韓小改 李 學 李林憶 單 泓 別立莉 馬建軍△

1)河南省紅十字血液中心，河南 鄭州 450012 2)河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州大學人民醫(yī)院 河南大學人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

認知功能障礙是帕金森病(Parkinson's disease，PD)常見的非運動癥狀之一[1]，其發(fā)生率是健康人的3～6倍，嚴重影響患者的日常生活及增加社會負擔[2]。部分帕金森病患者早期可出現(xiàn)輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)[3]，但認知功能損害癥狀較輕，臨床表現(xiàn)不典型，未能引起照料者及臨床工作者的關(guān)注和重視。MCI不僅影響PD患者的生活質(zhì)量，且可進展為癡呆[4]。因而早期篩查及識別伴有MCI的PD(PD-MCI)患者，并及時制定治療策略十分重要。本研究對非癡呆PD患者進行認知測評，篩選出PD-MCI的患者，進行6周的計算機輔助認知訓練，效果滿意。

1 對象與方法

1．1研究對象選取2016-10—2019-02河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或康復科治療的PD患者，入選標準：(1)符合2016年中國PD診斷標準；(2)PD-MCI診斷標準采用PETERSEN等[5]提出的MCI診斷標準并加以修訂：客觀檢查存在MCI的證據(jù)，蒙特利爾認知評測量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分21～26分，受教育年限≤12 a者，評分結(jié)果加1分以校正文化程度的偏倚；主觀感覺記憶力減退，并經(jīng)陪護者證實；保持正?；镜娜粘Ｉ钅芰?；除外癡呆或其他可以導致腦功能紊亂的軀體和精神疾病；病程至少3個月。排除標準：(1)各種繼發(fā)性帕金森綜合征(包括外傷性、中毒性、藥源性、腫瘤性、血管性及腦積水等)及帕金森疊加綜合征；(2)癡呆患者；(3)合并腦卒中、顱腦手術(shù)及頭顱外傷等神經(jīng)疾??；(4)因完全性失語、聽覺及視覺受損者；(5)既往服用過鹽酸苯海索等影響認知功能的藥物；(6)有嚴重心臟、肺臟、腎臟、肝臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等可導致認知障礙的疾病；(7)嚴重抑郁、焦慮和精神分裂癥；(8)不依從既定方案進行訓練或治療過程中不愿意繼續(xù)接受訓練者。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試對象知情并簽署同意書。

納入符合要求的PD-MCI患者111例，采用隨機數(shù)字表法將PD患者分為觀察組(56例)及對照組(55例)。在后續(xù)研究過程中對照組脫落1例(不愿意繼續(xù)接受訓練)，最終觀察組、對照組分別有56例、54例患者入選。2組性別、年齡、病程、受教育年限、Hoehn-Yahr分期、MoCA總分等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1．2治療方法2組患者均接受常規(guī)抗PD藥物治療，由同一經(jīng)過專業(yè)培訓的治療師指導患者訓練，對照組患者接受一般認知功能訓練，觀察組患者接受計算機輔助認知訓練，1次/d，每次訓練持續(xù)30～40 min，每周訓練5次，共6周。

1．2．1 一般認知訓練：通過聯(lián)想、編故事等記憶圖及口語記憶方式進行記憶力訓練，利用備忘錄或日記本等輔助記憶工具完成日常生活記憶任務；通過提示日歷或卡片等途徑鍛煉患者時問定向力，收集其熟悉的照片，逐漸縮短辨認時間，讓其反復區(qū)分辨認；通過走迷宮游戲、拼圖游戲或臨摹各種平面圖形等進行空間覺、視覺訓練；與患者循序漸進地進行語言交流能力訓練，對存在語言交流障礙患者進行針對性訓練；通過在相似圖形中找尋與目標卡完全相同的圖片或以聽故事并復述故事的方式訓練患者視覺注意力與思維注意力；通過讓患者從某份報紙或某篇文章中找尋目標信息片段，或進行日常生活物品分類整理或?qū)?shù)字進行排列等進行圖形記憶力與執(zhí)行力能力訓練，同時要求患者在日常生活中盡量執(zhí)行該訓練。

1．2．2 計算機輔助認知訓練：采用RehaCom系統(tǒng)(德國，Hasomed公司)，在訓練過程中由治療師操作電腦，根據(jù)患者認知障礙類型選擇注意力、判斷力、反應性等不同模塊對入組患者進行個體化訓練，每一種任務均從最簡易級別開始，根據(jù)患者的康復進展情況逐漸提高治療難度。①抽象能力訓練：根據(jù)屏幕上出現(xiàn)的圖形序列帶，找出它們之間的關(guān)系，然后歸納找出下一環(huán)節(jié)出現(xiàn)的圖形；②語言交流能力訓練：利用計算機軟件系統(tǒng)提供的電腦圖片、動畫、情景圖片、電子詞卡等，選擇其個性化的強化訓練方式、訓練難度、方言等進行言語治療；③執(zhí)行功能與視空間訓練：在不同內(nèi)容和不同數(shù)量圖片組中選出旋轉(zhuǎn)后的參照圖片或進行簡筆圖形的繪畫；④時間定向力和地點定向力訓練：在錄音指導語提示下或根據(jù)場景圖形進行定向訓練；⑤細節(jié)記憶力和圖形記憶力：對屏幕中出現(xiàn)的圖形或文章進行記憶，然后回答相關(guān)提問；⑥注意力訓練：從屏幕圖片組中選出與參照圖同樣的圖片，圖形由簡單到復雜。

1．3療效評定標準于治療前、治療6周后對受試者進行以下評測，參加評估的醫(yī)師不參與治療。應用MoCA[6]、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HMDS)和PD生活質(zhì)量量表-39(the 39-item Parkinson’s disease questionnaire，PDQ 39)對認知功能、抑郁癥狀及生活質(zhì)量進行評定；采用統(tǒng)一PD評價量表(unified Pakinson’s disease rating scale，UPDRS)[7]和Hoehn-Yahr分期對運動功能進行評定，均在服用藥物多巴絲肼或多巴胺受體激動劑后8～12 h(藥物“關(guān)”期)進行。

P300檢測：利用NTS-2000型肌電圖與誘發(fā)電位儀，首先要告知患者檢測要求及目的，測試過程中可無規(guī)律交替出現(xiàn)高低不同兩種頻率刺激音，高頻音為靶刺激，低頻音為非靶刺激，要求患者默數(shù)靶刺激出現(xiàn)次數(shù)，并在聽到靶刺激時立即做出按鍵動作，重復測試2次。記錄治療前后2組P300波幅與潛伏期變化。

2 結(jié)果

2．12組MoCA、UPDRS、HMDS評分比較治療前2組MoCA總分、UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、HMDS和PDQ-39等評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組MoCA總分、UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、HMDS和PDQ-39等評分均較治療前顯著改善(P<0.05)；觀察組以上指標優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2．22組MoCA評分比較治療前2組MoCA各評估項得分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組視空間與執(zhí)行功能、抽象、注意力、延遲記憶、定向力、語言等得分較治療前顯著提高(P<0.05)，且觀察組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

2．32組治療前后P300潛伏期及波幅變化比較治療前2組P300潛伏期與波幅比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組P300潛伏期與波幅均明顯改變(P<0.05)，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表1 2組一般資料比較

表2 2組治療前后MoCA、UPDRS、HMDS評分比較分)

表3 2組治療前后MoCA評分比較分)

表4 2組治療前后P300潛伏期及波幅比較

3 討論

25%～30%的PD患者可能發(fā)展為癡呆[8]，最初僅表現(xiàn)為MCI。MCI是指患者伴記憶減退、執(zhí)行功能障礙、視覺障礙以及情感改變等至少一項認知功能改變，但尚未達到癡呆的標準[9]。研究表明，PD-MCI患者主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、視空間功能、記憶、注意力等方面受損[10]，其中以執(zhí)行功能最為突出。LEVY等[11]研究表明，高齡、病程、低教育水平、男性和軸向錐體外系癥狀均是PDD的危險因素。

目前PD認知功能損害的具體機制尚不完全清楚。神經(jīng)病理研究表明，PD患者認知功能障礙的發(fā)生可能與淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、皮質(zhì)路易小體形成和膽堿能功能減退等有關(guān)[12]，影像學發(fā)現(xiàn)PD伴認知功能障礙患者腦代謝顯像呈現(xiàn)出額葉、頂-枕聯(lián)合區(qū)代謝減低[13]。PERRY等[12]認為腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的缺失及乙酰膽堿活性的降低是造成PD患者認知功能損害的重要原因之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的可塑性，經(jīng)一定強度、重復訓練后受損大腦功能可重建和部分恢復，因此，計算機輔助認知訓練和傳統(tǒng)認知訓練等認知康復或重塑手段是治療認知功能損傷的可靠方法[14]。

計算機輔助認知訓練可改善患者認知功能及社會心理功能，是目前治療認知功能障的有效方法之一，已廣泛應用于腦損傷、腦梗死[15]、注意缺陷多動障礙[16]、血管性認知障礙[17]患者，但對PD-MIC患者的療效鮮見報道。與傳統(tǒng)人工認知訓練相比，計算機輔助認知訓練更具優(yōu)越性。計算機輔助認知訓練將康復與計算機科學相結(jié)合，通過視、聽、觸覺等多媒體技術(shù)，給予患者豐富的環(huán)境、聲音、顏色、光、動態(tài)刺激，內(nèi)容題材廣泛豐富，貼近現(xiàn)實，從而提高患者的訓練興趣和積極性，不但提高了患者的記憶功能，而且可以改善執(zhí)行功能、注意力及認知功能[18-29]。本研究中PD患者經(jīng)信息處理能力、注意力、空間視覺能力、控制力及記憶力等針對性強化訓練，促進了認知相關(guān)腦區(qū)功能代償及腦區(qū)功能重組，治療6周后觀察組視空間與執(zhí)行功能、語言能力、計算力、注意力、延遲記憶及定向功能均顯著提高，與既往研究報道結(jié)果相似[30-35]。

在PD患者的認知檢查中，本研究應用MoCA量從視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向力等多個方面對患者認知功能進行整體評估，但PD-MCI患者認知功能障礙的表現(xiàn)較為復雜、多樣，多數(shù)表現(xiàn)為多個認知領域的輕度損害，存在注意、記憶、抽象思維、認知靈活性、信息處理速度等損害，因此應用量表評估認知功能可能存在偏倚。且本研究的對象為MCI患者，量表評估可能存在“天花板效應”[36-40]。本研究對入組患者同時進行P300測定，更為客觀、真實地評價患者的認知功能。P300可反映大腦對外界刺激接受、分析以及處理等過程[41-44]，P300波幅與潛伏期變化可反映受試者認知功能狀態(tài)，認知功能障礙主要表現(xiàn)為P300潛伏期延長、波幅降低。本研究顯示，治療后觀察組P300潛伏期較對照組縮短，波幅顯著增加，說明計算機輔助認知訓練可改善患者認知功能，且療效優(yōu)于一般認知功能訓練。

抑郁也是PD常見的非運動癥狀[31]，抑郁的臨床表現(xiàn)如注意力減退、淡漠與輕度認知障礙的臨床表現(xiàn)有一定重疊。以往研究發(fā)現(xiàn)，PD抑郁和認知障礙相關(guān)[32]，且抑郁可能加重PD認知障礙，PD早期的抑郁與認知迅速減退相關(guān)，并可增加之后進展為癡呆的風險[33]。計算機輔助認知訓練將趣味動畫與認知訓練結(jié)合，本研究發(fā)現(xiàn)，該方法不僅能進一步改善PD患者認知功能，還可改善患者的抑郁癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量，分析其原因可能與PD患者獨立生活和融人社會的能力提高有關(guān)，從而減少發(fā)展為MCI的風險，為PD患者綜合康復干預提供了新思路。

人工認知訓具有練簡便易行特點，但工具簡單、項目較少，患者容易產(chǎn)生疲勞及厭倦感，同時效果還與治療者技術(shù)水平有關(guān)[46-49]。計算機輔助認知訓練分有程序化的訓練任務模塊，其可使干預標準化，重復性強。值得注意的是，在訓練過程中，訓練開始時醫(yī)生為患者評估狀態(tài)和水準，制定目標，讓患者充分了解訓練的計劃、目的及訓練成果。訓練后與病人討論結(jié)果，從而使治療效果顯著提高。

早期對PD患者進行認知功能評估，了解其認知功能的損害嚴重程度，并及時給予計算機輔助認知訓練可有效延緩認知功能的衰退，提高患者的生活質(zhì)量。由于本研究樣本量偏小，觀察時間短，故結(jié)果具有一定局限性，還需后續(xù)研究進一步完善。另外，臨床可運用虛擬現(xiàn)實技術(shù)將現(xiàn)實生活中完成很困難或不能完成的任務設計成游戲軟件對患者進行強化訓練，以便更好地發(fā)掘患者的開發(fā)潛能。