●葉夢琪 安明偉 唐 勇 熊 俊 江先勝 王 娜 李炳輝 湯盧偉 王艷茹

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一種以反復(fù)腹痛、腹脹不適伴排便習(xí)慣改變（便秘、腹瀉或便秘、腹瀉交替進(jìn)行）為臨床表現(xiàn)的一種功能性腸病[1-2]。有研究表明，IBS在西方國家的患病率約為10%～20%，在亞洲國家的患病率約為5%～10%[3]，在全球患病率約10%～15%；其中女性患IBS 的可能性為男性的兩倍[1,4]。2016 年最新的RomeIV 分類標(biāo)準(zhǔn)將IBS患者分為:腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M）或未分類型（IBS-U）[5]。其中以腹瀉型（IBS-D）為主要臨床表現(xiàn)的IBS 約占23.4%[6-7]。隨著對(duì)IBS-D發(fā)病機(jī)制的深入研究，其可能因素包括內(nèi)臟過敏、炎癥反應(yīng)、胃腸動(dòng)力障礙、食物不耐受、遺傳和社會(huì)心理等因素[5]。故西方醫(yī)學(xué)對(duì)IBS-D的治療方法包括飲食調(diào)整、益生菌、血清素（5-羥色胺3 型[5-HT3]）受體拮抗劑（阿洛司瓊、昂丹司瓊）、阿片受體激動(dòng)劑和拮抗劑（洛哌丁胺）、非系統(tǒng)性抗生素（利福昔明）、膽汁酸整合劑（消膽胺）、抗抑郁藥（三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）、補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)（針刺、艾灸、瑜伽、心理療法等）[8-9]。由于西藥治療主要在于改善癥狀并存在較高的不良反應(yīng)和副作用，因此高達(dá)51%的IBS 患者，尤其是IBS-D 患者，對(duì)補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)（CAM）感興趣[10-11]。由江西省中醫(yī)院陳日新教授提出的熱敏灸（Heat-sensitive Moxibustion HSM）全稱“腧穴熱敏化艾灸新療法”也是CAM 的一種。正在不斷增加的研究指出，HSM 在治療IBS-D上有一定療效[12-13]。但目前沒有系統(tǒng)的文獻(xiàn)研究比較熱敏灸與常用藥物治療IBS-D 的療效與安全性。因此本研究旨在利用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法分析HSM治療IBS-D的療效。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法，語種限中、英文；②研究對(duì)象：符合Rome IV診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[1,14]的IBS-D患者，年齡、性別、病程、病例來源不限；③干預(yù)方法:以熱敏灸或?qū)φ战M基礎(chǔ)上加熱敏灸為實(shí)驗(yàn)組，以常規(guī)西藥為對(duì)照組。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述性文獻(xiàn)、無隨機(jī)對(duì)照（RCT）的臨床試驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病案分析或者是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及病例報(bào)告或同一數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表者。②其他原因引起的腹瀉或合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病患者。③未設(shè)對(duì)照組者或?qū)φ战M為非西藥對(duì)照(如安慰劑對(duì)照,其他類型中藥或針灸對(duì)照)。

1.3 檢索策略本研究以“熱敏灸”“腸易激綜合征/IBS-D”“腹瀉”為中文關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，以“Heatsensitive Moxibustion”“IBS-D”為英文關(guān)鍵字進(jìn)行外文文獻(xiàn)檢索。僅進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，檢索數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane 圖書館、Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(WF)、維普網(wǎng)(VIP)等數(shù)據(jù)庫。檢索的起止日期為各數(shù)據(jù)庫的最早起始日期至檢索時(shí)間為建庫至2018年12月10日。文獻(xiàn)的發(fā)表類型及語種不限。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad 質(zhì)量評(píng)分法進(jìn)行評(píng)價(jià):①是否隨機(jī)分配(描述正確的隨機(jī)方法2分；作者敘述為隨機(jī)1分；半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)0分)；②是否進(jìn)行分配隱藏（醫(yī)生或受試者無法預(yù)知分配序列2 分；只表明隨機(jī)數(shù)字表法或其他隨機(jī)方法1分；未隱藏或未使用0 分）；③是否采用盲法(患者和試驗(yàn)者雙盲,且敘述其方法2 分；作者提及為雙盲1分；非盲法0分)；④記錄退出失訪的情況(描述并記錄清楚1 分；未描述0 分)。Jadad 評(píng)分1～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

表1 文獻(xiàn)收集概況及Jade評(píng)分

圖1.流程圖

1.5 資料提取由2位研究者分別單獨(dú)按照設(shè)計(jì)的資料提取表進(jìn)行資料提取并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，任何不一致的質(zhì)量評(píng)價(jià)都要通過討論達(dá)到意見一致，如有分歧則通過第3位研究人員協(xié)助解決分歧，并以該研究人員的最終意見為準(zhǔn)。提取的資料主要包括：一般資料、干預(yù)和對(duì)照方案、療效判定指標(biāo)、有無隨訪及隨訪時(shí)間、研究結(jié)果和不良事件等。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3分析軟件，對(duì)試驗(yàn)和對(duì)照干預(yù)相同或相似的試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用權(quán)重的均數(shù)差（weighted mean difference，WMD），選用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，并標(biāo)明兩者的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用I2檢驗(yàn)方法對(duì)各納入文獻(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.10，I2≤50%，則認(rèn)為納入研究的結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P＜0.01，I2＞50%則認(rèn)為納入分析的結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。應(yīng)用繪制的漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測，分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)概況及質(zhì)量評(píng)價(jià)據(jù)上述方法共檢索出60 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過3 次篩選最終納入文獻(xiàn)12 篇。累計(jì)樣本量759例，其中治療組382例，對(duì)照組377例。具體流程（見圖1）。所納入研究均有明確診斷依據(jù)。納入的文獻(xiàn)治療組中有9 篇文獻(xiàn)采用了單純熱敏灸療法，1 篇文獻(xiàn)為熱敏灸+普通針刺療法，2 篇文獻(xiàn)為熱敏灸+中藥湯劑聯(lián)合治療；對(duì)照組中3 篇文獻(xiàn)為西藥對(duì)照，3篇文獻(xiàn)為普通溫和灸對(duì)照，2篇文獻(xiàn)為普通針刺對(duì)照，2 篇文獻(xiàn)為中藥方對(duì)照，1 篇為針刺+電針對(duì)照，1篇文獻(xiàn)為頭針對(duì)照。采用Jade評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。7項(xiàng)研究[15-21]明確采用數(shù)字表法作為隨機(jī)分類方法；1項(xiàng)研究[13]提及采用隨機(jī)分組法；3[22-24]項(xiàng)研究僅提及隨機(jī)字樣；1項(xiàng)研究[25]未提及進(jìn)行隨機(jī)分組。因熱敏灸主觀可知，所有研究均未提及是否盲法。5項(xiàng)研究[15-16,19-20,22]提及退出及失訪記錄，并解釋原因；2項(xiàng)研究[15-16]據(jù)改良Jadad 質(zhì)量評(píng)分為高質(zhì)量研究。具體見表1。

2.2 Meta 分析12 項(xiàng)研究均報(bào)道對(duì)比了治療組與對(duì)照組的有效率。其中治愈、有效、顯效、有效均納入有效范疇。有效率異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=58%，顯示統(tǒng)計(jì)結(jié)果之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量RR＝1.12，95%Cl［1.03，1.21］，Z＝2.80（P=0.005）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療組總有效率高于對(duì)照組。具體見圖2。

圖2 熱敏灸治療腹瀉型腸易激綜合征總有效率的Meta分析

2.3 亞組分析Meta 分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較大，考慮干預(yù)方式存在差異，采用亞組分析不同干預(yù)方式探討異質(zhì)性來源。根據(jù)納入的文獻(xiàn)做出以下對(duì)比。（1）3 項(xiàng)研究[15-16,24]為熱敏灸vs 西藥治療IBS-D，其有效率Meta 分析顯示I2=0%，合并效應(yīng)量RR＝1.28，95%Cl［1.11，1.41］，Z＝3.31（P=0.0009）。（2）3 項(xiàng) 研究[19-20,22]為熱敏灸vs 溫和灸治療IBS-D，其有效率的Meta 分析顯示I2=0%，合并效應(yīng)量RR＝1.16，95%Cl［1.03，1.30］，Z＝2.55（P=0.001）。（3）2項(xiàng)研究[17-18]為熱敏灸vs 普通針刺治療IBS-D，其有效率的Meta 分析顯示I2=0%，合并效應(yīng)量RR＝1.12，95%Cl［0.99，1.25］，Z＝1.86（P=0.006）。（4）2 項(xiàng)研究[13,21]為熱敏灸聯(lián)合中藥方vs 中藥方治療IBS-D，其有效率的Meta分析顯示I2=0%，合并效應(yīng)量RR＝1.13，95%Cl［0.95，1.34］，Z＝1.40（P=0.16）。（5）1項(xiàng)研究[25]為熱敏灸vs針刺聯(lián)合電針治療IBS-D，合并效應(yīng)量RR＝0.93，95%Cl［0.76，1.13］，Z＝0.76（P=0.45）。（6）1 項(xiàng)研究為熱敏灸vs 頭針治療IBS-D,。合并效應(yīng)量RR＝1，95%Cl［0.94，1.07］，Z＝0（P=1）。亞組分析顯示異質(zhì)性來源可能與分組有關(guān)。

2.4 發(fā)表偏倚基于亞組分析做漏斗圖，具體（見圖4）。以標(biāo)準(zhǔn)誤(比值比RR的對(duì)數(shù))作Y軸，RR值作X 軸，對(duì)于亞組數(shù)據(jù)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示:圖形左右不對(duì)稱，由圖結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚。

圖3 熱敏灸對(duì)比其他治療方式治療腹瀉型腸易激綜合征有效率的亞組分析

圖4 基于亞組分析所做漏斗圖

3 討論

由江西省中醫(yī)院陳日新教授提出的熱敏灸現(xiàn)已得到了廣泛的臨床應(yīng)用。熱敏灸在治療過敏性鼻炎、女性壓力性尿失禁、腰椎間盤突出、原發(fā)性痛經(jīng)、膝骨性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘[29-34]、良性前列腺增生、失眠[35-36]等方面都取得了顯著療效。在治療IBS-D上不僅僅只是臨床實(shí)踐得出的經(jīng)驗(yàn)，已有研究表明，熱敏灸可通過調(diào)節(jié)小鼠的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸降低大鼠促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)酮（CORT）的含量以改善胃腸動(dòng)力，達(dá)到治療IBS的目的[37]。

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法分析了熱敏灸療法治療腹瀉型腸易激綜合癥（IBS-D）的臨床療效。遵循嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)12 篇。據(jù)改良Jadad 質(zhì)量評(píng)分僅2 項(xiàng)研究達(dá)4 分，為高質(zhì)量研究。因此，RCT的設(shè)計(jì)者和實(shí)踐者需要有更好的RCT基礎(chǔ)知識(shí)，對(duì)隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、退出及失訪進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計(jì)。本研究的治療組為熱敏灸或在對(duì)照組基礎(chǔ)上加熱敏灸，1 篇文獻(xiàn)為熱敏灸+普通針刺療法，2篇文獻(xiàn)為熱敏灸+中藥湯劑聯(lián)合治療；對(duì)照組中3 篇文獻(xiàn)為西藥對(duì)照，3 篇文獻(xiàn)為普通溫和灸對(duì)照，2篇文獻(xiàn)為普通針刺對(duì)照，2篇文獻(xiàn)為中藥方對(duì)照，1篇為針刺+電針對(duì)照，1 篇文獻(xiàn)為頭針對(duì)照。累計(jì)樣本量759例，其中治療組382例，對(duì)照組377例。對(duì)有效率進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示RR＝1.12，95%Cl［1.03，1.21］，Z＝2.80（P=0.005）提示治療組有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。漏斗圖結(jié)果顯示左右分布不對(duì)稱，表明納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚。且此次納入研究文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，更多更準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)較少，期待更多相關(guān)優(yōu)秀的隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)的出現(xiàn)。