趙榮昌，于文艷，馮羽昕，張宛莉，朱春榮

0 引言

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增加。晚期結(jié)直腸癌患者由于癌細胞轉(zhuǎn)移浸潤而失去手術(shù)機會，需行全身化療。目前，氟尿嘧啶（5-Fu）仍是結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）治療中最常用的藥物，但其帶來的不良反應(yīng)難以控制[1-2]。隨著醫(yī)學的發(fā)展，口服氟尿嘧啶藥物被研發(fā)，主要代表藥物為卡培他濱和替吉奧（S-1）；因其有著口服的便利性，可大大降低靜脈輸液的風險，而且在進行劑量的調(diào)整有著更好調(diào)控性，在胃腸道腫瘤的治療中應(yīng)用廣泛[3-6]。S-1在前一代藥物的基礎(chǔ)上進行了改良，其主要成分為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀；其中替加氟可以轉(zhuǎn)化為5-Fu，這是主要的抗腫瘤藥物成分；吉美嘧啶可以抑制肝臟中5-Fu的分解，從而增加藥物的體內(nèi)濃度；奧替拉西鉀可以減少藥物對胃腸道的不良反應(yīng)[7]。然而，在晚期結(jié)直腸癌的化療指南中，尚未明確推薦使用S-1替代卡培他濱或氟尿嘧啶。并且，目前也沒有較為嚴謹?shù)腗eta分析來支持S-1替代卡培他濱或氟尿嘧啶在晚期結(jié)直腸癌中的應(yīng)用。因此，我們基于現(xiàn)有的文獻數(shù)據(jù)對此進行了分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

通過Cochrane Library、PubMed和Embase及臨床試驗中心網(wǎng)站搜索關(guān)鍵詞：“colorectal cancer”或“colorectal tumor”、“tegafur”或“S-1”、“capecitabine”或“Xeloda”、“fluorouracil”或“5-Fu”。在CNKI中設(shè)置的關(guān)鍵詞為：替吉奧或S-1、卡培他濱、氟尿嘧啶、結(jié)直腸癌或結(jié)直腸腫瘤。為了選擇更多符合條件的文章進行Meta分析，將搜索范圍設(shè)置為“隨機對照試驗”，不限制發(fā)布時間及來源等。

1.2 選擇標準

納入標準：（1）試驗組為S-1組合方案，對照組為卡培他濱或氟尿嘧啶組合方案，無其他化療藥物的不同；（2）所選患者經(jīng)病理及影像學證實為晚期或局部復(fù)發(fā)結(jié)直腸腫瘤；（3）除去化療方案的不同，其余輔助治療無特殊影響。

排除標準：（1）沒有療效和安全性數(shù)據(jù)對比的Ⅰ期、Ⅱ期或者單組研究的臨床試驗；（2）有著重復(fù)患者的研究項目；（3）病例報告、摘要、綜述、會議報告。（4）除去S-1對比卡培他濱或氟尿嘧啶的不同，還有其他化療藥物的臨床研究；（5）新輔助化療的對比分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

利用Review Manager 5.3進行數(shù)據(jù)分析和生成。異質(zhì)性的判斷利用Q統(tǒng)計量檢驗及I2檢驗，若Q統(tǒng)計量檢驗中的P＜0.1或I2＞0則提示有異質(zhì)性，若I2＞50%則提示有異質(zhì)性且不可接受，I2＜50%則提示有異質(zhì)性但可接受。如果出現(xiàn)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型，并分析其異質(zhì)性來源，否則使用固定效應(yīng)模型。風險比（HR）用于無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），疾病緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件數(shù)據(jù)則使用危險比（Risk ratio,RR）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。本研究同意系統(tǒng)綜述和薈萃分析指南中首選的報告項目[8]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果、文獻基本特征和質(zhì)量評價

從4個數(shù)據(jù)庫中檢索文獻的流程圖見圖1，最終11項文獻可納入研究行Meta分析。被納入研究的詳細基線特征見表1?；贑ochrane Handbook 5.1.0中描述的工具，我們評估了每個納入文獻的質(zhì)量偏倚，見圖2A～B，結(jié)果提示多數(shù)為低風險偏倚，故可進行進一步Meta分析。

圖1 文獻檢索的流程圖Figure 1 Flow chart of literature retrieval

2.2 OS及PFS

2.2.1 OS共納入6項研究報告數(shù)據(jù)，各研究間無異質(zhì)性（P=0.99,I2=0），故采用固定效應(yīng)模型來計算合并。結(jié)果顯示在晚期結(jié)直腸癌的治療中S-1組與卡培他濱/氟尿嘧啶組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.02），S-1組OS有明顯改善，見圖3。

2.2.2 PFS將5項研究PFS數(shù)據(jù)進行合并分析，提示各項研究無異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)整合。結(jié)果提示S-1組的PFS與對照組相比，差異并無統(tǒng)計學意義（P=0.07），見圖4。

2.3 DCR及ORR

2.3.1 DCR共納入8項研究報告數(shù)據(jù)進行疾病控制率的分析，各研究間輕度異質(zhì)性（P=0.37,I2=36%），進行單項研異質(zhì)性審查后發(fā)現(xiàn)Kwakman等研究的人群為荷蘭人，其他研究人群為亞洲人，去除這一影響因素后分析得到（P=0.31,I2=16%），采用隨機效應(yīng)模型，其中P=0.27，提示S-1組與對照組相比較疾病控制率差異無統(tǒng)計學意義，見圖5。

表1 本Meta分析納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies in this Meta-analysis

圖2 文獻質(zhì)量評價Figure 2 Quality assessment of literatures

圖3 S-1與卡培他濱/氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌的OS對比森林圖Figure 3 Forest plots of OS of advanced colorectal cancer patients treated with S-1 vs.Capecitabine/Fluorouracil

圖4 S-1與卡培他濱/氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌的PFS對比森林圖Figure 4 Forest plots of PFS of advanced colorectal cancer patients treated with S-1 vs.Capecitabine/Fluorouracil

2.3.2 ORR將9項研究疾病緩解率數(shù)據(jù)進行合并分析，提示輕度異質(zhì)性（P=0.37,I2=8%），在去除含有人種不同因素的Kwakman等研究數(shù)據(jù)后，異質(zhì)性減小，得到圖6（P=0.64,I2=0），可采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)整合，提示S-1組的疾病緩解率對比卡培他濱/氟尿嘧啶組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.63），見圖6。

2.4 不良反應(yīng)

從4～9項研究中提取白細胞減少癥、血小板減少癥、手足綜合征（hand-foot syndrome,HFS）、黏膜或口腔炎、惡心和嘔吐、腎功能不全、色素沉著過度、腹瀉的對比數(shù)據(jù)。

2.4.1 白細胞減少 白細胞減少提示重度異質(zhì)性（P=0.0001,I2=80%）。通過審查數(shù)據(jù)，我們排除了Hamaguchi等的研究數(shù)據(jù)，因其中S-1的使用天數(shù)為28天，而其余研究組的使用天數(shù)為14天。再次分析得到（P=0.70,I2=0），故采用固定效應(yīng)模型，得出S-1組的白細胞降低發(fā)生率較卡培他濱/氟尿嘧啶組低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0003），見圖7。

2.4.2 血小板減少 血小板減少提示中度異質(zhì)性（P=0.01,I2=63%）。通過異質(zhì)性審查得出Kim等、WANG等的研究數(shù)據(jù)納入后會使異質(zhì)性增加。在進行數(shù)據(jù)對比后發(fā)現(xiàn)這兩項臨床研究中S-1與卡培他濱相比劑量相差較大，遂進行排除后再次分析得到（P=0.43,I2=0），采用隨機效應(yīng)模型，可得結(jié)論為在S-1和卡培他濱劑量相差相對合理的研究中，S-1組的血小板減少發(fā)生率高于卡培他濱，并且差異具有統(tǒng)計學意義（95%CI:1.29（1.14～1.45）,P＜0.0001），見圖8。

圖5 S-1與卡培他濱/氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌的DCR對比森林圖Figure 5 Forest plots of DCR of advanced colorectal cancer patients treated with S-1 vs.Capecitabine/Fluorouracil

圖6 S-1與卡培他濱/氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌的ORR對比森林圖Figure 6 Forest plots of ORR of advanced colorectal cancer patients treated with S-1 vs.Capecitabine/Fluorouracil

圖7 S-1與卡培他濱/氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌白細胞減少發(fā)生率的對比森林圖Figure 7 Forest plots of incidence of leukopenia in advanced colorectal cancer patients treated with S-1 vs.Capecitabine/Fluorouracil

2.4.3 HFS分析時發(fā)現(xiàn)S-1使用天數(shù)的影響因素會導致異質(zhì)性增加，去除Hamaguchi等的數(shù)據(jù)后再次分析得到（P=0.17,I2=33%），提示輕度可接受異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)論為S-1組HFS發(fā)生率較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。

2.4.4 腎功能異常 腎功能異常（P=0.75,I2=0），選擇固定效應(yīng)模型，可得出S-1組的腎功能異常發(fā)生率較卡培他濱/氟尿嘧啶組低，且差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.008），見圖9。

2.4.5 色素沉著 色素沉著表明存在嚴重的異質(zhì)性（P=0.0006,I2=83%）。將S-1使用天數(shù)影響因素的Hamaguchi等研究數(shù)據(jù)去除后再次分析得到（P=0.48,I2=0），采用固定效應(yīng)模型，提示S-1組色素沉著發(fā)生率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（95%CI:1.07（1.07～1.59）,P=0.008），見圖10。

2.4.6 腹瀉 腹瀉（P=0.55,I2=0），采用固定效應(yīng)模型，提示S-1組腹瀉的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（95%CI:1.42（1.30～1.54）,P＜0.00001），見圖11。

2.4.7 黏膜或口腔炎、惡心嘔吐的數(shù)據(jù)合并后分析得出S-1與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.89）（圖略）。

3 討論

本Meta分析證實了在晚期結(jié)直腸癌的治療中，卡培他濱/氟尿嘧啶被S-1取代后（例如，奧沙利鉑+S-1、伊立替康+S-1和貝伐單抗+S-1），OS得到了提升，但PFS、DCR、ORR差異無統(tǒng)計學意義，其中OS和PFS的數(shù)據(jù)分析并未受人種的不同及S-1使用天數(shù)不同的影響，而DCR、ORR的分析因人種因素使其異質(zhì)性增大，去除后再次分析，異質(zhì)性降低并且可以接受。不良反應(yīng)方面，S-1的使用天數(shù)延長會干擾白細胞降低、色素沉著、手足綜合征、惡心嘔吐的數(shù)據(jù)整合分析，人種因素會影響惡心嘔吐的數(shù)據(jù)分析，去除后的異質(zhì)性均可接受。

圖8 S-1與卡培他濱/氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌血小板減少發(fā)生率對比的森林圖Figure 8 Forest plots of incidence of thrombocytopenia in advanced colorectal cancer patients treated with S-1 vs.Capecitabine/Fluorouracil

圖9 S-1與卡培他濱/氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌腎功能異常對比的森林圖Figure 9 Forest plots of renal dysfunction in advanced colorectal cancer patients treated with S-1 vs.Capecitabine/Fluorouracil

圖10 S-1與卡培他濱/氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌色素沉著發(fā)生率對比森林圖Figure 10 Forest plots of chromatosis in advanced colorectal cancer patients treated with S-1 vs.Capecitabine/Fluorouracil

圖11 S-1與卡培他濱/氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌腹瀉發(fā)生率對比森林圖Figure 11 Forest plots of diarrhea in advanced colorectal cancer patients treated with S-1 vs.Capecitabine/Fluorouracil

綜合這些數(shù)據(jù)分析結(jié)果可得S-1相對于卡培他濱或者氟尿嘧啶在晚期結(jié)直腸癌的治療中可延長總生存期，而在PFS、DCR、ORR卻無明顯改善，其原因考慮為S-1相對于對照組在疾病的控制以及緩解方面并無明顯優(yōu)勢，但可以通過降低不良反應(yīng)的發(fā)生而使腫瘤患者因不良反應(yīng)死亡或者因不良反應(yīng)而導致的未能按時化療從而導致疾病進展過快而死亡的概率降低，這可解釋為何PFS、DCR和ORR差異無統(tǒng)計學意義而OS是延長的，也與不良反應(yīng)的分析數(shù)據(jù)相符合，這在晚期腫瘤患者的治療中有著重要的意義。

在本文中，因其中各項研究的肝功能異常數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式不同且無法獲得原始數(shù)據(jù)，所以未能進行有效整合，但試驗組及對照組均觀察到谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的異常升高。并且由于大多數(shù)研究中的不良反應(yīng)未進行分級，故無法獲得3～4級不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的整合分析。

腫瘤患者的治療需綜合考慮患者的生存受益和不良反應(yīng)耐受，目前臨床中雖將S-1作為治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤的常規(guī)化療藥物，但該藥物在抗癌的同時亦會對機體帶來一定的損傷。對比卡培他濱及氟尿嘧啶，即使有些較為嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生率有所降低，但也有些輕癥的不良反應(yīng)發(fā)生率偏高。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的快速發(fā)展，大多數(shù)藥物的輕度不良反應(yīng)已可通過對癥處理得到明顯改善，但較為嚴重的不良反應(yīng)仍會阻礙藥物的繼續(xù)使用。晚期結(jié)直腸癌患者大多已遠處轉(zhuǎn)移，并已失去了手術(shù)治療的機會，化療是避免惡化的最后保護傘，故在選擇方案時必須謹慎以及適合。因目前僅有上述11項符合要求的臨床研究，期待后續(xù)能有更多更加嚴謹?shù)难芯繑?shù)據(jù)來補充說明各人種之間差異、不良反應(yīng)的分級分析以及對生存指標的分析驗證。

總之，在晚期結(jié)直腸癌的治療中，S-1取代卡培他濱/氟尿嘧啶后具有一定的優(yōu)勢，其總生存期有所延長，并且亞洲人群的使用中具有較少的白細胞減少、HFS、腎功能障礙發(fā)生率，但色素沉著和腹瀉的發(fā)生率較卡培他濱/氟尿嘧啶高，臨床使用中需根據(jù)患者的個體情況選擇適當?shù)姆桨?，并輔以對癥治療。