鄧康俐 ，崔殿生，羅波，賈全安，劉三河，黃雷，朱暉，魏少忠

0 引言

高危前列腺癌（prostate cancer,PCa）約占所有類型PCa的30%[1]。針對高危PCa的局部根治性治療策略可以獲得良好的局部腫瘤控制，同時可以降低遠處轉移的概率[2]。通常情況下，我們使用根治性外放射治療（external-beam radiotherapy,ExRT）和雄激素剝奪治療（androgen-deprivation therapy,ADT）聯合治療高危PCa[3]。而一系列研究表明，根治性前列腺切除術（radical prostatectomy,RP）同樣具有良好的局部腫瘤控制效果[4-6]。因此，美國泌尿外科協(xié)會和歐洲泌尿外科協(xié)會均支持RP聯合盆腔淋巴結清掃（pelvic lymph node dissection,PLND）作為高危局限性前列腺癌的標準治療方案之一[2,7]。

目前已有多項有關ExRT或RP治療高危前列腺癌的研究，但是尚無比較兩種治療方案差異的研究[8-9]。此外，兩種治療方案可能帶來的不良反應也是我們需要討論的重要內容。

本文是基于單中心的回顧性研究，通過比較ExRT和RP兩種根治性方案治療高危PCa患者的臨床療效差異，為高危前列腺癌的治療選擇作初步探索。

1 資料與方法

1.1病例收集

收集湖北省腫瘤醫(yī)院2009年6月—2018年9月診斷為T2b～4N0M0的共150例接受ExRT或RP治療的高危局限性前列腺癌患者。入選標準為未經治療的、高危、無淋巴結轉移及無遠處轉移，病理證實為前列腺腺泡腺癌的患者。PSA≥20 ng/ml、cT3以上、GS≥8三項中任意一條即滿足高危定義。

所有患者均接受了完整的病史采集、體格檢查及實驗室檢查。影像學檢查包括CT或MRI，用以對疾病進行臨床分期。此外，還有部分患者接受了PET/CT或前列腺特異性表面抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）PET/CT檢查。

患者治療后定期進行隨訪包括PSA、體格及影像學檢查，通常PSA檢查為術后半年內每月一次，半年之后每三月一次，兩年之后每半年一次直至出現疾病進展；影像學檢查為術后每半年一次，兩年之后每年進行一次直至出現疾病進展，而體格檢查在每次隨訪時進行，所有隨訪截止時間為2018年9月。當出現生化復發(fā)（biochemical failure,BF）或影像學進展時，患者將接受進一步的檢查及治療，包括ADT、放射或骨治療。其中BF的定義為接受RP或ExRT治療后，PSA降低至≤0.1 ng/ml，繼續(xù)隨訪后當首次出現PSA≥0.2 ng/ml（RP）或2 ng/ml（ExRT），再次復查時仍高于此數值，則首次出現高值的時間點為BF的起點。

輔助放療的概念是RP術后六月之內接受的放射治療，此時沒有證據表明BF或遠處轉移。而挽救性放療則是在RP術后出現BF或影像學證實的疾病進展，但沒有遠處轉移，此時接受的放射治療稱為挽救性放療。此外，當患者出現切緣陽性或淋巴結陽性結果時需要接受輔助放療。

1.2 終點事件

收集患者年齡、既往史、隨訪時間、病理結果及PSA變化值等進行分析。此外，主要研究終點為患者的無生化復發(fā)生存期（biochemical failurefree survival,BFFS），次要研究終點為無遠處轉移生存期（distant metastasis-free survival,DMFS）、腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival,CSS）及總生存期（overall survival,OS）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。所有數據均使用Kaplan-Meier方法進行比較。組間比較使用χ2檢驗。兩組患者間不同變量的比較使用Mann-Whitney U檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，所有檢驗均為雙側。

2 結果

150例患者中有88例接受ExRT治療，62例患者接受RP聯合PLND治療?；颊叩呐R床數據見表1。兩組患者的臨床分期和GS差異無統(tǒng)計學意義。但是，初始PSA≥20ng/ml的患者中ExRT組顯著高于RP組（P=0.012）。

88例接受ExRT治療的患者中有86例同時接受了ADT治療，另外兩例患者由于心血管疾病等禁忌證未行ADT治療。62例接受RP治療的患者均同時進行了PLND治療。62例RP治療的患者中有58例術后病理結果提示高危因素，包括腫瘤分期≥T3和（或）切緣陽性和（或）淋巴結陽性和（或）GS≥8。

表1 150例局限性高危前列腺癌患者臨床資料Table 1 Clinical characteristics of 150 localized high-risk prostate cancer patients

根治性、輔助性和挽救性ExRT的臨床數據見表2。三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT）或調強放療（intensity modulated radiation therapy,IMRT）技術被用于所有接受ExRT治療的患者。

在62例RP治療的患者中有18例隨后接受了輔助性放療，另外有25例患者由于疾病進展或出現BF隨后接受了挽救性放療，見表2。上述這些接受了輔助性/挽救性放療的患者均同時聯合使用ADT。

表2 局限性高危前列腺癌患者接受根治性、輔助性和挽救性外放射治療的臨床數據Table 2 Clinical parameters of definitive,adjuvant,salvage external-beam radiotherapy for localized high-risk prostate cancer patients

接受挽救性ExRT治療的25例患者的中位PSA為1.68（0.32～58.6）ng/ml。其中PSA＜0.5 ng/ml、0.5 ng/ml＜PSA＜1.5 ng/ml以及PSA＞1.5 ng/ml的患者分別為2（8.0%）、10（40.0%）和13（52.0%）例。

ExRT組患者BF顯著低于RP組患者（23.9%vs.58.1%,P＜0.001），見表3，而BFFS顯著延長（96.2±7.4vs.38.7±4.6月，P＜0.001），見圖1。但是兩組間比較DMFS、CSS、OS差異均無統(tǒng)計學意義，見圖2～4。

3 討論

目前針對局限性高危PCa的治療暫無統(tǒng)一的共識[5-6]。指南推薦的治療方案包括根治性ExRT+ADT或RP+PLND+/-輔助放療，根據患者是否有高危因素決定是否行術后輔助放療[2,7]。本研究結果表明接受RP治療后的BF顯著高于接受ExRT治療的患者（58.1%vs.23.9%,P＜0.001），而BFFS則顯著縮短（38.7±4.6vs.96.2±7.4,P＜0.001）。但是，兩組間比較DMFS、CSS和OS差異無統(tǒng)計學意義。

表3 兩組局限性高危前列腺癌患者的臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical outcomes between ExRT and RP groups of high-risk prostate cancer patients

圖1 兩組局限性高危前列腺癌患者的無生化復發(fā)生存曲線圖Figure 1 Biochemical failure-free survival curves of localized high-risk prostate cancer patients treated with ExRT or RP

圖2 兩組局限性高危前列腺癌患者的無遠處轉移生存曲線圖Figure 2 Distant metastasis-free survival curves of localized high-risk prostate cancer patients treated with ExRT or RP

圖3 兩組局限性高危前列腺癌患者的癌癥特異性生存曲線圖Figure 3 Cancer-specific survival curves of localized highrisk prostate cancer patients treated with ExRT or RP

圖4 兩組局限性高危前列腺癌患者的總生存期生存曲線圖Figure 4 Overall survival curves of localized high-risk prostate cancer patients treated with ExRT or RP

大量研究已證明RP是高危PCa的一線治療方案，其中10年CSS達80%～90%，而五年BFFS為50%～70%[10-11]。但是，由于對高危PCa的定義有些許差別，各研究中心的數據有一些差距。本研究中，5年CSS為94.8%，5年BFFS為32.1%。

此外，針對RP術后出現BF或局部進展的患者，繼續(xù)給予挽救性放療聯合ADT治療也取得了不錯的療效[12-15]。本研究中，62例接受RP治療的患者中有25例因為出現BF或局部進展而接受了挽救性放療聯合ADT輔助治療。所有接受挽救性放療的患者中有48.0%的患者PSA≤1.5 ng/ml。

高危PCa的患者通常伴隨著淋巴結轉移，而RP聯合PLND可以提供完整的分期從而為預后預測和輔助治療的選擇提供重要參考[4,10,16]。研究顯示擴大PLND可以提高陽性淋巴結的檢出率同時可以提高患者的總生存期[16-18]。本研究中所有患者均接受了擴大PLND，而平均去除的淋巴結為12枚，范圍為5～38枚。

放療劑量的增加可以獲得更好的無生化復發(fā)生存期[19-20]。此外，有研究報道放療劑量的增加可以提高腫瘤的局部控制、降低遠處轉移并提高癌癥特異性生存期[19,21]。但是，上述研究中OS并未提高。因此，提示根治性放療后給予長期ADT輔助治療可能比單純提高放療劑量更能使患者獲益。本研究中，平均根治性ExRT的放療劑量為74 Gy（72～76 Gy），有97.7%的患者接受了長期ADT治療，僅有兩例患者因心血管疾病禁忌證而未行ADT治療。此外所有接受外放射治療的患者均接受了3D-CRT或IMRT治療。

本研究的局限在于回顧性研究的內在缺陷以及相對較短的隨訪時間。此外，研究樣本的初始治療PSA分布不均以及兩組患者年齡和隨訪時間存在的統(tǒng)計學差異導致了選擇偏倚的產生。相較于RP組，ExRT組的患者年齡更大且具有更高的初始治療PSA，這可能與患者年齡較大不愿接受手術治療有關；而RP組患者的隨訪時間更短與近年來RP逐漸成為治療高危PCa的一線方案有關。

本研究表明，與RP相比，接受根治性ExRT治療的局限性高危PCa患者BF顯著降低，而BFFS顯著延長。但是，兩組間五年DMFS、CSS和OS比較均無顯著差異。未來需要設計隨機對照的前瞻性臨床研究來驗證該結論，為高危PCa患者的治療選擇提供更高等級的證據。