談楚凱， 孫 超

1.上海交通大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，上海 200092； 2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內科

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，不僅可進展為肝硬化和肝癌，還與代謝綜合征、2型糖尿病、心腦血管疾病及結直腸腫瘤的發(fā)生密切相關。其疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細胞癌。目前，非肥胖NAFLD患者日益增多且受到重視。研究發(fā)現(xiàn),這類患者同樣存在代謝紊亂，如胰島素抵抗和高脂血癥[1-2]。遺傳易感、胰島素抵抗、代謝紊亂、內臟肥胖等均在其發(fā)病機制中起重要作用。其治療標準的推薦意見目前尚無定論，生活方式的改善對于內臟肥胖的人群有一定效果。

1 流行病學

對于超重和肥胖的界定，亞洲和歐洲略有不同。研究顯示，亞洲人群肥胖的發(fā)生率較歐洲高，體質量指數(shù)(body mass index，BMI)相對低的人群就易發(fā)生糖尿病、高脂血癥和高血壓。因此，目前國際上界定瘦型NAFLD患者BMI的截斷值為BMI<23 kg/m2(亞洲人群)和<25 kg/m2(非亞洲人群)；非肥胖NAFLD患者BMI的截斷值為BMI<25 kg/m2(亞洲人群)和<30 kg/m2(非亞洲人群)[3]。

亞太NAFLD指南中提到亞太地區(qū)BMI正常的非肥胖人群NAFLD患病率約25%，且某些患者同樣存在胰島素抵抗[4]。歐洲人群調查顯示，非肥胖人群NAFLD患病率約7%，且以年輕人多見，多數(shù)患者具有正常的肝酶，但這些患者仍有向NASH和肝纖維化進展的風險。我國非肥胖人群NAFLD的患病率亦達到10%以上，其特點是通常有近期體質量和腰圍增加的病史，并可存在代謝綜合征和肌少癥。

美國研究顯示，根據(jù)美國國家健康與營養(yǎng)調查Ⅲ數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，在11 613名健康人群中，NAFLD的總患病率為18.8%，NAFLD在非肥胖人群中的患病率為9.67%，而在肥胖人群中的患病率為28.8%[5]。韓國一項接近3萬人的調查顯示，非肥胖人群NAFLD患病率為12.6%，而肥胖人群為50.1%[6]。另一項韓國5 878例非肥胖非糖尿患者群研究顯示，經超聲確診的NAFLD患病率高達27.4%，其中13.6%的患者存在胰島素抵抗[7]。目前多數(shù)NAFLD的診斷是基于超聲檢測，但超聲檢查對于輕度NAFLD敏感性低，往往低估了NAFLD的真實患病率。香港一項研究中，當應用磁共振波譜分析確診NAFLD，非肥胖人群NAFLD的患病率達19.3%[8]。經肝活檢診斷非肥胖人群NAFLD的患病率為23.5%，其中NASH占43.5%，且49個月隨訪后發(fā)現(xiàn)此類患者肝病進展慢，預后較好[1]。此外，基于我們課題組對這類特殊人群的研究，從2014年至2016年上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院非嗜酒體檢人群2 456例中，NAFLD總患病率為39.4%，其中肥胖人群NAFLD患病率為58.9%，非肥胖人群NAFLD患病率為26.8%。研究發(fā)現(xiàn)，高甘油三酯和低腎小球濾過率可能是其發(fā)病的危險因素。

2 危險因素與發(fā)病機制

2.1 遺傳易感性多項研究表明，Patatin樣磷脂酶結構域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)、跨膜蛋白6超家族成員2(transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2)、載脂蛋白3(apolipoprotein 3，APOC3)、膽固醇轉移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)、膽固醇調節(jié)元件結合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBP)與非肥胖人群NAFLD的發(fā)病均有密切關系[2，8-11]。其中，PNPLA3 rs738409 GG基因型研究最多。此基因型不僅與肝細胞脂肪變和小葉內炎癥有關[2]，而且此類患者更易進展到NASH、肝纖維化和肝癌。其機制可能與其影響肝細胞脂肪分解、極低密度脂蛋白的分泌和視黃醇代謝有關。

2.2 胰島素抵抗與代謝紊亂眾所周知，胰島素抵抗在NAFLD的發(fā)病機制中起核心作用。研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖NAFLD患者更易發(fā)生胰島素抵抗，且獨立于其他的代謝組分[5]。與健康對照者相比，非肥胖NAFLD患者具有相似的空腹胰島素水平，但空腹血糖受損更常見[9]。據(jù)統(tǒng)計，非肥胖NAFLD患者的血脂異常在普通人群中的患病率為10%～37%[11]，推測高甘油三酯血癥可能是胰島素抵抗的促發(fā)因素。韓國研究發(fā)現(xiàn)，高甘油三酯血癥和體質量變化與NAFLD的進展程度相關[12]。氧化低密度脂蛋白具有強大的免疫作用，可引起氧化應激和產生很多抗體，其抗體與高密度脂蛋白的比值與肝細胞氣球樣變、NASH和肝纖維化進展的程度相關[13]。此外高血糖或高膽固醇可激活轉錄因子SREBP，促進脂肪合成和累積，從而促進肝細胞脂肪變[14]。

2.3 內臟肥胖內臟肥胖可能在非肥胖NAFLD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。內臟脂肪沉積可引起肝細胞的脂毒性和氧化應激，釋放的炎癥細胞因子和脂肪因子，可導致肝細胞脂肪變性、炎癥損傷和纖維化。有研究表明，BMI正常人群體質量增加2～10 kg，多數(shù)是由于內臟脂肪的增加，從而出現(xiàn)肝脂肪變性[14]。腰圍和頸圍常作為衡量內臟肥胖的指標。亞洲研究發(fā)現(xiàn)，與皮下脂肪和BMI相比，內臟脂肪水平高的亞洲非肥胖健康者更易患NAFLD[15]。中國男性非肥胖人群研究發(fā)現(xiàn)，頸圍的增加與NAFLD的發(fā)生獨立相關[16]。值得注意的是，腰圍測量并不能完全代表內臟肥胖程度，因為腰圍還包括腹壁的皮下脂肪。皮下脂肪可能對內臟脂質沉積起預防作用，可通過儲存多余的脂肪使健康者避免患NAFLD。新近發(fā)現(xiàn)，矢狀面腹徑測量，即腹部前后徑測量可能與內臟肥胖有較強的相關性，尤其是在非肥胖人群中。

2.4 細胞因子和炎癥反應在肥胖人群，體內各種細胞因子或脂肪因子，如脂聯(lián)素、瘦素、內脂素、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等表達發(fā)生變化，可降低胰島素敏感性，促進脂肪合成，并在脂肪組織內形成促炎背景。非肥胖NAFLD患者與健康對照人群相比，脂聯(lián)素表達水平降低，而瘦素、白介素-6和腫瘤壞死因子-α兩組間無顯著性差異[9]。與肥胖者相比，脂聯(lián)素和瘦素表達相似且均在正常范圍內[14]。

2.5 飲食因素非肥胖人群發(fā)生NAFLD與日常飲食習慣密切相關。與健康人群相比，非肥胖NAFLD患者攝入更多的含糖飲料，促進肝細胞脂肪變和代謝相關危險因素的發(fā)生[17]。同樣，高膽固醇的攝入亦增加非肥胖人群NAFLD的發(fā)病率，膽固醇可促進活性氧生成、脂質過氧化和肝細胞凋亡[18]。

3 診斷與評估

對于非肥胖人群NAFLD的診斷是利用影像學或肝活檢明確脂肪肝，同時排除酒精濫用、病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性等可以導致肝脂肪變的其他病因，即可診斷。與肥胖人群略有不同，BMI不能作為評估的主要指標，非肥胖人群需評估腰圍或腰圍/身高比值，這樣可粗略估計是否存在內臟肥胖。研究[15]發(fā)現(xiàn)，腰圍與血轉氨酶升高水平具有較強的一致性。鑒于非肥胖NAFLD患者同樣存在胰島素抵抗和代謝紊亂，還需對其代謝相關組分如空腹血糖、血脂、胰島素、糖化血紅蛋白進行檢測，篩查和評估糖尿病、高脂血癥、高血壓等代謝相關危險因素的程度。影像學診斷仍首選超聲，超聲是最為廣泛應用且價廉的檢查，但超聲檢查敏感性低。磁共振波譜分析和質子密度脂肪含量測定能夠檢出5%以上的肝脂肪變，在評估肝臟脂肪變方面與肝組織學脂肪變程度趨勢一致性較好，但花費高且難以普及。FibroScan瞬時彈性記錄儀已在國內外廣泛應用，其通過振動控制瞬時彈性成像技術可同時測定受控衰減參數(shù)和肝臟彈性值檢測肝脂肪變和纖維化程度，具有無創(chuàng)、定量、可重復等優(yōu)點，但對于區(qū)分不同程度肝脂肪變的診斷閾值尚待明確。

當然，診斷的金標準是通過肝活檢證實。肝活檢可綜合評估肝臟炎癥損傷和纖維化，全面和精確地評估患者肝病的不良結局。印度人群研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖人群相比，非肥胖NAFLD患者的NASH患病率無明顯差異，但肝組織NAFLD活動性評分較低，肝纖維化的比例明顯降低[19]。香港一項研究隨訪非肥胖NAFLD患者49個月，發(fā)現(xiàn)這類患者血甘油三酯水平與NAFLD活動性評分一致，且很少進展到肝纖維化[1]。但也有部分研究顯示，非肥胖與肥胖NAFLD患者組織學無明顯差異[14]。有關非肥胖人群NAFLD的病理學特征仍需大樣本肝活檢資料才能得出確切結論。

4 治療策略

改變不良生活方式、控制體質量是治療NAFLD及其合并癥最重要的治療措施。目前，暫無可靠的數(shù)據(jù)證明改變生活方式對非肥胖NAFLD患者治療的有效性。但減重對伴內臟肥胖的非肥胖NAFLD患者仍有幫助。特別是限制高糖、高熱量食品的攝入和加強運動鍛煉可改善胰島素抵抗和減少內臟脂肪沉積。有研究發(fā)現(xiàn)，對上千例非肥胖NAFLD患者進行了飲食調整和加強運動鍛煉，觀察其對肝脂肪變程度的影響。結果發(fā)現(xiàn)，改變生活方式后，患者體質量減輕，血膽固醇水平下降，肝活檢組織學肝脂肪變明顯改善[20]。在一項縱向研究中發(fā)現(xiàn)，減重可促使非肥胖NAFLD患者脂肪肝改善和逆轉[12]。

對于NAFLD的藥物輔助治療，可根據(jù)患者的病情和NAFLD的程度選用抗炎保肝藥和改善代謝的藥物。例如，我國指南推薦NASH特別是合并顯著肝纖維化患者建議選擇保肝藥物治療。根據(jù)肝臟損傷程度最好選擇1種保肝藥物，療程需要1年以上。二甲雙胍可改善胰島素抵抗、降低血糖和輔助減肥，建議用于NAFLD患者糖尿病的預防和治療。當血清甘油三酯>5.6 mmol/L，可啟動貝特類藥物降甘油三酯治療。他汀可安全用于NAFLD患者降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。但這些藥物在非肥胖NAFLD患者中的研究甚少。研究顯示，利拉魯肽(人胰高糖素樣肽-1類似物)能改善非肥胖NAFLD患者肝脂肪變程度和NASH，可能對這類人群治療有效，但其安全性和對預后的影響仍需進一步的研究證實[21]。此外，期望將來有更多關于胰島素增敏劑、抗氧化劑、降血脂藥、肝細胞保護劑等在非肥胖NAFLD患者中的研究，為其治療提供充分的依據(jù)。

5 預后

NAFLD患者起病隱匿且肝病進展緩慢，預后主要取決于肝活檢組織學損傷的程度及其伴隨的基礎疾病。與肥胖者相比，非肥胖NAFLD患者進展肝纖維化相對緩慢，且肝癌或肝功能衰竭的發(fā)病率和死亡率明顯降低[1]。研究表明，隨訪發(fā)現(xiàn)非肥胖NAFLD患者在若干年后同樣有發(fā)生糖尿病的風險，可出現(xiàn)頸動脈斑塊[22]。雖然其高血壓、高血脂、糖尿病和代謝綜合征的發(fā)病率相對較低，但非肥胖人群NAFLD的嚴重程度與心腦血管疾病風險相關，其確切關系尚不明確。

總之，非肥胖人群NAFLD的研究方興未艾，對其危險因素、發(fā)病機制和診療方案方面仍需深入研究。在臨床工作中，對BMI正常的人群仍需警惕NAFLD的存在，對疑似病例需進行相關檢查以明確或除外。對于這類人群的治療和預防，飲食和運動療法同樣適用。有關輔助藥物對非肥胖NAFLD患者的有效性有待進一步的研究以明確。