李 猛， 丁 康， 楊 旭， 徐大超， 宋 妍， 蔡夢玲， 張?zhí)K閩

南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院肛腸科，江蘇 南京 210000

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)除消化道癥狀外，也可累及眼、皮膚系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、肝膽等多個系統(tǒng)，對患者的健康和生活質量造成了很大的影響。IBD的腸外表現(xiàn)(extraintestinal manifestions,EIMs)的發(fā)生率高達47%[1-4]，且約1/3的患者發(fā)生在IBD確診之前[5]，這些癥狀又影響著IBD的預后和轉歸。其中皮膚病變的發(fā)生率較高，超過15%的IBD患者有皮膚病變，且CD患者多于UC患者[6]，因其最易被患者或醫(yī)師察覺，故具有較高的提示和診斷意義[7-8]。除了結節(jié)性紅斑(erythema nodosum，EN)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)等常見的皮膚表現(xiàn)外，近年來，隨著生物制劑的廣泛應用，由該藥引起的皮損也成為了新的問題，包括局部注射反應、銀屑病樣皮損、血管炎、狼瘡樣綜合征等。

根據(jù)各種IBD皮膚表現(xiàn)的病因、病理和發(fā)病特點，并經大量的文獻研究，本文將皮膚表現(xiàn)分為四大類進行總結梳理，包括特異性皮膚表現(xiàn)、反應性皮膚表現(xiàn)、相關性皮膚表現(xiàn)和生物制劑治療引起的皮膚表現(xiàn)[8]。特異性皮膚表現(xiàn)指皮膚表現(xiàn)與腸道病變有相同的病理學特征，即均有非干酪樣肉芽腫組織，并有真皮層多核巨細胞、淋巴細胞、漿細胞的浸潤，有時也可見嗜酸性粒細胞浸潤[9]，如轉移性CD。反應性皮膚表現(xiàn)即皮膚與腸道病變的病因相同，但病理表現(xiàn)不同，主要是由嗜中性粒細胞介導的自身免疫性炎癥引起，如PG和Sweet’s綜合征(Sweet’s syndrome，SS)。相關性皮膚表現(xiàn)是指該表現(xiàn)與IBD的病因、病理均無關，但與IBD的發(fā)病具有高度一致性，此類型較為常見，如EN和口腔損傷等[8]。生物制劑治療引起的皮膚表現(xiàn)是指應用生物制劑引起的不良反應[10]；因任何藥物均可能引起藥疹，其臨床表現(xiàn)多樣且并非應用生物制劑所特有，故藥疹在此不做討論；又因糖皮質激素和免疫抑制劑對人體的不良反應早已被廣泛認知，故在本文中不予贅述。本文將從流行病學、病因、臨床表現(xiàn)、診斷、與IBD活動的關系和治療等多個角度梳理四型IBD皮膚表現(xiàn)的特點。

1 特異性皮膚表現(xiàn)

特異性皮膚表現(xiàn)與腸道病變具有相同的病理特征，因UC病理上為黏膜炎癥性改變，無明顯的特異性，故特異性皮膚表現(xiàn)均為CD的非干酪樣肉芽腫改變，包括連續(xù)性皮膚表現(xiàn)和轉移性CD。因2015年歐洲克羅恩病和結腸炎組織(European Crohn’s and Colitis Organization，ECCO)發(fā)布的指南表明，特異性皮膚表現(xiàn)嚴格意義上不屬于IBD腸外表現(xiàn)的范疇[10]，故在此只做簡要梳理。

1.1 連續(xù)性皮膚表現(xiàn)連續(xù)性皮膚表現(xiàn)是腸道癥狀的延續(xù)，即皮損均出現(xiàn)在消化道的連續(xù)部位，如唇緣、面部、肛周，表現(xiàn)為膿腫、潰瘍、肛瘺[11]，與腸病的活動相關。目前除了手術治療，尚無有效的內科療法；雖有研究表明生物制劑對CD肛瘺有效[12]，但目前該病仍以外科治療為主。

1.2 轉移性CD轉移性CD主要表現(xiàn)為膿腫、瘺管、潰瘍或結節(jié)，皮損可出現(xiàn)在任何地方而非消化道的連續(xù)部位，多累及下肢末端和易受摩擦之處，而面部和生殖器少見[13]。轉移性CD不與腸病活動平行[14]。其治療手段也較為局限，包括局部或系統(tǒng)應用激素、免疫調節(jié)劑、生物制劑等，但療效常不確切[15]。

2 反應性皮膚表現(xiàn)

2.1 PGPG是最嚴重的IBD皮膚表現(xiàn)，其癥狀甚至能超過IBD對患者的影響。PG在IBD患者中的發(fā)病率為0.4%～2%，多發(fā)生于UC患者，且女性多于男性[16-17]；兒童也可累及，兒童發(fā)病率約0.6%[18]。有研究[19]表明，50%的PG患者有潛在的IBD，但尚未明確PG的進展是否與腸病活動有關。目前PG病因尚不清楚，可能與中性粒細胞功能異常和細胞免疫損傷有關。此外，有研究表明，PG常在靜脈穿刺等外傷后發(fā)病，被稱為“針刺現(xiàn)象”，部分PG患者回憶多年前有外傷史[20]，因此 PG活動期應盡量避免手術治療。

PG初期多表現(xiàn)為疼痛性、單發(fā)或多發(fā)的紅斑、丘疹、水皰、血皰或膿皰，并可相互融合形成紫紅色斑塊，繼而迅速進展成深在的、穿掘性、糜爛化膿性皮損，基底浸潤，且伴有潛行性破壞的潰瘍邊界。皮損直徑2～20 cm，可發(fā)生在任何地方，但好發(fā)于脛前和口周[20]。PG愈后常遺留萎縮性瘢痕及色素沉著。病程中患者常伴精神不振、發(fā)熱、關節(jié)痛、肌肉痛等全身癥狀[21]，且25%以上的患者存在復發(fā)情況[22]。

PG的診斷主要依據(jù)其皮損特點，但需排除臁瘡、惡性腫瘤、感染性皮膚病、壞死性血管炎、類脂質漸進性壞死病等[10]。其病理表現(xiàn)為真皮處中性粒細胞浸潤，可見炎性化膿性壞死區(qū)，以及輕度的血管周圍淋巴細胞浸潤[8]。此病理表現(xiàn)雖無特異性，但對排除其他皮膚病有重要作用。必要時可取皮損處標本進行細菌培養(yǎng)和真菌培養(yǎng)，以排除皮膚微生物感染；如果懷疑惡性腫瘤，則需進行病理活檢以明確診斷。

PG常進展較快、損傷較大，需要及時診斷及治療。因其進展與腸病活動平行，故對IBD的早期診斷和有效干預是治療PG的關鍵。輕度PG患者可局部或系統(tǒng)應用糖皮質激素或他克莫司等。重癥或激素無效的患者，需系統(tǒng)應用免疫抑制劑，如口服他克莫司(0.3 mg·kg-1·d-1)，加上口服糖皮質激素(0.5～2 mg·kg-1·d-1)。對于激素治療無效者可口服或靜脈注射環(huán)孢素(3.5～5 mg·kg-1·d-1)[8]。此外，有多項研究表明生物制劑對PG有效：WALLACH等[23]研究表明，應用英夫利昔單抗2周治療PG 的有效率達46%； ARGüELLES-ARIAS等[24]報道了應用英夫利昔單抗的有效率達92%，且阿達木單抗的有效率達100%；VAVRICKA等[25]報道了生物制劑治療PG的有效率達50%。因此，對常規(guī)治療無效的PG患者可嘗試使用生物制劑。此外，在使用免疫抑制劑和生物制劑之前，均需取潰瘍處標本進行細菌培養(yǎng)和真菌培養(yǎng)，以排除皮膚感染的可能。

2.2 SSSS即急性發(fā)熱性嗜中性皮膚病，是一種少見的IBD皮膚表現(xiàn)[20]。女性發(fā)病率高于男性，兒童十分罕見[26]。SS與腸病活動有關，20%發(fā)生在IBD之前，28%與之同時發(fā)生，52%發(fā)生在IBD之后[27]。目前所有IBD并發(fā)SS的報道中，患者均有結腸的廣泛累及[26]。該病病因尚不清楚，可能與T淋巴細胞功能異?；颌笮妥儜B(tài)反應有關[28]。

SS初期主要表現(xiàn)為大小不等的紫紅色丘疹或結節(jié)，分布在四肢、軀干、手或面部，可融合形成不規(guī)則斑塊，邊界清楚。疾病后期斑塊常中心消退、外周擴展，呈靶樣改變?；颊叱Ｓ型庵苎准毎龆嗟谋憩F(xiàn)，且病程中常見發(fā)熱、關節(jié)炎、眼結膜充血、口腔潰瘍等癥狀[20]。SS病理特點為真皮淺層的彌漫性或血管周圍的中性粒細胞浸潤[29]。典型的臨床表現(xiàn)及病理特點是診斷SS的依據(jù)。

因SS與腸病活動有關，故積極控制原發(fā)病是治療的關鍵。此外，針對其皮損可局部或系統(tǒng)應用糖皮質激素，病情較重者可使用免疫抑制劑或生物制劑。皮損愈后一般不留疤痕，但易復發(fā)。

3 相關性皮膚表現(xiàn)

3.1 ENEN是最常見的IBD皮膚表現(xiàn)，在CD中發(fā)病率可達15%，在UC中約10%，但此數(shù)據(jù)在不同的研究中有所差異[11]。EN女性發(fā)病率高于男性，兒童少見[30]。其進展常與腸病活動有關，且常發(fā)生在IBD確診后，EN發(fā)生在IBD之前者不超過15%[31]。目前EN病因尚不明確。

EN典型的皮膚表現(xiàn)是對稱的、略隆起而質軟的紫紅色皮下結節(jié)，直徑1～10 cm[30]，數(shù)目不定，好發(fā)于雙下肢伸側，較少累及顏面、軀干及上肢[11]。急性期可伴有發(fā)熱、乏力、關節(jié)痛等全身癥狀。該病依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)不難診斷，但若皮損十分嚴重或發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)不典型，則需病理活檢來明確診斷。EN病理上以血管炎樣表現(xiàn)為主，小靜脈血管及其周圍有炎性細胞浸潤，早期以嗜中性粒細胞浸潤為主，晚期則淋巴細胞增多，常伴有血管內皮細胞增生，一般不發(fā)生管腔閉塞及血栓[32]。此外，EN需與轉移性CD、二期梅毒及紅斑狼瘡等自身免疫性疾病相鑒別，梅毒血清抗體、狼瘡相關抗體的檢測，以及皮膚病理活檢即可鑒別[33]。

首先，將評估目標使用層次分析法確定評估指標，根據(jù)項目評估指標的特征，將評估目標劃分為多級評估指標，每級評估指標劃下可分為多個次級指標。

EN具有自限性且在IBD緩解后皮損改善，預后不留疤痕，因此控制腸病的發(fā)展是治療EN的關鍵。支持療法包括抬高患肢、止痛、穿彈力襪等[8]。對于皮損嚴重的患者，可系統(tǒng)使用糖皮質激素(0.5～1 mg·kg-1·d-1)，但使用前需排除感染性疾病的可能，必要時需行皮膚病理活檢以明確診斷。此外，生物制劑治療EN有效，L?FBERG等[34]研究證明，阿達木單抗應用20周后皮損明顯改善。但是因為生物制劑價格昂貴，目前國內較少使用其治療EN。

3.2 口腔損傷ECCO發(fā)布的指南表明：口腔及腔口周圍的皮損也為腸外表現(xiàn)范疇[10]。口腔損傷是IBD常見的腸外表現(xiàn)，發(fā)病率可達10%，其中25%發(fā)生在IBD確診之前，且CD較UC更易出現(xiàn)口腔損傷[35]。口腔損傷包括牙周炎、阿弗他口腔炎和增殖性化膿性口炎(pyostomatitis vegetans，PV)等，其中PV是口腔損傷中最嚴重的類型。免疫異?？赡苁强谇粨p傷發(fā)生的重要原因。

牙周炎可能由機體對口腔內微生物的變態(tài)反應引起，主要表現(xiàn)為齒齦紅斑、出血、腫脹，嚴重者可有牙齒脫落[35]。阿弗他口炎表現(xiàn)為多發(fā)性圓形或卵圓形的疼痛性潰瘍，基底色黃、邊界紅，多發(fā)生于口腔、唇部、黏膜；其病理特點為固有層和黏膜下層的淋巴細胞和組織細胞浸潤，伴少量的漿細胞、白細胞和嗜酸性粒細胞浸潤[8]。PV多見于UC患者，初起為多發(fā)的黃白色易碎小膿皰，繼而發(fā)展成增殖、糜爛、出血性潰瘍，外觀似“蝸牛行跡”樣，常累及唇、頰黏膜、齒齦，軟硬腭和扁桃體也可出現(xiàn)[8]；病理表現(xiàn)為，疾病早期可見嗜酸性粒細胞和中性粒細胞形成的微膿瘍，而后期除了嗜酸性粒細胞形成的微膿瘍，真皮中可見大量中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和成纖維細胞潤[36]。

口腔損傷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)來診斷，但需排除HSV、HIV等病毒感染性疾病，必要時還需行皮膚病理活檢以排除血管炎性疾病。其中阿弗他口腔炎的鑒別診斷甚多，包括病毒感染(HSV或巨細胞病毒)、血管炎(白塞病等)、微量元素或維生素缺乏等，可通過病毒檢測、微量元素檢測及病理活檢來鑒別。此外，口腔皮損需與連續(xù)性CD皮損鑒別，如前所述，連續(xù)性皮損的病理表現(xiàn)與CD一致，均為非干酪樣肉芽腫改變。

因口腔皮損與腸病活動有關，故控制IBD是其治療的關鍵。國外有研究表明生物制劑對口腔損傷有效。L?FBERG等[34]研究表明，應用阿達木單抗20周后，阿弗他口炎發(fā)病率從5.2%減少到 2.1%；瑞士的一項研究顯示，生物制劑的有效率為78.1%。然而在這些研究中，應用生物制劑的最初目的均為治療腸病而非口腔損傷，這也體現(xiàn)了兩者的相關性。此外，可局部應用抗菌漱口水或糖皮質激素以改善皮損癥狀。

4 生物制劑治療相關皮膚表現(xiàn)

近年來，隨著生物制劑的廣泛使用，其引起的皮膚病變越來越多[37]，以英夫利昔單抗、阿達木單抗為代表的所有生物制劑均有皮膚損傷的報道。該皮膚表現(xiàn)與患者的年齡和用藥時長無關，也與腸病活動無關[38]。目前，此類皮損的病因尚不明確，但有多種假說被提出：生物制劑可引起IFNα的過度表達，而T細胞可在IFNα的作用下過度增生并在周圍組織如淋巴結中聚集，此與皮損發(fā)生有關。此外，促炎細胞因子的過度表達以及免疫因子的損傷均是引起皮損的重要原因[39-40]。

國外有學者將應用生物制劑治療引起的皮損分為兩類：濕疹樣皮損和銀屑病樣皮損[37]。濕疹樣皮損表現(xiàn)為紅斑丘疹，或伴水泡和滲出，也可見癢疹樣丘疹結節(jié)；但本文認為，藥疹也可表現(xiàn)為濕疹樣皮損，且停藥后消退，因此，臨床所見濕疹樣皮損是否均為生物制劑治療引起的皮膚表現(xiàn)尚需進一步研究。銀屑病樣皮損表現(xiàn)為紅斑鱗屑、丘疹，或伴有膿皰，疾病后期可見指甲受累，與銀屑病相似[40]，但生物制劑引起的銀屑病樣皮損多出現(xiàn)在頭皮和四肢屈側，典型銀屑病皮損則多在軀干和四肢伸側，可與之鑒別。

一般情況下，停用生物制劑后此類皮損可消失，但部分患者因病情需要不能停用生物制劑，則可局部用藥以控制皮損。值得注意的是，因生物制劑引起皮膚表現(xiàn)的機制相似，故改換生物制劑的種類對治療皮損無用[37]。主要的外治法包括局部應用糖皮質激素、保濕劑、維生素D同類物或照光療法[10]。FIORINO等[37]研究表明，外治有效率約40%，但5%～35%的患者仍需因嚴重的皮膚反應而停用生物制劑。

5 總結與展望

IBD與其皮膚表現(xiàn)關系密切又相互影響，皮膚表現(xiàn)可幫助及時發(fā)現(xiàn)IBD的存在及病情的活動，而控制IBD的進展又可治療其皮膚表現(xiàn)。一部分皮膚表現(xiàn)出現(xiàn)在IBD之前，患者雖無腸道癥狀，皮膚科醫(yī)師也應建議患者進行定期檢查以排除IBD；而部分IBD的皮損與腸病活動有關，醫(yī)師則需及時提醒患者排除腸病活動的可能；此外，應用生物制劑引起的皮損也不可忽視。這就要求消化科、肛腸科、皮膚科等各科室進行密切協(xié)作，爭取做到早診斷、早治療，盡可能最大限度地減輕IBD患者的痛苦。本文主要論述了IBD皮膚表現(xiàn)的特點及其與腸病活動的關系，但不同IBD腸外表現(xiàn)也可相互影響，且生物制劑對各種腸外表現(xiàn)的作用機制尚不明確，這些問題仍需今后的進一步探討。