陳小松，吳佳毅，黃 歐，何建蓉，朱 麗，李亞芬，陳偉國，沈坤煒

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025）

前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy,SLNB）是腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node,ALN）陰性乳腺癌病人的標(biāo)準(zhǔn)ALN手術(shù)方式。對于前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node,SLN）陰性病人，可免除進(jìn)一步腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection,ALND）[1]。ACOSOG Z0011研究證實(shí)，對于臨床ALN陰性、cT1-2、SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移，且接受保乳和術(shù)后放療的乳腺癌病人，進(jìn)一步ALND并不提高局部控制率和總生存率。因此對于滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)條件的病人，可豁免ALND[1-2]。但目前臨床實(shí)踐并不是所有滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)條件的病人均按其手術(shù)方式處理，部分病人仍接受ALND。同時(shí)，目前尚缺乏我國女性乳腺癌病人相關(guān)的研究報(bào)道。故本研究擬入組滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)條件的乳腺癌病人，分析影響其未接受進(jìn)一步ALND的相關(guān)因素，并隨訪其預(yù)后，為臨床的進(jìn)一步治療提供幫助。

資料與方法

一、病人特征和分組

入組2012年1月至2019年8月，在我院乳腺疾病診治中心接受手術(shù)治療的女性浸潤性乳腺癌病人。對于ALN手術(shù)，首先接受SLNB。SLN術(shù)中冷凍病理檢查或術(shù)后石蠟病理檢查證實(shí)為1～2枚轉(zhuǎn)移，后續(xù)接受或不接受ALND。其他入組標(biāo)準(zhǔn)包括：cT1-2N0、超聲檢查ALN陰性或可疑但細(xì)針穿刺陰性、未接受新輔助治療、非多灶性或多中心病灶、接受保乳手術(shù)治療和術(shù)后接受放療。所有病人信息及治療、隨訪信息均來自上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫（Shanghai Jiao Tong University Breast Cancer Database,SJTU-BCDB）。SLN陽性未行進(jìn)一步ALND為SLNB組，接受進(jìn)一步ALND為ALND組。

二、分子分型

激素受體（hormonal receptor，HR）陽性包括雌激素受體（estrogen receptor，ER）或孕激素受體（progesterone receptor,PR）陽性。Luminal型乳腺癌為HR+/HER2-。三陰型乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）為HR-/HER2-。HER2陽性乳腺癌為任何HR狀態(tài)/HER2+。Ki67高表達(dá)界值為14%，Ki67＜14%為低表達(dá)。

三、SLNB

對于臨床ALN陰性乳腺癌病人，行SLNB前，以生理鹽水1∶1稀釋亞甲藍(lán)，在同側(cè)乳房皮下或乳暈區(qū)注射2 mL，注射后局部按摩5～8 min。術(shù)中切開腋窩皮膚和皮下脂肪后，切取藍(lán)染的淋巴結(jié)為SLNB。對于術(shù)中可觸及的腫大淋巴結(jié)亦一并切除。以上兩組淋巴結(jié)記為SLN。術(shù)中SLN行冷凍病理檢查，術(shù)后再行石蠟病理檢查，陽性為SLN轉(zhuǎn)移。SLN轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)以最終石蠟病理報(bào)告為準(zhǔn)；SLN轉(zhuǎn)移比例按照SLN轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)/SLN總個(gè)數(shù)計(jì)算，根據(jù)其比例，將病人分為＜1/3、1/3～2/3和＞2/3三組。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。病人的臨床病理指標(biāo)、術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡采用描述性分析。SLNB和ALND組間指標(biāo)差異及影響術(shù)后輔助化療的因素，采用卡方檢驗(yàn)，并進(jìn)一步行Logistic回歸多因素分析。用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及95%CI表示。所有統(tǒng)計(jì)均為雙側(cè)檢測。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床病理特征

本研究共161例SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移病人，SLNB組和ALND組分別有78（48.4%）和83（51.6%）例。平均年齡（52.7±12.9）歲，其中≥65歲29（18.0%）例。腫瘤分期為T1和T2的分別為108（67.1%）和53（32.9%）例。134（83.2%）例有1枚SLN轉(zhuǎn)移，27（16.8%）例有SLN 2枚轉(zhuǎn)移。按SLN陽性/總SLN數(shù)比值進(jìn)行三分類，分別為＜1/3比值125（77.6%）例、1/3～2/3比值19（11.8%）例和＞2/3比值17（10.6%）例。137（85.1%）例表達(dá)ER，HER2陽性比例為13.7%（22例）。Luminal A、B型、TNBC和HER2陽性乳腺癌病人分別為123（76.4%）、12（7.5%）和22（13.7%）例。按手術(shù)年份進(jìn)行分類，分別有32、42、44和43例在2012～2013年、2014～2015年、2016～2017年 和2018～2019年接受手術(shù)（見表1）。在83例接受進(jìn)一步ALND的病人中,在總ALN轉(zhuǎn)移負(fù)荷方面，79例（95.2%）病人術(shù)后總ALN轉(zhuǎn)移為1～2枚，4例（4.8%）總ALN轉(zhuǎn)移為3枚；在清掃標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)11例（13.3%）有非SLN轉(zhuǎn)移。

表1 臨床病理特征[n(%)]

二、SLNB組和ALND組臨床病理特征差別

SLNB和ALND組病人在體質(zhì)量指數(shù)、月經(jīng)狀態(tài)、乳腺癌/卵巢癌家族史、腫瘤位置、病理類型、腫塊直徑、脈管癌栓、組織學(xué)分級、SLN轉(zhuǎn)移比例、SLN轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、PR、HER2、Ki67以及分子分型方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。年齡（P=0.044）、ER表達(dá)（P=0.040）及手術(shù)年份（P＜0.001）在SLNB和ALND組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。SLNB組的平均年齡為（54.7±13.5）歲，高于ALND組的（50.7±12.1）歲；≥65歲的病人在兩組的比例分別為25.6%（20例）和10.8%（9例）。ALND組有17例（20.5%）ER陰性，高于SLNB組的7例（9.0%）。2012～2013年期間接受手術(shù) 的32例，僅4例（12.5%）未行進(jìn)一步ALND；而2018～2019年接受手術(shù)治療的43例病人中，未行ALND有36例（83.7%）（見圖1）。

對年齡分類等3個(gè)單因素分析P值不超過0.05的指標(biāo)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，對于滿足ACOSOG Z0011條件的病人，僅手術(shù)年份是SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移、未行ALND的獨(dú)立影響因素（P＜0.001），而年齡以及ER表達(dá)與進(jìn)一步ALND無顯著相關(guān)。相比2012～2013年期間接受手術(shù)的病人，有更多病人在2014～2015年（OR=5.07,95%CI：1.46～17.65,P=0.011）、2016～2017年（OR=6.78,95%CI：1.97～23.32,P=0.002）以及2018～2019年（OR=39.47,95%CI：10.15～153.57,P＜0.001）期間未行進(jìn)一步ALND（見表2），分別有17例（17/42，40.5%）、21例（21/44，47.7%）和36例（36/43，83.7%）。

表2 乳腺癌病人臨床病理指標(biāo)與未行進(jìn)一步ALND的多因素分析

三、SLNB組與ALND組輔助化療和預(yù)后差異

圖1 乳腺癌病人接受SLNB和ALND手術(shù)在不同年份的分布情況

圖2 SLNB和ALND組乳腺癌病人化療的例數(shù)

共14（8.7%）例術(shù)后未接受輔助化療。SLNB組有14.1%（11例）未行輔助化療，高于ALND組的3.6%（3例）（P=0.018）（見圖2）。單因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡（P＜0.001）、月經(jīng)狀態(tài)（P=0.016）和ALN手術(shù)方式（P=0.018）與術(shù)后輔助化療相關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡是病人輔助化療的獨(dú)立影響因素（P＜0.001），而ALN手術(shù)方式不與輔助化療相關(guān)（P=0.169）。

表3 復(fù)發(fā)和死亡事件

將入組且術(shù)后隨訪超過1年的131例病人納入預(yù)后分析，SLNB和ALND組分別有51和80例。中位隨訪42.0個(gè)月，9例復(fù)發(fā)，2例死亡。在SLNB組6例（11.8%）復(fù)發(fā)病人中，3、2和1例分別為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)和第二原發(fā)腫瘤，其中同側(cè)ALN和胸壁復(fù)發(fā)各1例；而在ALND組的3例（3.8%）復(fù)發(fā)中，2例和1例分別為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和第二原發(fā)腫瘤，無ALN復(fù)發(fā)。SLNB和ALND組各有1例因乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后死亡（見表3）。

討 論

SLNB是臨床ALN陰性乳腺癌病人的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，對于滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)條件SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移的病人，進(jìn)一步ALND較單純SLNB并未顯著改善預(yù)后[2]。目前臨床已常規(guī)推薦[1]，但在中國乳腺癌人群中應(yīng)用較少。本研究共入組161例滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)條件的病人，其中78例未行進(jìn)一步ALND，并發(fā)現(xiàn)其與手術(shù)年份相關(guān)。從2012～2013年的12.5%，上升到2018～2019年的83.7%。SLNB和ALND組病人均具有較好的局部控制率，僅2例在SLNB組發(fā)生局部復(fù)發(fā)。

乳腺癌手術(shù)治療從“最大的可耐受”發(fā)展到目前的“最小的有效治療”[3]。對于ALN手術(shù)的處理，從原先的ALND、內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃到目前的SLNB。NSABP B32研究證實(shí)，對于臨床ALN陰性的病人，SLNB與ALND具有相似的預(yù)后[4]。在此基礎(chǔ)上，針對cT1-2N0、接受保乳和計(jì)劃放療的乳腺癌病人，ACOSOG Z0011試驗(yàn)證實(shí)，對于SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移的病人，SLNB組和ALND組具有相似的10年ALN復(fù)發(fā)率。提示對于滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)條件的病人，可豁免ALND[5]。IBCSG 23-01試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于SLN微轉(zhuǎn)移的病人，進(jìn)一步ALND不提高病人的局控率和總生存[6]。本研究161例滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)的病人，78（48.4%）例未行進(jìn)一步ALND，低于國外報(bào)道的約80%未行ALND，可能與外科醫(yī)師對ACOSOG Z0011試驗(yàn)結(jié)果的認(rèn)可，以及與病人溝通以及放療等學(xué)科溝通有關(guān)[7-10]。對于在2018～2019年接受手術(shù)治療的病人，筆者發(fā)現(xiàn)未行ALND的比例為83.7%，接近國外研究報(bào)道，提示外科醫(yī)師對ACOSOG Z0011試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)可后，逐漸增加其在臨床的應(yīng)用。本研究中位隨訪42.0個(gè)月，共有9例復(fù)發(fā)，其中胸壁復(fù)發(fā)和ALN復(fù)發(fā)各1例，均在SLNB組，但由于其隨訪病人數(shù)較少，兩組事件數(shù)均較少，尚不能就兩組的復(fù)發(fā)率做統(tǒng)計(jì)比較。

對于SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移且滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)條件的乳腺癌病人，哪些因素會影響醫(yī)師未行后續(xù)ALND？本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡大、ER陽性以及手術(shù)年份近是影響病人未行ALND的相關(guān)因素。多因素分析發(fā)現(xiàn)，只有手術(shù)年份是影響病人未行進(jìn)一步ALND的相關(guān)因素（P＜0.001），單純SLNB比例從2012～2013年的12.5%，上升到2018～2019年的83.7%。Howard等[11]根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，對于SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移的病人，在2010年ASCO會議報(bào)道以及2011年發(fā)表ACOSOG Z0011正式結(jié)果后，ALND比例即發(fā)生顯著下降。對比2008年，2012年ALND比例下降比值達(dá)到32.6%，提示臨床外科醫(yī)師對ACOSOG Z0011結(jié)果較為信服，結(jié)果公布后即改變臨床實(shí)踐。來自荷蘭的研究顯示，對于cT1-2N0、SLN陽性的乳腺癌病人，ALND比例從2011年的75%下降到2015年的17%。除手術(shù)時(shí)間外，年輕、浸潤性小葉癌、高組織學(xué)分級（低分化）和非教學(xué)醫(yī)院手術(shù)是影響不豁免ALND的因素[12]。

對于滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)條件的乳腺癌病人，行進(jìn)一步ALND，有27%的病人有額外的ALN轉(zhuǎn)移[2]。在IBCSG 23-01試驗(yàn)中，對于SLN微轉(zhuǎn)移的病人，有13%的病人有非SLN轉(zhuǎn)移[6]。本研究83例接受后續(xù)ALND的病人中，有11例(13.3%)存在非SLN轉(zhuǎn)移，低于ACOSOG Z0011試驗(yàn)的27%，可能與本研究入組病人脈管癌栓比例低、且超聲檢查均為陰性相關(guān)。筆者既往研究發(fā)現(xiàn)，對于cT1-2、ALN陰性的病人，如其超聲檢查ALN陰性，SLN陽性率為16.5%，非SLN轉(zhuǎn)移比例為19.6%；如超聲檢查ALN可疑，但細(xì)針穿刺陰性的病人，其SLN陽性率為21.5%，非SLN轉(zhuǎn)移比例為12.5%，提示本組病人非SLN陽性率較低可能與術(shù)前ALN超聲檢查相關(guān)[13]。

乳腺癌輔助化療與原發(fā)腫瘤的分子分型、解剖學(xué)分期以及病人意愿相關(guān)[14]。對于SLN 1～2枚轉(zhuǎn)移的病人，額外ALN轉(zhuǎn)移數(shù)目的檢出，是否會影響病人輔助化療的決策？ACOSOG Z0011試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SLNB和ALND組病人接受術(shù)后輔助化療的比例分別為57.9%和58.0%，未見差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。在IBCSG 23-01試驗(yàn)中，對于SLN微轉(zhuǎn)移的病人，SLNB和ALNB組術(shù)后接受輔助化療的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為22%和23%[6]，提示對于SLN陽性的病人，輔助化療的選擇根據(jù)SLN狀態(tài)和分子分型等因素即可決定，額外ALN轉(zhuǎn)移的檢出，不影響其輔助化療方案的制定。本研究共147例（91.3%）術(shù)后接受輔助化療，高于ACOSOG Z0011的58%，可能與其組織學(xué)分級高、ER陰性率高以及T2病人多相關(guān)。SLNB組未行輔助化療的比例高于ALND組（14.1%比3.6%，P=0.018），可能與SLNB組年齡較大相關(guān)，≥65歲的病人比例在SLNB組為25.6%，高于ALND組的10.8%。但多因素分析顯示，影響術(shù)后輔助化療的獨(dú)立影響因素為年齡，與ALN手術(shù)方式無關(guān)。

ACOSOG Z0011試驗(yàn)的10年隨訪發(fā)現(xiàn)，SLNB和ALND組病人的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率均較低，分別為1.5%和0.5%[5]。本研究中位隨訪42個(gè)月，僅1例SLNB組病人發(fā)生同側(cè)ALN復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.3%。如延長隨訪時(shí)間，SLNB組是否有更高的ALN復(fù)發(fā)率？ACOSOG Z0011試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在7例淋巴結(jié)復(fù)發(fā)病人中，僅1例發(fā)生在術(shù)后5年，提示淋巴結(jié)復(fù)發(fā)較多發(fā)生在術(shù)后5年內(nèi)，延長隨訪時(shí)間對于淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率的檢出價(jià)值不大[5]。除局部區(qū)域復(fù)發(fā)外，SLNB組有3例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而ALND組為2例。兩組各有1例死亡，提示進(jìn)一步ALND可能并不改善此類病人的預(yù)后，待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步分析驗(yàn)證。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于滿足ACOSOG Z0011試驗(yàn)條件的病人，具有較低的ALN復(fù)發(fā)率，進(jìn)一步ALND并不提高其預(yù)后，待進(jìn)一步研究證實(shí)。