于瑩瑩，張小莉，宋超杰，陳維維

(河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046)

1型糖尿病(Diabetes mellitus type1，T1DM)是一種胰島β細(xì)胞被定向破壞，進(jìn)而引起胰島素分泌絕對(duì)不足的器官特異性、自身免疫性疾病。該病多發(fā)于兒童和青少年，患者血糖較高，需終身注射胰島素，治療不當(dāng)或不及時(shí)極易引起并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡。2017年第8版IDF(International Diabetes Federation)糖尿病地圖顯示[1]，全球25.4億0～19歲人口中，T1DM患者約110萬(wàn)名，每年新增確診病例13萬(wàn)名。中國(guó)有47 000名1型糖尿病患者(0～19歲)，居世界第四位。T1DM發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，現(xiàn)有研究認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、免疫等因素有關(guān)[2]，但遺傳因素并不能完全解釋T1DM發(fā)病率的逐年升高，環(huán)境因素可能更多地參與到疾病的發(fā)生并越來越受到重視[3-4]，近年來研究顯示腸道菌群作為環(huán)境因素可能參與了T1DM的發(fā)生[5]，T1DM 患者或動(dòng)物模型中存在腸道菌群失調(diào)，通過改變出生環(huán)境、應(yīng)用抗生素或調(diào)整飲食等改變腸道菌群，能夠影響 T1DM 發(fā)病[6]。雖然T1DM患者顯示腸道微生物生態(tài)失衡，目前還不清楚這是否是原因或結(jié)果。本文將對(duì)近年來腸道菌群改變與T1DM發(fā)病機(jī)制關(guān)系進(jìn)行綜述，探討改變腸道微生物組成對(duì)預(yù)防T1DM的可能性。

1 腸道菌群組成及功能

人體微生物群在嬰兒時(shí)期開始形成[7]，主要由細(xì)菌、古生菌、病毒、真菌組成，因生態(tài)需求不同，從而寄生在人體不同部位。腸道微生物總數(shù)量最多，幾乎與人體細(xì)胞總數(shù)量相等，約3.8×1013個(gè)，重約0.2 kg，從小腸到結(jié)腸以指數(shù)方式增長(zhǎng)，結(jié)腸是人體腸道菌群含量最多的部位[8]。腸道菌群與人體互利共生，不同地區(qū)、種族、人群間腸道微生物構(gòu)成存在差異[9]，種類主要包括放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門、疣微菌門，其中優(yōu)勢(shì)菌群為擬桿菌門和厚壁菌門。腸道菌群通過腸黏膜屏障與腸上皮細(xì)胞隔離，黏膜屏障由黏液、黏液糖蛋白、α-防御素、C型凝集素、溶菌酶、磷脂酶A2和分泌型IgA等多種抗菌分子組成[10]。

腸道菌群參與消化、提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[11]，調(diào)節(jié)腸上皮生長(zhǎng)、分化及炎癥反應(yīng)[12]，調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)[13]，調(diào)控黏膜免疫發(fā)育[14]，賦予機(jī)體抵御病原體入侵的能力。健康狀態(tài)下，共生菌和病原菌之間存在完美平衡，與免疫系統(tǒng)相互作用以維持腸道穩(wěn)態(tài)[15]。飲食結(jié)構(gòu)、抗生素的使用、壓力等會(huì)改變腸道菌群組成和結(jié)構(gòu)，進(jìn)而誘發(fā)炎癥性腸病、肥胖、心血管疾病、糖尿病等慢性疾病[16]。這種腸道菌群、腸道黏膜屏障、免疫系統(tǒng)間的平衡被破壞稱為菌群失調(diào)[17]。

2 T1DM中腸道菌群的改變

目前，腸道菌群檢測(cè)方法已由基本細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)展到PCR技術(shù)、16S rRNA指紋圖譜技術(shù)、宏基因組測(cè)序技術(shù)等，這些新技術(shù)使腸道菌群與T1DM發(fā)病關(guān)系研究取得新進(jìn)展。T1DM腸道菌群改變主要表現(xiàn)在結(jié)構(gòu)和功能上，如菌群多樣性下降[18]、擬桿菌門/厚壁菌門比例升高[5]、乳桿菌屬和雙歧桿菌屬數(shù)量減少[19]、產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌如Roseburiafaecis和Faecalibacteriumprausnitzii顯著減少[20]等。

2.1 菌群結(jié)構(gòu)改變

Huang等[5]通過比較12名T1DM患者和10名健康者腸道菌群的種類，發(fā)現(xiàn)T1DM患者的腸道菌群與健康者不同，擬桿菌門為T1DM患者腸道優(yōu)勢(shì)菌群，厚壁菌門為健康者優(yōu)勢(shì)菌群，T1DM患者擬桿菌門/厚壁菌門比例升高。Alkanani等[21]在丹佛市區(qū)招募4組受試人群，通過檢測(cè)血清GAD65抗體、胰島素抗體、ICA512抗體、ZnT8抗體和對(duì)糞便樣本進(jìn)行16S rRNA高通量測(cè)序分析腸道菌群，驗(yàn)證了腸道微生物群變化與T1DM的進(jìn)展相關(guān)這一假設(shè)。結(jié)果顯示，血清反應(yīng)陽(yáng)性受試者和血清反應(yīng)陰性的一級(jí)親屬間腸道菌群生物多樣性方面無(wú)明顯差異，厚壁菌門中鏈型桿菌屬、擬桿菌門家族、普雷沃氏菌屬、RC9腸道組細(xì)菌在血清反應(yīng)陽(yáng)性受試者中豐度顯著升高；與沒有自身免疫家族史的健康對(duì)照受試者相比，血清反應(yīng)陽(yáng)性受試者具有較高豐度的擬桿菌門家族、普雷沃氏菌屬、RC9腸道組細(xì)菌；與血清反應(yīng)陽(yáng)性受試者及新發(fā)病受試者相比，健康對(duì)照受試者具有較高豐度的乳桿菌屬和葡萄球菌屬；具有多個(gè)自身抗體和一個(gè)自身抗體的血清反應(yīng)陽(yáng)性受試者中，擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬的豐度有分別增加和減少的趨勢(shì)；采用典型判別分析識(shí)別腸道微生物群的組成成分，這些成分在不同群體具有不同多樣性，自身抗體陽(yáng)性個(gè)體和血清陰性一級(jí)親屬的腸道微生物組聚集在一起，但新發(fā)病人和健康對(duì)照受試者腸道微生物形成良好的分離簇。Leiva-Gea等[18]比較了15名T1DM兒童、15名青少年發(fā)病的成年型糖尿病2型(maturity-onset diabetes of the young 2，MODY2)和13名健康兒童的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照者相比，T1DM的腸道微生物群在分類學(xué)和功能水平上不同，T1DM微生物群多樣性顯著降低，擬桿菌屬、瘤胃球菌屬、布勞特氏菌屬和鏈球菌屬的相對(duì)豐度增加，雙歧桿菌屬、羅氏菌屬、Faecalibacterium、毛螺菌屬相對(duì)豐度減低。T1DM的血清促炎細(xì)胞因子和脂多糖含量增加，且與腸道微生物組成存在顯著相關(guān)性。Goffau等[20]發(fā)現(xiàn)T1DM腸道中產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌如Roseburiafaecis和Faecalibacteriumprausnitzii顯著減少，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，給予非肥胖糖尿病(NOD)小鼠專門的飲食，這些飲食在結(jié)腸中發(fā)酵后釋放大量的乙酸鹽或丁酸鹽，進(jìn)而為NOD小鼠提供較強(qiáng)的自身免疫性糖尿病保護(hù)作用，即使在免疫耐受性破壞后給藥，也同樣能起到保護(hù)作用[22]，提示若增加產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌數(shù)量，則可一定程度上起到保護(hù)作用。

2.2 菌群功能的改變

Leiva-Gea等[18]發(fā)現(xiàn)，由于菌群組成的差異，各研究小組間某些微生物的功能明顯過剩或不足。根據(jù)16S rRNA基因測(cè)序數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)宏基因組功能組成，在KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路熱圖(Heat map)中，與MODY2和健康對(duì)照者相比，T1DM患者腸道微生物群中涉及LPS生物合成，細(xì)菌侵入上皮細(xì)胞，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)，抗原加工和呈遞以及趨化因子信號(hào)通路相關(guān)的基因數(shù)量增加，涉及碳水化合物和能量代謝等代謝途徑的基因數(shù)量減少。某種途徑相關(guān)基因的相對(duì)豐度增加，可以表明微生物群在此途徑的代謝能力增加。

總之，腸道菌群的豐度、多樣性及菌群代謝產(chǎn)物的改變都與T1DM有關(guān)，這可能是因?yàn)槟c道菌群的多樣性和數(shù)量下降，消化多樣食物的能力下降，其發(fā)酵產(chǎn)物種類和數(shù)量減少并可能最終導(dǎo)致包括糖尿病在內(nèi)的代謝疾病。

3 腸道菌群引起T1DM的機(jī)制

引起T1DM的機(jī)制復(fù)雜，目前仍處于研究階段。一般認(rèn)為腸道菌群通過改變腸道通透性、菌群及其代謝產(chǎn)物的相互作用、調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫來參與T1DM的進(jìn)程。

3.1 腸道菌群改變腸道通透性

腸黏膜屏障主要由腸上皮細(xì)胞之間的緊密連接以及腸細(xì)胞和杯狀細(xì)胞分泌的黏液組成，具有維持腸黏膜通透性并隔離腸腔內(nèi)異體抗原的作用。黏液分為兩層，即覆蓋于上皮細(xì)胞表面的薄層和含有共生菌的厚層。當(dāng)外層的黏液層被破壞，病原菌和共生菌就會(huì)接觸到腸上皮細(xì)胞，進(jìn)而引起感染[23]，胰腺引流淋巴結(jié)(胰島細(xì)胞特異性自身抗原被呈遞的場(chǎng)所)中的致病性T細(xì)胞，尤其是致糖尿病的CD8+T細(xì)胞將被激活并增殖，促進(jìn)胰島炎[24]。Maffeis等[25]通過選擇10名意大利健康受試者和10名有T1DM風(fēng)險(xiǎn)的兒童參與病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)T1DM風(fēng)險(xiǎn)兒童的乳果糖尿排泄量、尿液中乳果糖和甘露醇百分比顯著高于健康受試者，提示T1DM風(fēng)險(xiǎn)兒童的腸道通透性較健康受試者增加；包括Dialisterinvisus、Gemellasanguinis和Bifidobacteriumlongum在內(nèi)的三種細(xì)菌存在于60% 以上的T1DM風(fēng)險(xiǎn)兒童中，在健康受試者中含量較少，且這三種微生物的存在與腸道通透性之間呈正相關(guān)。當(dāng)腸道通透性增加，腸道毒素、感染因素、食物抗原就會(huì)從腸腔轉(zhuǎn)移到腸黏膜，從而促進(jìn)炎癥的發(fā)展，最終導(dǎo)致T1DM的發(fā)生[26]。

3.2 菌群及其代謝產(chǎn)物的相互作用

微生物群落中存在的物種多樣性和數(shù)量創(chuàng)造了多物種間代謝相互作用的潛力[27]，腸道菌群和致病菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生存空間，使致病菌定殖減少，可產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)、活性氧、細(xì)菌素抑制病原菌的生長(zhǎng)或殺滅病原菌[28]。腸道菌群可產(chǎn)生人體必要的氨基酸、維生素等，合成乳酸鹽及脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等。SCFAs 不僅是腸上皮細(xì)胞的能量來源，還可增強(qiáng)上皮屏障功能[29]，同時(shí)作為一種信號(hào)分子，可促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1酰胺(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)的產(chǎn)生，GLP-1可增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，進(jìn)而降低血糖[30]。產(chǎn)SCFAs細(xì)菌豐度在T1DM患者中顯示改變，Brown等[31]通過宏基因組測(cè)序T1DM患者和對(duì)照者的糞便樣品發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，T1DM患者多種細(xì)菌屬的含量明顯較少，如丁酸鹽產(chǎn)生菌Faecalibacterium和Subdoligranulum、粘蛋白降解菌如Prevotella和Akkermansia。而其他產(chǎn)SCFAs的菌，如擬桿菌屬，Veillonella和Alistipes在糖尿病患者中更為豐富。丁酸鹽和乳酸鹽能誘導(dǎo)腸道內(nèi)皮細(xì)胞合成黏液素，從而抵御病原菌入侵，不產(chǎn)乳酸鹽的細(xì)菌可抑制黏液素合成，進(jìn)而導(dǎo)致T1DM。Needell等[32]選用Kilham大鼠病毒誘導(dǎo)LEW1.WR1大鼠產(chǎn)生T1DM，在懷孕前通過飲水方式給予SCFAs，并且斷奶后繼續(xù)用SCFAs 處理，可明顯改善后代的T1DM，但只在斷奶后給予SCFAs時(shí)，不能有效預(yù)防大鼠T1DM。研究發(fā)現(xiàn)，LPS為革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分，也稱內(nèi)毒素，有增加促炎細(xì)胞因子水平和損害胰腺β細(xì)胞的作用[33]，由于T1DM患者體內(nèi)存在腸黏膜通透性增加，會(huì)導(dǎo)致LPS及脂肪酸泄漏，進(jìn)而激活TLR4(Toll樣受體4)導(dǎo)致全身性炎癥[34]。

3.3 調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫

腸黏膜免疫系統(tǒng)包括腸上皮淋巴細(xì)胞、固有層淋巴細(xì)胞以及集合淋巴結(jié)等，腸上皮淋巴細(xì)胞中CD3+T細(xì)胞占大多數(shù)，B細(xì)胞及NK細(xì)胞占少數(shù)，固有層淋巴細(xì)胞主要包括T細(xì)胞和B細(xì)胞，其中T細(xì)胞主要是CD4+T細(xì)胞，能分泌IL-10，抑制腸道炎癥[35]。腸固有層中存在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)，腸系膜淋巴結(jié)中也有DCs分布，DCs是有效抗原提呈細(xì)胞，可從腸腔提取微生物抗原并呈遞給黏膜組織中的T細(xì)胞[36]。腸黏膜免疫系統(tǒng)既對(duì)共生菌及食物抗原產(chǎn)生免疫耐受，又對(duì)病原菌產(chǎn)生強(qiáng)大免疫反應(yīng)、對(duì)感染保持反應(yīng)，處于一種平衡狀態(tài)[36]。腸道菌群可通過調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，進(jìn)而促使腸黏膜免疫失衡，從而引發(fā)T1DM。

3.3.1 調(diào)節(jié)固有免疫 腸道菌群調(diào)節(jié)固有免疫主要通過Toll樣受體和胰腺巨噬細(xì)胞。病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)是病原體的保守結(jié)構(gòu)，如脂多糖、肽聚糖、脂蛋白、核酸等，PAMPs可與相應(yīng)模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)結(jié)合，其中最著名的PRRs為Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)。在人體和NOD鼠腸內(nèi)，DCs可通過TLR9或者TLR3活化，進(jìn)而增強(qiáng)IFN-α的分泌，最終促進(jìn)T細(xì)胞的活化以及T1DM的發(fā)展[37-38]。T1DM時(shí)，DCs可以表達(dá)自身抗原，激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，從而損傷和破壞胰腺β細(xì)胞[39]。Burrows等[40]選用敲除髓系分化初級(jí)應(yīng)答基因——MyD88(TLR信號(hào)通路中的銜接蛋白)基因的NOD鼠，分別置于無(wú)菌環(huán)境(germ-free，GF)和無(wú)特定病原菌(specific pathogen-free，SPF)環(huán)境，處于GF環(huán)境中的NOD鼠，出現(xiàn)糖尿病癥狀；而在SPF環(huán)境中，NOD鼠可完全免于糖尿病，給予抗生素處理，殺死部分細(xì)菌，部分小鼠恢復(fù)糖尿病。這表明MyD88基因缺陷可阻止T1DM的發(fā)展，且可通過腸道微生物群進(jìn)行調(diào)節(jié)；緊接著選用含有多種乳酸菌菌株的益生菌混合物VSL3(一種人類來源的益生菌)、ASF(modified Schaedler′s flora)和節(jié)段絲狀細(xì)菌(SFB)，各分別定殖處于GF環(huán)境下的普通NOD鼠和MyD88-NOD鼠腸道中，在13周時(shí)進(jìn)行胰島組織病理學(xué)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)VSL3、ASF、SFB的定殖均無(wú)法緩解普通NOD鼠的胰島炎，但均可抑制MyD88-NOD鼠的胰島炎，與處于SFP環(huán)境下的MyD88-NOD鼠相比，這些細(xì)菌均不能提供完全的胰島炎保護(hù)；這表明MyD88缺失時(shí)，可能由不同的微生物觸發(fā)不同的通路，進(jìn)而產(chǎn)生保護(hù)作用。在早期胰島素炎時(shí)，胰腺被多個(gè)淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，胰腺巨噬細(xì)胞可與胰島β細(xì)胞及血管壁充分接觸，并向血管腔內(nèi)投射小突起，超微結(jié)構(gòu)分析顯示，胰腺巨噬細(xì)胞可捕獲胰島素多肽，形成致密核心，并將胰島顆粒呈遞給CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞被破壞[41-42]。Ferris等[41]發(fā)現(xiàn)，NOD鼠的胰腺巨噬細(xì)胞更敏感、活躍，注射LPS時(shí)，可引起胰腺的快速炎癥反應(yīng)，提示胰島巨噬細(xì)胞可接觸并對(duì)循環(huán)LPS產(chǎn)生反應(yīng)，從而促進(jìn)T1DM的發(fā)生，這與T1DM時(shí)菌群代謝產(chǎn)物L(fēng)PS血清水平升高相一致。

腸道菌群可產(chǎn)生大量細(xì)菌蛋白，目前，許多細(xì)菌蛋白已經(jīng)被證明與胰腺自身抗原具有相似分子結(jié)構(gòu)，如Leptotrichiagoodfellowii(梭桿菌門中的一種)的magnesium transporter(Mgt蛋白)和胰島特異性葡萄糖6磷酸酶相關(guān)蛋白(IGRP)具有相似性。在T1DM患者及NOD鼠體內(nèi)，IGRP均在胰腺中特異表達(dá)，IGRP206-214肽 (VYLKTNVFL)是一種重要的抗原表位，可激活TCR NY8.3 CD8+T細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致胰島被破壞[43-44]。Tai等[45]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型NY8.3 NOD小鼠相比，MyD88-/-CD8+TCR NY8.3 轉(zhuǎn)基因NOD小鼠胰腺中有更多的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，Leptotrichiagoodfellowii、梭菌屬的豐度升高，其微生物肽模擬物W15944(源自Mgt)豐度升高，且與IGRP有同源性，可經(jīng)APC細(xì)胞提呈給NY8.3 CD8+T細(xì)胞并加速T1DM的發(fā)展，并且具有MyD88依賴性。這表明，含有與胰島自身抗原相似微生物肽的細(xì)菌可以通過固有免疫調(diào)控T1DM的發(fā)展。

3.3.2 調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫 黏膜DCs可呈遞共生菌和病原菌的抗原，誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌IgA，保護(hù)黏膜免受病原菌的侵襲，減少炎癥信號(hào)。B細(xì)胞除能分泌抗體外，在T1DM的發(fā)展中也起到重要作用。Montandon等[46]證明，未甲基化的CpG脫氧寡核苷酸激活前B細(xì)胞，在體內(nèi)和體外都能保護(hù)NOD小鼠免受T1DM的侵襲。DCs還可把共生菌抗原呈遞給T細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)Th1、Th2、Th17、T fh(T濾泡輔助細(xì)胞)[47]。Ivanov等[48]發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)分節(jié)絲狀細(xì)菌(SFB)可誘導(dǎo)CD4+Th17細(xì)胞分泌IL-17及T fh細(xì)胞[47]的生成。Tai等[49]提出IL-17是一種促糖尿病細(xì)胞因子。李斯特菌能夠誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的生成[24]，梭狀芽胞桿菌、擬桿菌及變形桿菌門中的某種細(xì)菌能夠誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的生成[50]，而Th1/Th17/Treg軸在通過改變腸道菌群調(diào)控T1DM易感性方面發(fā)揮了重要作用[51]。

4 以腸道菌群為靶點(diǎn)的T1DM防治

使用益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌、抗生素等調(diào)節(jié)腸道菌群，改善菌群失調(diào)，可有效控制T1DM。Ho等[52]通過給T1DM患者服用益生元，可明顯改變腸道微生物群組成和腸道通透性，進(jìn)而降低血糖。糞便微生物群移植FMT(Fecal Microbiota Transplantation)是一種新興技術(shù)，可改變受者腸道菌群，促進(jìn)健康，主要用于治療腸易激綜合征和功能性便秘[53]。目前暫無(wú)關(guān)于FMT是否有益于改善和預(yù)防人類T1DM的報(bào)道，但FMT對(duì)于T1DM小鼠具有良好的效果，Peng等[54]通過飲用水將抗糖尿病雌性MyD88-/-NOD小鼠的糞便細(xì)菌轉(zhuǎn)移到雌性NOD/LtJ小鼠，在暴露于“細(xì)菌污染”的水后觀察受體小鼠的糖尿病發(fā)生率，該水每周新鮮制備2次，持續(xù)3周，同時(shí)選用野生型B6、NOD/Caj糞處理，正常清潔水喂養(yǎng)雌性NOD/LtJ小鼠作為對(duì)照，結(jié)果顯示，只有來自MyD88-/-NOD小鼠的腸道微生物群延遲了T1DM的發(fā)展并降低了T1DM發(fā)病率。微生物疫苗已在T1DM動(dòng)物模型上取得較好效果，卡介苗等已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)[55]。

5 展 望

T1DM雖與遺傳因素息息相關(guān)，但隨著生活方式、環(huán)境的改變，T1DM發(fā)病率逐年升高，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群的改變與T1DM密切相關(guān)。T1DM腸道菌群的改變主要是以菌群多樣性下降、擬桿菌門/厚壁菌門比例升高為主的結(jié)構(gòu)性改變和產(chǎn)丁酸鹽等短鏈脂肪酸細(xì)菌豐度下降及細(xì)菌LPS水平提高為主的功能性改變；改變的腸道菌群可增加腸黏膜屏障的通透性，進(jìn)而導(dǎo)致病原菌易位、有害代謝產(chǎn)物L(fēng)PS等釋放，進(jìn)一步刺激固有免疫和適應(yīng)性免疫，從而加重T1DM。腸道微生物組可能是T1DM易感和發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，但腸道菌群的種類龐大，代謝產(chǎn)物眾多，且出生方式(順產(chǎn)或剖宮產(chǎn))、出生后的飲食、藥物、周圍環(huán)境都會(huì)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響，腸道菌群與T1DM的發(fā)病機(jī)制暫未完全闡明，還需進(jìn)一步研究，以確定某些腸道菌群的存在及菌群代謝產(chǎn)物與糖尿病自身免疫反應(yīng)之間詳細(xì)因果關(guān)系，摸清具體信號(hào)通路，從而掌握T1DM患者腸道菌群組成或功能觸發(fā)因素、利用腸道菌群及其生物學(xué)標(biāo)志預(yù)測(cè)胰島自身免疫，開發(fā)更多以菌群為靶點(diǎn)的新藥物，治療和預(yù)防T1DM，以減輕T1DM患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)壓力。