李 丹，劉 顏，韓偉杰*

（1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022；2.重慶醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，重慶 400016）

據(jù)世界糖尿病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，全球共有4.25億人患有糖尿病，即每11個(gè)人中便有1人患有糖尿病[1]。除胰島素外，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物是治療糖尿病的重要藥物。由諾和諾德公司研發(fā)的GLP-1類(lèi)似物索瑪魯肽注射劑型已獲得FDA批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，用于治療2型糖尿病和肥胖癥。然而注射型抗糖尿病藥物依從性差的問(wèn)題一直制約著此類(lèi)藥物使用[2]。因此，研究人員一直致力于開(kāi)發(fā)抗糖尿病藥物的口服給藥途徑。目前，索瑪魯肽片劑的三期臨床試驗(yàn)PIONEER已結(jié)束，諾和諾德公司宣布將于2019年第一季度末向FDA提交索瑪魯肽口服劑型的上市申請(qǐng)[3]。本文通過(guò)檢索文獻(xiàn)，綜述索瑪魯肽片劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及臨床試驗(yàn)情況。

1 索瑪魯肽片劑

長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）主要通過(guò)3種機(jī)制產(chǎn)生血糖調(diào)節(jié)功能：以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素釋放，在高血糖時(shí)抑制胰高血糖素活性，及胃排空的輕微延遲導(dǎo)致葡萄糖吸收減慢[4]。索瑪魯肽為多肽化合物，分子量大，有親水性，滲透性低[5]?？诜f送多肽類(lèi)藥物的主要挑戰(zhàn)之一是，這些化合物很難通過(guò)胃腸道黏膜被人體吸收。胃中含有較多胃酸及胃蛋白酶，索瑪魯肽在胃中易被降解，失去其藥理活性。已有試驗(yàn)觀察到，索瑪魯肽單獨(dú)口服使用在人體中的吸收量難以達(dá)到有效的濃度，吸收量在不同個(gè)體及同一個(gè)體不同服藥過(guò)程中存在極大的變異性[6]。諾和諾德公司嘗試?yán)煤铣晌颪-(8-[2-羥苯甲酰氨基])辛酸鈉（SNAC）作為滲透增強(qiáng)劑與索瑪魯肽共同制成片劑，開(kāi)發(fā)出用于口服給藥的索瑪魯肽片劑[7]。

1.1 吸收部位

索瑪魯肽片劑中不含崩解劑，其在胃中的分解以表面侵蝕的方式進(jìn)行[7]。在一項(xiàng)交叉試驗(yàn)（NCT01619345）設(shè)計(jì)中使用兩種水量（50和240 ml）送服含核素的藥物。γ相機(jī)閃爍掃描動(dòng)態(tài)成像結(jié)果顯示，在禁食狀態(tài)下單劑量口服索瑪魯肽（10 mg，含300 mg SNAC；含111 In標(biāo)記離子交換樹(shù)脂）后，用240 ml水進(jìn)行閃爍照相成像，所有受試者均完全出現(xiàn)片劑崩解[8]。為了證明吸收部位在胃，在補(bǔ)充進(jìn)行的動(dòng)物試驗(yàn)中，經(jīng)幽門(mén)結(jié)扎處理的犬只胃內(nèi)注射索瑪魯肽，其血漿索瑪魯肽暴露量與使用索瑪魯肽片劑的未結(jié)扎犬相當(dāng)；未結(jié)扎犬胃內(nèi)給藥后脾靜脈的濃度較高，表現(xiàn)為脾靜脈與門(mén)靜脈藥物暴露量（AUC）的比值為1.94（95 % CI 1.15～2.74；P＜0.05）[9]。

1.2 SNAC

SNAC為索瑪魯肽片劑的吸收促進(jìn)劑，是由水楊酸合成的N-乙?；被嵫苌?，有弱酸性和兩親性。SNAC是唯一被批準(zhǔn)用于改善口服途徑生物利用度的滲透增強(qiáng)劑[10]。在其他臨床前研究中，SNAC有改善腸道內(nèi)多肽（如胰島素）滲透的作用[11]。索瑪魯肽片劑置于不同體積的模擬胃液中，pH值由酸性逐漸變?yōu)橹行裕w積越小，則緩沖作用越明顯；相反，不含SNAC的索瑪魯肽片劑對(duì)模擬胃液pH無(wú)明顯影響[9]。在胃蛋白酶存在的條件下研究不同pH下索瑪魯肽片劑穩(wěn)定性的變化。模擬胃液pH為7.0時(shí)，假定索瑪魯肽降解遵循一級(jí)代謝動(dòng)力學(xué)，索瑪魯肽半衰期超過(guò)100 min，而當(dāng)pH為5.0和2.6時(shí)，索瑪魯肽半衰期僅為34和16 min[9]?？梢酝茢?，SNAC能在胃中發(fā)揮緩沖作用，提高局部胃上皮表面的pH。SNAC的緩沖作用使酶活性降低，索瑪魯肽在胃液中降解時(shí)間延長(zhǎng)，有利于被人體吸收。

1.2.1 索瑪魯肽與SNAC SNAC提高索瑪魯肽在胃上皮模型（NCI-N87）表觀滲透率的作用程度隨時(shí)間變化。在含索瑪魯肽的胃上皮模型中添加SNAC，短時(shí)間內(nèi)索瑪魯肽表觀滲透率相對(duì)于未添加SNAC時(shí)顯著增加（10 min，P=0.008），隨著時(shí)間延長(zhǎng)，SNAC對(duì)索瑪魯肽表觀滲透率的提高作用減弱（30 min，P=0.142；60 min，P=0.568）。以不同時(shí)間間隔向含索瑪魯肽的胃上皮模型中添加SNAC，SNAC增強(qiáng)滲透的作用程度也不同。間隔時(shí)間為10 min時(shí)，索瑪魯肽表觀滲透率為2.06±0.53，間隔時(shí)間為30 min的索瑪魯肽表觀滲透率為1.30±0.27。間隔時(shí)間越長(zhǎng)，SNAC對(duì)索瑪魯肽表觀滲透率的增強(qiáng)作用越弱[12]。

SNAC對(duì)索瑪魯肽有滲透增強(qiáng)作用且具有濃度依賴的特征。胃上皮模型暴露于20 ～ 60 mmol/L SNAC時(shí)，該組索瑪魯肽表觀滲透率低于無(wú)SNAC的胃上皮模型對(duì)照組。而當(dāng)模型中SNAC濃度達(dá)70 mmol/L時(shí)，索瑪魯肽表觀滲透率相對(duì)于無(wú)SNAC的胃上皮模型對(duì)照組幾乎翻倍，濃度達(dá)80 mmol/L時(shí)甚至達(dá)到7倍[9]。

在喂食索瑪魯肽片劑的麻醉犬體內(nèi)，使用內(nèi)鏡吸取距離片劑中心0，3，6 cm處的液體測(cè)量其所含藥物濃度。結(jié)果表明，30 min后距片劑中心6 cm處胃上皮表面藥物濃度較片劑下方（0 cm）濃度顯著減?。ㄋ鳜旚旊?，P=0.007；SNAC，P=0.008）。隨著與片劑距離增加，索瑪魯肽與SNAC濃度顯著減小。胃鏡觀察到，胃組織對(duì)索瑪魯肽免疫反應(yīng)僅發(fā)生在片劑下方及其周?chē)纳掀け砻?。胃減少片劑的稀釋與擴(kuò)散，使其在胃表面局部集中釋放。因此，SNAC與索瑪魯肽的共劑型，而不僅僅是共給藥，是實(shí)現(xiàn)高效吸收增強(qiáng)的必要條件[9]。

1.2.2 機(jī)制研究 索瑪魯肽分子有兩親性，分子間可通過(guò)疏水相互作用互相結(jié)合形成低聚物。索瑪魯肽片劑在溶解后，SNAC可引起溶液極性變化導(dǎo)致分子間疏水相互作用減弱。應(yīng)用核磁共振波譜法（NMR）、動(dòng)態(tài)光散射（DLS）等技術(shù)觀察到，索瑪魯肽在SNAC的影響下表觀分子量減小，分子由低聚物狀態(tài)朝著單體化方向轉(zhuǎn)變[9]。

SNAC有親脂性，能有效地插入胃上皮質(zhì)膜，從而改變膽固醇、磷脂和蛋白質(zhì)固有的包裝完整性，進(jìn)而影響膜的流動(dòng)性[13]。應(yīng)用高靈敏度差示掃描量熱法觀察到，隨著SNAC濃度增加，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）膜轉(zhuǎn)變熱逐漸降低[9]。使用SNAC的正異構(gòu)體o-SNAC作為滲透增強(qiáng)劑，服藥后180 min內(nèi)索瑪魯肽血漿暴露量（AUC0-180min）與使用SNAC作為滲透增強(qiáng)劑相比差異大（P＜ 0.001）[9]。異構(gòu)體o-SNAC的吸收增強(qiáng)作用明顯減弱，可能與o-SNAC中羥基的位置改變，苯環(huán)中脂肪酸的方向和電子分布也發(fā)生變化，導(dǎo)致其插入細(xì)胞膜的傾向發(fā)生改變[9]。

乙二胺四乙酸（EDTA）可通過(guò)螯合作用消耗細(xì)胞外鈣激活PKC通路，導(dǎo)致細(xì)胞外途徑的擴(kuò)張[14]。在胃上皮模型（NCI-N87）分別添加EDTA與SNAC觀察其對(duì)索瑪魯肽滲透過(guò)程的增強(qiáng)作用，同時(shí)設(shè)置一不添加任何滲透增強(qiáng)劑的胃上皮模型作為對(duì)照組。與對(duì)照組表觀滲透率相比，EDTA與SNAC（SNAC濃度為80 mmol/L，EDTA濃度為75 mmol/L）對(duì)滲透過(guò)程的增強(qiáng)作用顯著（P＜0.001）且程度相似。檢測(cè)索瑪魯肽在細(xì)胞內(nèi)的積累量，EDTA與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異（P=0.057），而SNAC較對(duì)照組差異顯著（P＜0.001）[12]。可以推測(cè)，SNAC增強(qiáng)索瑪魯肽滲透作用主要通過(guò)跨細(xì)胞途徑而非細(xì)胞外途徑。電子顯微鏡觀察索瑪魯肽口服給藥后小鼠胃黏膜上皮支持這一判斷[9]。

2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

索瑪魯肽片劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1[15]。Granhall等[16]發(fā)現(xiàn)，健康男性和2型糖尿病男性患者血漿中索瑪魯肽暴露量（AUC）和最大濃度（Cmax）相似，其估算比率分別為1.00（95 % CI，0.60；1.66）和1.00（95 % CI，0.61；1.62）；在健康男性和2型糖尿病男性患者中，10周內(nèi)索瑪魯肽片劑一日一次劑量達(dá)40 mg是安全且可耐受的。

肝腎功能損傷不影響索瑪魯肽藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程。索瑪魯肽經(jīng)腎排泄很少。在一項(xiàng)研究腎功的臨床試驗(yàn)中，僅有一例患有終末期腎病的受試者尿液中檢測(cè)到索瑪魯肽[17]；而在一項(xiàng)研究肝功能的臨床試驗(yàn)中，所有受試者尿液樣本均未檢測(cè)出索瑪魯肽[15]。

表1 索瑪魯肽片劑在正常人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

研究發(fā)現(xiàn)，速尿和瑞舒伐他汀與索瑪魯肽片劑合用時(shí)血漿暴露量增加，而SNAC對(duì)其無(wú)影響，研究人員判斷這一現(xiàn)象可能與GLP-1成分已知的胃排空延遲效應(yīng)有關(guān)[18]。此外，索瑪魯肽片劑對(duì)二甲雙胍和地高辛的血漿暴露量無(wú)臨床相關(guān)影響[19]，也不影響口服避孕藥炔雌醇和左炔諾孕酮的生物利用度[20]。

2.1 腎損害

在一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多劑量、對(duì)照試驗(yàn)（NCT02014259）中，受試者依據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算所得的肌酐清除率分組，有正常組（n=24）、輕度損傷組（n=12）、中度損傷組（n=12）、重度損傷組（n=12）與終末期腎病組（n=11，需在服藥后接受血液透析治療）。各腎功能損傷組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相對(duì)腎功能正常組的估算比率（90 % CI）如表 2所示[17]。

由表 2可見(jiàn)，腎功能損傷對(duì)索瑪魯肽片劑在血漿中的暴露量無(wú)一致的作用模式；同時(shí)也支持，個(gè)體對(duì)索瑪魯肽片劑的吸收程度存在差異[6]。除終末期腎病組外，SANC的吸收程度隨著腎功能損傷程度的增加而增大。

在接受血液透析治療后，終末期腎病受試者血漿索瑪魯肽暴露量與根據(jù)透析規(guī)律所預(yù)測(cè)的結(jié)果相似，兩者比值接近于1（95 % CI 0.92；1.01）；而透析與非透析情況下SNAC血漿暴露量的比值為0.95（95 % CI 0.74；1.23）[17]。由此可見(jiàn)，血液透析對(duì)索瑪魯肽與SNAC的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程無(wú)影響。

2.2 肝損害

表2 各腎功能損傷組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相對(duì)正常組的估算比率（90 % CI）

在一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多劑量、對(duì)照試驗(yàn)（NCT02016911）中，研究者將受試者依據(jù)Child-Pugh標(biāo)準(zhǔn)劃分為肝功能損傷輕度組（n=12）、中度組（n=12）、重度組（n=12）與肝功能正常組（n=24）。試驗(yàn)中采集血樣獲取片劑在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并計(jì)算各組間的估算比率（見(jiàn)表3）。結(jié)果表明，各肝功能組索瑪魯肽吸收情況相似，無(wú)顯著差異。隨著肝損傷程度的增加，個(gè)體對(duì)SNAC吸收增加[15]。

表3 各肝功能損傷組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相對(duì)正常組的估算比率（90 % CI）

3 索瑪魯肽片劑的用法

索瑪魯肽片劑在胃中以表面侵蝕的方式分解并被人體吸收[7]，也更易受胃生理學(xué)因素、內(nèi)容物等的影響。研究表明，GLP-1類(lèi)似物有延遲胃排空速率的作用，這一特性也使得索瑪魯肽片劑在胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，血漿暴露量增加[21]。SNAC中和胃酸可促進(jìn)索瑪魯肽吸收，影響胃酸也可對(duì)索瑪魯肽片劑吸收產(chǎn)生影響[9]。諾和諾德公司也資助了許多針對(duì)索瑪魯肽片劑用法的臨床研究。

3.1 食物

索瑪魯肽片劑應(yīng)在禁食狀態(tài)下服用，以減少胃中食物阻礙。一項(xiàng)評(píng)估食物對(duì)索瑪魯肽片劑影響的臨床試驗(yàn)（NCT02172313）中，將受試者分為進(jìn)食組（240 ml水送服，服藥前30 min攝入的高熱量、高脂肪早餐，服藥后4 h內(nèi)禁食）、禁食組（240 ml水送服，服藥前通宵禁食至少10 h，服藥后4 h內(nèi)禁食）與對(duì)照組（120 ml水送服，服藥前通宵禁食至少6 h，服藥后30 min內(nèi)禁食）3個(gè)組別。禁食組所有受試者均能檢測(cè)到可測(cè)量的索瑪魯肽血漿濃度，而進(jìn)食組25名受試者中有14名受試者未觀察到可測(cè)量的索瑪魯肽血漿濃度，其余11名受試者只觀察到有限的藥物血漿濃度。禁食組索瑪魯肽血漿暴露量（95 %CI；1.41 [0.96；2.07]，P=0.082）和最大血漿濃度（95 %CI；1.41 [0.96；2.08]，P=0.080）高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)意義上顯著性。禁食組達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間相比對(duì)照組延長(zhǎng)（中位數(shù)分別為1.75，1.00 h），但半衰期無(wú)明顯差異（幾何平均數(shù)分別為160 ，152 h）。120 ml水和30 min的服藥后禁食時(shí)間有望被患者接受[22]。

3.2 水

受試者在禁食狀態(tài)下分別用50或140 ml水送服含111In的索瑪魯肽片劑并禁食4 h，γ相機(jī)閃爍掃描動(dòng)態(tài)成像結(jié)果表明，50 ml水送服片劑在受試者體內(nèi)發(fā)生完全分散的平均時(shí)間為85 min，而140 ml水送服時(shí)的平均時(shí)間為57 min。不同體積水送服片劑致其完全崩解的時(shí)間有所不同，但無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（95 %CI 1.51 [0.96；2.37]）。研究表明，片劑侵蝕速率越慢，索瑪魯肽血漿暴露量越高[21]。在另一項(xiàng)試驗(yàn)（NCT01572753）中也發(fā)現(xiàn)，給藥時(shí)兩種不同體積（50，120 ml）的水對(duì)索瑪魯肽血漿暴露量（AUC）無(wú)顯著差異（P=0.54），對(duì)血漿最大血藥濃度（Cmax）也無(wú)顯著差異（P=0.68）[23]。

3.3 空腹時(shí)間

一項(xiàng)試驗(yàn)（NCT01572753）在受試者服藥后設(shè)置了不同的空腹時(shí)間（15，3，60，120 min）。給藥方案結(jié)束后檢測(cè)受試者血漿索瑪魯肽暴露量（AUC0-24h,Day10）與最大濃度（Cmax,Day10）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，隨服藥后空腹時(shí)間延長(zhǎng)，如空腹時(shí)間在15與30 min時(shí)，血漿中索瑪魯肽暴露量與最大血藥濃度顯著增高（P值均小于0.001）；索瑪魯肽達(dá)峰時(shí)間也隨空腹時(shí)間延長(zhǎng)而增加。但空腹時(shí)間與索瑪魯肽半衰期無(wú)明顯臨床相關(guān)性[23]。

3.4 服藥間隔與不良反應(yīng)

研究人員發(fā)現(xiàn)，胃腸道副反應(yīng)如惡心等發(fā)生，與索瑪魯肽片劑的使用有因果關(guān)系[17]。為減輕胃腸道不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的給藥方案通常為10 d劑量遞增方案。這一方案也減少了單劑量給藥出現(xiàn)的個(gè)體藥物吸收差異[6]。在索瑪魯肽片劑的II期臨床試驗(yàn)中，當(dāng)患者開(kāi)始服用較低劑量索瑪魯肽片劑時(shí)，惡心事件較少；隨著治療的繼續(xù)，大多數(shù)患者的惡心發(fā)生率和嚴(yán)重程度下降，部分原因是一些患者因?yàn)檫@些事件而過(guò)早停止治療。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與每4周遞增劑量方案組（23 %）和每2周遞增劑量方案組（26 %）相比[24]，每8周遞增劑量的方案組由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的過(guò)早停藥患者比例更低（14 %）。

4 有效性

4.1 臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)為期26周的II期臨床試驗(yàn)（NCT01923181）研究了索瑪魯肽片劑的臨床有效性。為減少單次給藥后索瑪魯肽血漿暴露量的變異性，避免藥物濃度均低于定量下限（LLOQ），試驗(yàn)設(shè)計(jì)了連續(xù)10 d給藥方案，給藥劑量每8周（劑量緩慢升高組）、4周（劑量標(biāo)準(zhǔn)升高組）或2周（劑量快速升高組）加倍劑量，直至達(dá)到維持劑量。索瑪魯肽片劑2.5 mg標(biāo)準(zhǔn)升高組平均糖化血紅蛋白水平下降0.4 %，5 ～ 40 mg標(biāo)準(zhǔn)升高組下降1.2 %～1.9 %，而安慰劑組下降0.3 %，差異顯著（95 %CI；2.5 mg組P＜0.01，5 ～ 40 mg組P＜0.001）；而其受試者平均糖化血紅蛋白≤7.0 %的比例也顯著高于安慰劑組（95 % CI；2.5 mg組P=0.04，5～40 mg組P＜0.001）。結(jié)果還表明，40 mg 索瑪魯肽片劑標(biāo)準(zhǔn)升高組與皮下注射索瑪魯肽1 mg組在糖化血紅蛋白控制方面無(wú)顯著差異（P=0.80）。索瑪魯肽片劑劑量越大，藥理作用越顯著?？崭寡撬较陆抵饕l(fā)生在4～8 周。索瑪魯肽片劑10～40 mg標(biāo)準(zhǔn)升高組體重下降4.8～6.9 kg，皮下注射索瑪魯肽1 mg組體重下降4.2 kg，與安慰劑組相比差異顯著（95 % CI；P＜0.001）[24]。

PIONEER是索瑪魯肽片劑的Ⅲa期臨床研究項(xiàng)目，期間共有8845名2型糖尿病患者參與了10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，全部于2018年完成[3]。PIONEER項(xiàng)目主要指標(biāo)為糖化血紅蛋白，其研究目的與結(jié)果匯總?cè)绫?、表5所示[25-33]。

4.2 心血管

PIONEER6（NCT02692716）是一項(xiàng)多國(guó)、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，針對(duì)有高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者評(píng)估索瑪魯肽片劑的心血管安全性。受試者隨機(jī)分為兩組接受索瑪魯肽片劑與安慰劑治療。為減輕胃腸道不良反應(yīng)，患者服用劑量逐漸增加，最終達(dá)14 mg并維持至試驗(yàn)結(jié)束（每隔4周增加一次劑量，分別為3，7和14 mg）?；颊弑灰笤谠绯刻幱诮碃顟B(tài)下服用片劑，服用片劑時(shí)水量約120 ml，服藥后禁食或停止服用藥物至少30 min。主要終點(diǎn)是從隨機(jī)化到首次發(fā)生主要心血管不良事件的時(shí)間，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中。3 183名有心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者登記參加試驗(yàn)。84.6 %受試者年齡大于50歲且有心血管疾病與中度腦血管疾病既往史，15.4 %受試者年齡大于60歲且存在至少一個(gè)心血管疾病發(fā)作相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[34]。

索瑪魯肽注射劑型的心血管安全性已經(jīng)得到證實(shí)[35]，因此PIONEER6計(jì)劃的試驗(yàn)時(shí)間較少，隨訪時(shí)間中位數(shù)為16月。試驗(yàn)中共積累了137例主要心血管不良事件。與安慰劑組相比，索瑪魯肽片劑的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.79，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著區(qū)別。索瑪魯肽片劑顯著降低了心血管死亡發(fā)生率（相對(duì)危險(xiǎn)度 0.49，P=0.03），但非致命性心肌梗死與非致命性卒中的發(fā)生率降低不顯著（相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.18與0.74）。此外，索瑪魯肽片劑顯著降低了49 %的全因死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)度 0.51，P=0.008）[36]。

表4 索瑪魯肽片劑PIONEER臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

注：*前26周索瑪魯肽3，7，14 mg與安慰劑組共同使用的胰島素劑量分別為60，62，54，56 U/d，后26周劑量調(diào)整量分別為+2，-6，-7，+10 U/d；**9 %受試者劑量為3 mg，31 %受試者劑量為7 mg，60 %受試者劑量為14 mg

表5 索瑪魯肽片劑PIONEER臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總

4.3 日本人群

PIONEER9是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽、主動(dòng)控制的3期臨床試驗(yàn)，目標(biāo)受試者為日本成年2型糖尿病患者。本次試驗(yàn)招募243名受試者接受單藥治療。受試者隨機(jī)分為5組分別服用索瑪魯肽3，7，14 mg，安慰劑及利拉魯肽0.9 mg，同時(shí)，受試者有接受飲食和運(yùn)動(dòng)治療，或口服抗糖尿病藥物作為單一治療的補(bǔ)充。52周時(shí)，安慰劑組平均血紅蛋白升高0.5 %，利拉魯肽組降低1.1 %，索瑪魯肽7，14 mg組分別降低1.3 %，1.5 %。索瑪魯肽3，7，14 mg組平均血紅蛋白＜7.0 %比例分別為50 %，67 %，80 %，而利拉魯肽組與安慰劑組分別為49 %，12 %。索瑪魯肽14 mg組在52周后體重顯著下降2.8 kg，而安慰劑組為1.0 kg, 利拉魯肽組為0.4 kg。試驗(yàn)中，索瑪魯肽片劑耐受性良好，安全性符合GLP-1類(lèi)似物預(yù)期。索瑪魯肽組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是便秘和輕度至中度惡心，且隨著時(shí)間的推移，這些不良反應(yīng)逐漸減輕[32]。

PIONEER10研究了索瑪魯肽片劑在至少一種口服降糖藥不能充分控制血糖的日本2型糖尿病患者中的有效性。試驗(yàn)還設(shè)置了度拉魯肽0.75 mg組進(jìn)行對(duì)比。從基線8.3 %開(kāi)始，索瑪魯肽片劑14 mg組受試者在52周后平均糖化血紅蛋白顯著降低1.8 %，而度拉魯肽0.75 mg組受試者平均糖化血紅蛋白顯著降低1.3 %。口服3和7 mg 索馬魯肽的患者糖化血紅蛋白分別下降0.7 %和1.4 %。21%，43 %和58 %的受試者在口服索瑪魯肽片劑3，7和14 mg治療后糖化血紅蛋白低于6.5 %，而在度拉魯肽0.75 mg組中，這一比例為41 %。與基線相比，52周索瑪魯肽片劑14 mg組受試者的體重減輕1.9 kg，有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性[33]。

5 安全性

在PIONEER III期臨床試驗(yàn)中，索瑪魯肽安全性和耐受性良好，與GLP-1為基礎(chǔ)的治療相一致。無(wú)致命的事件的發(fā)生。幾乎所有報(bào)告的不良反應(yīng)均為中度或輕度，隨著劑量的增加，不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度呈上升趨勢(shì)。由于不良反應(yīng)，索瑪魯肽片劑（6 %～27 %）相比安慰劑（1 %）發(fā)生過(guò)早停藥的比例也更高[24]。不良反應(yīng)發(fā)生率或嚴(yán)重程度與肝功能損傷程度無(wú)明顯規(guī)律[15]。

5.1 胃腸道疾病

在已完成的臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良事件為輕至中度胃腸道疾病（包括惡心、嘔吐、腹部不適等）。研究人員認(rèn)為其與索瑪魯肽片劑的使用有因果關(guān)系[17]。在II期臨床試驗(yàn)中，各索瑪魯肽片劑組（31 %～77 %）和索瑪魯肽注射劑組（54 %）報(bào)告胃腸道疾病的受試者比例高于安慰劑組（28 %）[24]。在PIONEER Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良事件都是輕度到中度惡心，隨著時(shí)間的推移，惡心癥狀逐漸減輕[25-33]。索瑪魯肽片劑PIONEER項(xiàng)目不良反應(yīng)匯總見(jiàn)表6。

表6 索瑪魯肽片劑PIONEER臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)匯總

5.2 低血糖

索瑪魯肽片劑II期臨床試驗(yàn)中有兩例嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告（索瑪魯肽注射劑組與索瑪魯肽片劑40 mg劑量快速增高組各1例），各組低血糖發(fā)作的總次數(shù)相似且較低[24]。索瑪魯肽片劑在肝腎功能損傷受試者的安全性研究中，索瑪魯肽片劑無(wú)嚴(yán)重低血糖事件的報(bào)告。7.0 %～8.0 %受試者出現(xiàn)無(wú)癥狀性低血糖（血糖濃度≤3.9 mmol/L或70 mg/dl），而僅有0 %～2.8 %的受試者被確診為低血糖（＜3.1 mmol/L或≤56 mg/dl）[15-17]。

5.3 其他

頭痛為索瑪魯肽發(fā)生率較高的不良反應(yīng)[15-17]。II期臨床試驗(yàn)中有3例胰腺炎病例被確認(rèn)[24]。在索瑪魯肽注射劑相關(guān)臨床試驗(yàn)中也有急性胰腺炎病例的發(fā)生[37]。一名有腹膜炎病史的嚴(yán)重肝損傷受試者在臨床試驗(yàn)期間死于細(xì)菌性腹膜炎；研究人員評(píng)估認(rèn)為該事件與索瑪魯肽片劑相關(guān)性小[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，索瑪魯肽可導(dǎo)致嚙齒類(lèi)動(dòng)物甲狀腺c細(xì)胞腫瘤的發(fā)病率以劑量相關(guān)、時(shí)間依賴的方式增加[37]。然而，在有關(guān)索瑪魯肽片劑的臨床試驗(yàn)中尚未由甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告。

6 總結(jié)

滲透增強(qiáng)劑SNAC在跨上皮細(xì)胞途徑提高了索瑪魯肽表觀滲透率，使得索瑪魯肽血漿暴露量增多，生物利用度提高。盡管此前SUSTAIN6已證實(shí)索瑪魯肽的心血管獲益結(jié)果，但PIONEER6臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，索瑪魯肽片劑心血管安全性未能得到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的支持。研究人員認(rèn)為這一結(jié)果與試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間過(guò)短有關(guān)。認(rèn)為索瑪魯肽片劑口服給藥可提高患者依從性，然而索瑪魯肽片劑的使用效果依賴于特殊的給藥方式：服藥前后需禁食一段時(shí)間。這一特殊給藥方式的依從性需要患者的選擇來(lái)證明。索瑪魯肽片劑在控制血糖，減少體重方面的有效性，為2型糖尿病患者提供了一個(gè)新的選擇。