★ 黃長(zhǎng)盛 駱世存 管雁丞 羅明琍 賀守第 譚婷婷

(1.華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院 廣東 深圳 518052;2.深圳市中醫(yī)院 廣東 深圳 518033;3.九江學(xué)院 江西 九江 332000)

卵巢早衰( Premature ovarian failure，POF) 是在40歲前出現(xiàn)的由于卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的常見婦科疾病，臨床具有高促性腺激素及低雌激素血癥的特征[1]。其主要臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)、不孕及潮熱出汗、心煩失眠、陰道干澀等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，POF的發(fā)病率約為1%-3%，有逐年上升趨勢(shì)，且患者發(fā)病年齡逐漸降低[2]。POF不僅有礙婦女的身心健康，也涉及到人類種族繁衍，因此研究其防治方法具有較大的臨床意義和社會(huì)意義。筆者運(yùn)用加味補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯聯(lián)合人工周期治療POF患者，獲得較好療效。

1 研究對(duì)象

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2017年12月在華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院就診的POF患者80例，年齡23～39歲，病程6～28個(gè)月。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各40例。觀察組中平均年齡(33.49±3.65)歲，平均病程(14.16±5.38)月；對(duì)照組中平均年齡(32.39±3.93)歲，平均病程(14.73±5.08)月。兩組一般資料比較，差異不明顯(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)POF診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》制定：40歲以下女性；閉經(jīng)時(shí)間4個(gè)月以 上；檢查2次以上卵泡刺激素(Follicle-Stimulating hormone, FSH)>40 IU/L(2次檢查間隔1個(gè)月以上), 雌二醇(Estradiol, E2)< 73.2 pmol/L，黃體生成素(Luteinizing hormone, LH)正?；蛏?。多伴有潮熱、盜汗、煩躁易怒、夜寐差等圍絕經(jīng)期綜合征臨床癥狀；(2)年齡為處于40歲以下的性成熟女性；(3)未同時(shí)使用其他藥物；(4)患者知情并同意此項(xiàng)研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)近3個(gè)月內(nèi)使用性激素類藥物；(2)原發(fā)性閉經(jīng)；(3)生殖器官器質(zhì)性疾病，與性激素相關(guān)的惡性腫瘤或癌前病變；(4)其他內(nèi)分泌疾病；(5)合并嚴(yán)重重要臟器疾病、血栓高危因素及精神類疾病；(6)對(duì)本研究藥物過敏；(7)未按照要求用藥或數(shù)據(jù)遺漏等降低療效判斷效果。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組于月經(jīng)第5d開始服用戊酸雌二醇片(生產(chǎn)企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健公司廣州分公司分裝， 批準(zhǔn)文號(hào)：J20130009)，口服，1mg/次，1次/d，共21d。后10d加服地屈孕酮片(生產(chǎn)企業(yè)：Abbott Biologicals B.V. 批準(zhǔn)文號(hào):H20130110)，口服，10mg/次，2次/d。停兩種藥物后3～7d月經(jīng)來潮，于此次月經(jīng)第5d開始服用下個(gè)周期藥物，如此次月經(jīng)未來潮，于停藥第7d開始服用下個(gè)周期藥物，連服3個(gè)周期。

觀察組在對(duì)照組藥物基礎(chǔ)上，加服加味補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯：熟地黃20g、菟絲子25g、續(xù)斷15g、黨參20g、白術(shù)15g、制首烏30g、枸杞子15g、金櫻子20g、桑寄生25g、黃精25g、鹿角霜15g、山萸肉15g、當(dāng)歸10g、雞血藤30g、白芍15g、紫河車10g研末沖服、炙甘草5g。潮熱汗出者加浮小麥、知母、黃柏，失眠多夢(mèng)者加首烏藤、酸棗仁，腰膝冷痛者加杜仲、巴戟天、狗脊，納差便溏者加砂仁、陳皮、白扁豆，大便干結(jié)者加玉竹、玄參，心煩易怒者加柴胡、合歡皮、鉤藤，經(jīng)前1周加入牛膝、益母草。每日1劑，水煎2次，早晚分2次口服。連服3個(gè)月。

2.2 療效觀測(cè)項(xiàng)目

2.2.1 觀察指標(biāo) (1)臨床療效: 按《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。治愈： 停藥后臨床癥狀消失，月經(jīng)恢復(fù)正常且維持3個(gè)周期以上；好轉(zhuǎn)：停藥后臨床癥狀緩解，月經(jīng)恢復(fù)但月經(jīng)周期不規(guī)律；無效：停藥后臨床癥狀未緩解或惡化，月經(jīng)未恢復(fù)。(2)臨床癥狀積分：結(jié)合評(píng)價(jià)圍絕經(jīng)期癥狀的改良Kupperman[5]評(píng)分法。(3)血清激素及免疫功能：于治療前、治療后月經(jīng)周期第3d上午8～10點(diǎn)，空腹、靜息狀態(tài)下，取肘正中靜脈血，化學(xué)發(fā)光法測(cè)定激素促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、抗苗勒氏管激素(Anti-mullerian hormone, AMH)、抑制素B(Inhibin-B, INH-B)，流式細(xì)胞技術(shù)測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞水平。

3 結(jié)果

3.1 臨床療效 觀察組總有效率為87.50% , 對(duì)照組為62.50% , 兩組比較有顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后療效比較 例

注：與對(duì)照組比較，*P< 0. 05。

3.2 改良Kupperman癥狀評(píng)分 治療前兩組改良Kupperman癥狀評(píng)分無顯著差異(P>0.05)，提示兩組具有可比性。與治療前比較，兩組治療后Kupperman癥狀評(píng)分與治療前比較均有顯著差異(P<0.01)。治療后兩組比較，Kupperman癥狀評(píng)分有顯著差異(P<0.01)。見表2。

表2 兩組改良Kupperman癥狀評(píng)分比較 分

注：與本組治療前比較，*P<0. 01；與同期對(duì)照組比較，▲P< 0. 01。

3.3 兩組血清激素水平比較 兩組治療前各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著差異(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后血清FSH、E2、AMH、INH-B與治療前比較均有顯著差異(P<0.05或P<0.01)。觀察組治療后血清LH與治療前比較有明顯差異(P<0.05)。治療后與對(duì)照組比較，血清FSH、LH、E2、AMH、INH-B均有顯著差異(P<0.05或P<0.01)。見表3。

3.4 血清免疫功能指標(biāo) 治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)水平均無顯著差異(P>0.05)，提示兩組具有可比性。與治療前比較，兩組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與治療前比較均有顯著差異(P<0.01)。治療后兩組比較，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均有顯著差異(P<0.05或P<0.01)。

表3 兩組血清激素指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，*P< 0. 01；與同期對(duì)照組比較，△P< 0. 05、▼P< 0. 01。

表4 兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較

注：與本組治療前比較，*P<0. 01；與對(duì)照組比較，★P<0. 05，△P<0. 01。

4 討論

POF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，卵泡成熟障礙、無排卵、卵泡閉鎖以及機(jī)體T細(xì)胞亞群失衡導(dǎo)致的免疫功能紊亂在本病發(fā)病中起著重要的作用[6-8]。一方面，POF患者卵巢內(nèi)卵泡無法成熟及排卵，卵泡甚至在40歲前業(yè)已耗竭，卵巢結(jié)構(gòu)開始萎縮，性激素分泌失常，導(dǎo)致FSH、LH升高和E2、AMH、INH-B降低；另一方面，失衡的T細(xì)胞亞群產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用于B細(xì)胞，生成破壞卵泡的抗體，從而阻礙卵泡成熟、甚至引起卵泡閉鎖，最終造成POF患者的性激素缺乏。AMH與INH-B均為目前生殖醫(yī)學(xué)運(yùn)用廣泛的檢測(cè)治療。AMH的來源為卵巢竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞，檢測(cè)不受月經(jīng)周期的影響。INH-B則主要來源于卵泡期卵巢中正在發(fā)育的卵泡簇，對(duì)于早期卵巢儲(chǔ)備功能下降，兩者均較FSH值更為敏感，更能早期直接反應(yīng)卵巢儲(chǔ)備功能[9]。CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞是T細(xì)胞亞群中的主要免疫細(xì)胞，POF患者CD3+、CD4+降低、CD8+升高，CD4+/CD8+降低[10-11]。對(duì)于POF的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要釆用人工周期激素替代療法，但也增加腫瘤、血栓等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，采用中醫(yī)中藥安全有效的治療POF，是符合患者需求的研究方向。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為POF發(fā)病與腎虛密切相關(guān)。腎為先天之本、五臟之根，藏真陰而寓元陽，為人體生長(zhǎng)發(fā)育和繁衍后代的基礎(chǔ)。羅元愷教授認(rèn)為腎氣、天癸、沖任與生殖息息相關(guān)，腎氣-天癸-沖任胞宮這條生殖軸是女性月經(jīng)和妊娠的關(guān)鍵所在。女性所特有的生理及生殖功能的變化，與腎氣由產(chǎn)生、漸盛、充盛、漸衰到衰竭的自然過程是一致的。腎氣的盛衰主宰著天癸的至與竭，沖任的盛與通、月經(jīng)的行與止。POF發(fā)病的根本責(zé)之于腎虛，患者往往表現(xiàn)為閉經(jīng)，腰膝酸軟、陰道干澀、潮熱盜汗等腎虛癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療POF以補(bǔ)腎為主，但筆者認(rèn)為在補(bǔ)腎的同時(shí)，也要調(diào)理脾腎氣血。腎為先天之本，主藏五臟六腑之精氣；脾為后天之本，氣血生化之源。婦女以血為用，若血海充盛，則月經(jīng)能按時(shí)來潮，若脾虛運(yùn)化失職，氣血生化乏源，則血海空虛，無余可下，月經(jīng)不行。故《女科經(jīng)綸》引程若水語：“婦人經(jīng)水與乳，俱由脾胃所生?！迸R床上患者常常兼顧神疲乏力、失眠多夢(mèng)、納差便溏等脾虛而致氣血不足的臨床表現(xiàn)。因此對(duì)于POF的治療應(yīng)以補(bǔ)腎為主，同時(shí)必須輔以健脾而調(diào)理氣血，脾腎同調(diào)，先天之精與后天之精相互支持，以促月經(jīng)來潮。

補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯本為羅元愷教授治療崩漏基本處方，原方以補(bǔ)腎為主，兼顧調(diào)理脾腎氣血，為崩漏治療三法“塞流、澄源、復(fù)舊”中的復(fù)舊治療手段。當(dāng)崩漏陰道出血已止，但身體機(jī)能并未恢復(fù)，需要調(diào)整腎氣-天癸-沖任胞宮生殖軸，使卵巢按期排卵，以使月經(jīng)周期恢復(fù)正常，從而防止崩漏反復(fù)發(fā)作。原方以菟絲子、續(xù)斷、熟地黃、金櫻子、鹿角霜補(bǔ)養(yǎng)腎氣，何首烏、黃精、枸杞子、桑寄生補(bǔ)血養(yǎng)血，黨參、白術(shù)健脾益氣，使腎氣充盛，氣血和調(diào)，沖任得固[12]。筆者臨床在治療崩漏時(shí)，發(fā)現(xiàn)許多圍絕經(jīng)期的崩漏患者往往有FSH輕度或明顯上升，AMH、INH-B下降，基礎(chǔ)體溫測(cè)定單相。因此這種崩漏是因?yàn)槁殉矁?chǔ)備功能下降，卵泡成熟障礙，甚至卵泡閉鎖并耗竭導(dǎo)致的無排卵性功能失調(diào)性子宮出血，這也是POF的前期表現(xiàn)，對(duì)月經(jīng)和妊娠都有影響。如此時(shí)不予以警惕并及時(shí)診斷并用藥處理，往往導(dǎo)致持續(xù)月經(jīng)紊亂，難以妊娠，最終發(fā)展為POF。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，這種崩漏越來越年輕化，但常常被臨床醫(yī)生所忽略。如果能在此時(shí)及時(shí)測(cè)量AMH、INH-B這些較FSH更能早期提示卵巢功能異常、更為敏感的指標(biāo)，及早發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降，并予羅老的補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯治療，多數(shù)患者FSH下降，AMH、INH-B上升，基礎(chǔ)體溫測(cè)定恢復(fù)雙相，提示此方能提高卵巢儲(chǔ)備功能，使患者恢復(fù)排卵。因此筆者將其加味運(yùn)用于POF的治療，發(fā)現(xiàn)其能夠顯劇改善臨床癥狀，甚至能夠使長(zhǎng)期無排卵的POF患者恢復(fù)排卵，獲得正常月經(jīng)周期，甚至還有成功自然妊娠的案例。在原方基礎(chǔ)上，加當(dāng)歸、白芍、雞血藤養(yǎng)血活血，紫河車養(yǎng)血益精，更增強(qiáng)原方補(bǔ)益精血之力。

本研究發(fā)現(xiàn)，加味補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯聯(lián)合人工周期療法治療POF，可以有效緩解圍絕經(jīng)期癥狀，提高卵巢儲(chǔ)備功能，改善血清激素FSH、LH、AMH、INH-B水平；調(diào)節(jié)免疫紊亂，使CD4+升高、CD8+降低，CD4+/CD8+升高，且中西醫(yī)結(jié)合療效優(yōu)于單用西藥。研究指出，方中菟絲子具有植物性雌激素作用和抗衰老、調(diào)節(jié)免疫的作用[13]。本研究組已用菟絲子單味藥總體物干預(yù)POF大鼠模型，發(fā)現(xiàn)菟絲子總提物可能具有類雌激素樣作用，改善卵巢儲(chǔ)備能力，使 E2 升高，F(xiàn)SH、FSH/LH降低，AMH升高，生長(zhǎng)卵泡增加，閉鎖卵泡減少[14]；有研究證實(shí)，菟絲子可以提高衰老小鼠CD4+、CD4+/CD8+水平,并使其接近青年組[15]。這些現(xiàn)代藥理研究與本臨床研究結(jié)果是一致的。本研究為防治POF提供了新的思路。