，未來日本企業(yè)的排名得分將因企業(yè)規(guī)模的不同而有更大的差異。原因包括以下幾點：①大型企業(yè)和中小型企業(yè)之間的差距也許會越來越大。截至目前，大型企業(yè)主要得益于它們的全球業(yè)務足跡，已逃脫了當地市場壓力的全部影響，而中小型企業(yè)受到當地市場壓力的影響則更為嚴重，有些企業(yè)甚至可能被完全趕出市場。②鑒于近年來跨國公司在日本的銷售額增長放緩或下滑，它們可能會降低在日本的投資優(yōu)先級。日本在"早期合作"和"新藥研發(fā)"方面的得分也可能有所下降。③癌癥研究在日本仍將是一個增長的市場。這是日本的頭號死因，日本監(jiān)管機構一直在縮小日本與西方審批時間的差距。但是，從不利方面看，日本最終將面臨與其他國家/地區(qū)相同的價格遏制壓力。

3.韓國創(chuàng)新前景

得益于政府鼓勵外國投資的激勵措施，韓國國內的創(chuàng)新前景基本上是積極的，這些措施似乎已經開始發(fā)揮作用。2019年初，阿斯利康宣布，未來五年將在韓國投入6.3億美元用于研發(fā)。這些激勵措施還會提高韓國國內的創(chuàng)新研發(fā)生產率，從而提高“新藥研發(fā)”得分。在突破相對較小的國內市場、向國際擴張的需求推動下，與經驗豐富的西方大型合作伙伴簽署新藥研發(fā)協(xié)議，是韓國制藥企業(yè)戰(zhàn)略的一個重要組成部分。這一趨勢仍在繼續(xù)；以最近勃林格殷格翰（BI）和韓國Yuhan之間的交易為例。BI將授權一個用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的生物制劑，簽約金是4000萬美元，額外可能的里程碑款為8.3億美元。然而，這樣的交易并不總是能帶來預期的結果。就在BI宣布這個交易的同一周，因為一個令人失望的臨床試驗結果，強生（J&J）將一種糖尿病藥物的授權還給了韓美公司。盡管韓美公司仍有其他規(guī)模較大的合作伙伴，但這一挫折可能表明，韓國在國內藥物生產能力和臨床專業(yè)知識方面從根本上缺乏投資。

韓國要想從研發(fā)活動中充分受益，就必須在將藥物推向商業(yè)化的道路上取得更大的成功，為此，韓國政府正在推廣多項舉措，如幫助企業(yè)確定新目標并預測化合物功效的AI系統(tǒng)，最終提高該國企業(yè)的“成熟度”得分。

亞太地區(qū)擁有豐富的創(chuàng)新資源，同時存在著大量的機會和不確定性。目前，在大多數國家/地區(qū)（日本除外），創(chuàng)新資源并沒有轉化為可觀的全球市場份額——無論是世界還是當地國家/地區(qū)，都尚未從亞太地區(qū)企業(yè)的創(chuàng)新活動中充分受益。

五、結論

亞太地區(qū)擁有豐富的創(chuàng)新資源，同時存在著大量的機會和不確定性。目前，在大多數國家/地區(qū)（日本除外），創(chuàng)新資源并沒有轉化為可觀的全球市場份額——無論是世界還是當地國家/地區(qū)，都尚未從亞太地區(qū)企業(yè)的創(chuàng)新活動中充分受益。

筆者預計，中國大陸和韓國正在發(fā)生的變革將改善這一局面，至少在創(chuàng)新的某些方面得到改善。在中國大陸，從根本上支撐創(chuàng)新新藥研發(fā)的基礎研究與合作的發(fā)展可能會比較緩慢。在這一點上，亞太所有國家或地區(qū)的頂級跨國公司都有提升的空間。

可以說，變革為跨國公司帶來了機遇，了解在該地區(qū)發(fā)揮作用的各種力量，將有助于企業(yè)識別潛在的合作機會，并最大限度地提高其在亞太地區(qū)的投資回報。與此同時，有理由相信，亞太國家或地區(qū)本地的制藥企業(yè)也將在創(chuàng)新方面取得顯著進展。

說明：

本文章節(jié)選自2019年科睿唯安《亞太地區(qū)制藥創(chuàng)新報告》