趙錦涵， 常 江， 釧莉雪， 楊曉玲， 莊 琳

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內科，云南 昆明 650000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)疾病譜廣泛，從單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，甚至進展為肝硬化和肝細胞癌[1]。NAFLD逐漸成為全球慢性肝病最常見的原因，據(jù)報道，NAFLD全球患病率高達25%[2]，亞太地區(qū)NAFLD的患病率為9%～40%，與西方國家(20%～30%)大致相似[3]。然而，人們對其潛在的威脅知之甚少。NAFLD的臨床和經濟負擔不僅僅限于進展期肝病，還包括很多肝外并發(fā)癥，近年來的研究調查顯示，NAFLD不僅是肝移植的第二指征，也是肝腎聯(lián)合移植最快速增長的指征[4]。越來越多的研究也報道了NAFLD與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)之間存在著強烈關聯(lián)。CKD是腎臟結構或功能異常的慢性疾病，主要表現(xiàn)為腎小球濾過率持續(xù)降低和(或)尿蛋白排泄率增加?；谄涓呋疾÷?、高死亡率及高醫(yī)療負擔等特征，無論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，CKD都是其主要的公共衛(wèi)生問題之一[5]，這使得研究者們迫切希望找到CKD的潛在風險因素并加以干預。

1 NAFLD與CKD關系的研究現(xiàn)狀

1.1 NAFLD的存在增加CKD發(fā)生風險的相關研究近年來，國內外越來越多的研究顯示，NAFLD與CKD之間可能存在聯(lián)系。CHANG等[6]對8 329例非糖尿病非高血壓且腎功能正常的韓國NAFLD患者隨訪3.2年后觀察到324例患者在隨訪期間發(fā)展為CKD，NAFLD是CKD的獨立危險因素(aHR=1.33，95%CI：1.07～1.64)。TARGHER等[7]在一項前瞻性隊列研究中對1 760例合并2型糖尿病但腎功能正常的意大利NAFLD患者隨訪6.5年后仍發(fā)現(xiàn)NAFLD是CKD的獨立危險因素(aHR=1.49，95%CI：1.1～2.2)。他們緊接著對合并1型糖尿病但腎功能正常的261例意大利NAFLD患者隨訪5.2年后仍發(fā)現(xiàn)NAFLD是CKD的獨立危險因素(aHR=1.85，95%CI：1.03～3.3)[8]。HUH等[9]利用脂肪肝指數(shù)(fatty liver index，F(xiàn)LI)診斷NAFLD，并與CKD的關系進行研究后得出結論，F(xiàn)LI≥60是CKD的獨立危險因素(aHR=1.46，95%CI：1.19～1.79)。國內也有不少針對NAFLD與CKD關系的研究成果。馬艷紅[10]對856例體檢人群進行研究后發(fā)現(xiàn)，伴NAFLD(超聲診斷)的患病率高于不伴NAFLD的患者(28.8%vs17.5%，P<0.0001)，進一步分析發(fā)現(xiàn)，腎臟功能受損與NAFLD仍顯示相關(OR=2.85，95%CI：1.93～4.21，P=0.000)。孫長貴等[11]研究表明，NAFLD患者出現(xiàn)腎小球濾過率下降的情況。劉向陽等[12]將300例2型糖尿病患者分為合并NAFLD組和未合并NAFLD組后發(fā)現(xiàn)NAFLD是T2DM患者發(fā)生CKD的獨立危險因素(OR=1.032，95%CI：1.012～1.052)。申振偉等[13]對10 775人開展的回顧性隊列研究顯示，調整多種已知的CKD危險因素后，NAFLD與CKD發(fā)病的關系差異仍有統(tǒng)計學意義，說明NAFLD是CKD發(fā)病的獨立危險因素。最近另一項研究[14]測量了62例CKD Ⅲ期和Ⅳ期患者的受控衰減參數(shù)(CAP)評分后得出結論，53例患者的NAFLD與肝臟脂肪變性嚴重程度和血清肌酐之間呈正相關，與腎功能呈負相關(P<0.01)。

1.2 NAFLD纖維化嚴重程度與CKD發(fā)生風險的相關研究許多研究表明，NAFLD患者肝臟纖維化嚴重程度與CKD風險增加有關。MUSSO等[15]的薈萃分析報道，NAFLD的纖維化程度與CKD患病率和嚴重程度的增加獨立相關，NASH與單純性脂肪變性患者相比，CKD發(fā)生的風險增加了2.53倍(95%CI：1.58～4.05)，進展期纖維化與非進展期相比，CKD發(fā)生風險增加了5.20倍(95%CI：3.14～8.61)。一些使用肝活檢診斷NAFLD的小型病例對照研究也表明，NAFLD的組織學嚴重程度(主要是纖維化分期)與腎功能下降或異常之間存在顯著關系[16]。MORSE等[17]首次分析了超聲診斷的NAFLD中評估肝臟纖維化程度的無創(chuàng)血清學標志物與CKD發(fā)生風險的關聯(lián)，發(fā)現(xiàn)高FIB-4指數(shù)預示的進展期肝纖維化與CKD患病風險增加有關，且FIB-4在識別NAFLD中的CKD患者最有效。在一項針對合并2型糖尿病的NAFLD患者的大型隊列研究中，YEUNG等[18]證明,NAFLD相關的顯著纖維化(≥F2)是白蛋白尿的獨立危險因素，但僅在腎小球濾過率≥60 ml/min/1.73 m2的患者中有預測意義，有趣的是，這項研究還證實了肝纖維化和白蛋白尿之間的定量關系，肝臟硬度值(LSM)最高的患者(LSM≥11 kPa)CKD發(fā)生風險最高(OR=1.53，95%CI：1.07～2.20，P=0.021)。在另一縱向研究中也發(fā)現(xiàn)了纖維化階段和CKD之間的相同定量關系[19]。

MANTOVANI等[20]為量化NAFLD與CKD的關系對96 595人進行了系統(tǒng)評價和薈萃分析，這項迄今為止最大和最新的薈萃分析顯示，通過生化學指標，F(xiàn)LI或超聲診斷的NAFLD中CKD發(fā)生的長期風險增加近40%。NAFLD患者發(fā)生CKD的風險顯著高于無NAFLD的患者(HR=1.37，95%CI：1.20～1.53)。根據(jù)超聲檢查和非侵襲性纖維化標志物診斷的更嚴重的NAFLD患者也更容易發(fā)生CKD事件(HR=1.50，95%CI：1.25～1.74)。SINN等[19]研究表明，進展期肝纖維化(定義為肝纖維化評分≥-1.455)與CKD發(fā)生風險升高有關(aHR=1.59，95%CI：1.31～1.93)。

可見在各項研究中，無論是超聲、生化指標、無創(chuàng)纖維化評分還是彈性瞬時成像技術等診斷的NAFLD，其與CKD的顯著相關性都是一致的。綜合以上研究還發(fā)現(xiàn)，NAFLD與CKD的相關性在隨訪>5年和≤5年的研究中基本一致；合并糖尿病的NAFLD患者比非糖尿病患者CKD發(fā)生風險略有增加(HR=1.56，95%CI：1.07～2.05)；NAFLD與CKD事件之間的顯著關聯(lián)似乎亞洲人群(HR=1.40，95%CI：1.22～1.58)比歐洲人群略微增強(HR=1.29，95%CI：0.82～1.76)。

2 NAFLD及其嚴重程度與CKD相關的可能機制

尋找和探索將NAFLD與CKD的進展聯(lián)系起來的證據(jù)和機制是目前新興的一大科學興趣領域。目前有以下幾種機制來解釋NAFLD及其纖維化程度與CKD發(fā)生風險增高之間的聯(lián)系。

2.1 胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和炎癥關于NAFLD發(fā)病機制，占主導地位的經典“2次打擊學說”首先便提到了IR。正常情況下，胰島素使游離脂肪發(fā)生酯化反應并使甘油三酯儲存于脂肪組織中。IR時胰島素對激素敏感性脂肪酶的抑制作用減弱，進而脂肪組織動員，使得血清中游離脂肪酸濃度迅速升高[21]，肝臟無法迅速處理，大量脂肪便堆積在肝臟，而超過肝臟處理能力的多余脂肪反過來又促進了IR，兩者互相干擾，形成惡性循環(huán)[22]。NAFLD與CKD的相關性可能與堆積的脂肪組織發(fā)生炎癥密切相關，部分研究表明IR也是CKD的致病因素之一，其中一項包括4 680例患者的調查研究顯示IR與腎小球濾過率下降有關[23]。既往研究提出，IR是肝臟纖維化的獨立預測因子之一，高纖維化的NAFLD中，JNK通路的激活又參與了IR的發(fā)生。具體機制為IR引起的高胰島素血癥可激活交感神經系統(tǒng)，使血管內皮收縮，同時導致鈉潴留和利尿鈉肽系統(tǒng)的下調，從而加劇腎臟血液動力學障礙，促進腎臟疾病的進展，這使得IR成為NAFLD和CKD之間有聯(lián)系的可能機制。

NASH中NF-κB通路的激活增加了導致全身性慢性炎癥的多種促炎因子(如纖溶酶原激活物抑制劑-1、白介素-6、C-反應蛋白、TNF-α、轉化生長因子-β等)的轉錄[24]，在纖維化程度更重的NAFLD中產生的肝內細胞因子也在肝外并發(fā)癥如心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和CKD的發(fā)展中產生作用，從而導致腎損傷。一項針對T2DM患者的研究[25]表明，由慢性乙型肝炎病毒感染引起的持續(xù)肝臟炎癥與CKD風險增加有關，這表明肝臟炎癥的存在是CKD風險增加的關鍵因素。這為以肝臟炎癥解釋NAFLD和CKD之間的聯(lián)系提供了證據(jù)支持。

2.2 氧化應激(oxidative stress，OS)經典“2次打擊學說”中第二次打擊以線粒體為中心，機體內氧化和抗氧化作用失衡，氧化占優(yōu)勢后產生OS，繼而出現(xiàn)中性粒細胞增多浸潤，蛋白酶分泌增加并生成大量氧化中間產物——活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，ROS最終又會加重線粒體損傷。關鍵是活性氧的增加也可以導致腎小球損傷[26]。VAZIRI等[27]的動物實驗表明，患CKD的小鼠和未患CKD小鼠相比有促炎癥因子和活性氧分子的激活和明顯上調，在改善炎癥和OS后腎損傷和腎功能得到改善?？梢?，在NAFLD發(fā)病中起關鍵作用的OS也是CKD的發(fā)病機制。

2.3 肥胖、脂聯(lián)素、胎球蛋白A據(jù)調查，約75%的NAFLD患者為肥胖患者[28]，肥胖也是部分CKD的發(fā)病原因。肥胖患者中脂聯(lián)素和胎球蛋白可能是連接NAFLD和CKD的重要介質。胎球蛋白A是一種肝臟分泌的非膠原蛋白，胎球蛋白A水平增高與IR密切相關，繼而與CKD發(fā)生風險升高有關。胎球蛋白A可通過抑制mRNA轉錄降低脂聯(lián)素水平[29]。脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的蛋白質，具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。NAFLD患者通常有低脂聯(lián)素血癥。一項研究發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素水平與肝活檢證實的NAFLD的嚴重程度呈負相關，且與其他重要的混雜因素無關[30]，XU等[31]給小鼠喂食高脂和高乙醇含量的食物后，血清脂聯(lián)素水平下降，再次給予重組脂聯(lián)素后脂肪變性及炎癥程度得以改善，其他研究也表明脂聯(lián)素可以改善胰島素敏感性并減輕炎癥介質對血管內皮的損傷。同時SHARMA等[29]的研究觀察到脂聯(lián)素表達失效的小鼠中出現(xiàn)腎小球足細胞融合及蛋白尿現(xiàn)象，而使用脂聯(lián)素治療后蛋白尿和足細胞結構恢復正常。降低血漿脂聯(lián)素水平可降低能量傳感器5′-AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化，從而刺激肝細胞和足細胞中的促炎和促纖維化機制，最終導致肝臟和腎臟損傷?？傊?，NAFLD患者中胎球蛋白A水平升高和脂聯(lián)素水平降低參與了CKD的發(fā)生、發(fā)展。

2.4 促動脈粥樣硬化血脂異常及高凝狀態(tài)NAFLD可致動脈粥樣硬化性血脂異常，其特征通常是低密度脂蛋白數(shù)量和血漿甘油三酯濃度增加，高密度脂蛋白水平降低。血漿中高三酰甘油水平可導致腎小球細胞結合或攝取富含三酰甘油的極低密度脂蛋白增多，使得腎臟堆積的脂肪酸增多，從而對腎足細胞的損傷更為嚴重，甚至引起細胞凋亡，最終導致腎小球硬化[32]。由于致動脈粥樣硬化性血脂異常與動脈粥樣硬化血管疾病的風險增加相關，因此也存在腎內皮功能障礙和腎血管損傷的可能性。內皮細胞的激活通常與慢性全身性炎癥、活性氧水平增加和凝血途徑活性增加有關。

2.5 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)的激活RAS在調節(jié)腎臟及心血管等系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，既往認為腎素由腎臟生成，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)除循環(huán)RAS外，許多臟器和組織都存在RAS，如活化的肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)高表達肝臟局部RAS。其在各種病理生理刺激下做出反應，調節(jié)細胞增殖、ROS生成、激素分泌及肝臟炎癥和纖維化等[21]。肝損傷激活在促進肝臟炎癥和肝細胞外基質沉積中發(fā)揮作用的RAS中的血管緊張素轉換酶AT1受體和血管緊張素Ⅱ的1型受體[33]。AT1受體的作用包括：腎小球過濾、鈉的重吸收和腎素的釋放，還可調節(jié)腎的血流動力學。腎臟局部RAS活化使AT1激活，引起腎小球硬化及系膜細胞肥大；同時表達于腎間質的成纖維細胞，刺激間質細胞產生膠原Ⅲ，導致慢性腎臟病的病理改變[34]。

2.6 腸道微生態(tài)失調及其他可能因素腸道生態(tài)失調是指正常的腸道微生物群的擾動使腸道生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生定性和定量的變化。生態(tài)失調可能通過多種復雜的機制影響NAFLD和CKD。在NAFLD中，大量的擬桿菌屬物種與NASH獨立相關，而Ruminococcus物種(瘤胃球菌屬)則與顯著的肝纖維化相關[35]。在CKD中也發(fā)現(xiàn)了腸道生態(tài)失衡，且CKD組患者的腸道微生物中常出現(xiàn)較低水平的雙歧桿菌科和乳桿菌科及較高水平的腸桿菌科[36]。腸道生態(tài)失衡還經常與內毒素革蘭氏陰性細菌(lipopolysaccharide, LPS)的產量增加有關，LPS可以促進肝臟內的炎癥，且由此導致的全身性炎癥可能導致CKD風險增加。

腸道微生物群也分別從膽堿、苯丙氨酸和色氨酸等營養(yǎng)物質中產生三甲胺，對甲酚和吲哚等分子，通過氧化或硫酸化進一步在肝臟中代謝產生如三甲胺-N-氧化物(TMAO)，對甲酚硫酸鹽和吲哚硫酸鹽等帶有離子電荷的水溶性分子。由近端小管清除的吲哚硫酸鹽與NF-κB活化有關，且是促炎性的，并且可能對腎臟有毒，因為它增加了腎小管間質纖維化的風險[37]。TMAO已被證明是一種在尿液中排泄并具有潛在毒性的分子，它還可通過上調致動脈粥樣硬化巨噬細胞清道夫受體和泡沫細胞的形成來誘導肝臟氧化損傷和動脈粥樣硬化[38]。全身TMAO水平升高也可能對腎臟產生不利影響，抑制TMAO產生可能有益于腎臟和脈管系統(tǒng)[39]。血漿TMAO水平升高，并與CKD患者較差的長期生存結果相關。在動物研究中，增加TMAO循環(huán)水平的飲食可能導致進行性腎纖維化和功能障礙[40]。總之，肝臟脂肪變性可以改變腸屏障功能和微生物群組成，使尿毒癥毒性代謝產物累積，造成腎臟損傷。除此之外，營養(yǎng)條件誘發(fā)的果糖飲食過量和維生素D缺乏等其他原因也可導致NAFLD和CKD。

3 問題與展望

綜上所述，越來越多的研究表明NAFLD與CKD密切相關，且NAFLD纖維化嚴重程度與CKD關聯(lián)的研究也在大量進行中。實際上兩者共享很多相互聯(lián)系的病理生理機制。IR、OS、促炎、促纖維化、促凝血途徑的激活及RAS系統(tǒng)的活化、腸道微生態(tài)失調等可能是將NAFLD中較高程度的纖維化與CKD發(fā)生風險增高聯(lián)系起來的合理解釋。然而，我們目前對NAFLD和CKD的確切真實關系認識仍然不足。例如，尚不清楚哪種纖維化嚴重程度的NAFLD與CKD發(fā)生風險增加有關；尚不清楚肝纖維化的嚴重程度是否與腎臟的組織學嚴重程度相關；尚不清楚NAFLD與CKD是否存在直接的因果關系。未來需要我們進行包括更多患者、更長隨訪時間和包括NAFLD及CKD組織學證據(jù)的前瞻性隊列研究，以深入探索NAFLD和CKD之間的真實關系。

目前人們對NAFLD和CKD的關聯(lián)知之甚少，警覺性也很低，迄今為止暫無針對CKD患者進行NAFLD篩查，或是對NAFLD患者評估其患CKD的風險并警惕腎損傷的具體建議。本文旨在闡明NAFLD與CKD關聯(lián)的可能機制，為下一步從共同機制上探尋同時治療這兩種疾病的治療方案提供新思路，并為醫(yī)務人員和相關患者敲醒警鐘，早期改善NAFLD和CKD發(fā)生、發(fā)展的風險因素，防患于未然。