陳川斌，黃鋒

心血管狹窄或閉塞可導(dǎo)致心肌缺血事件發(fā)生，嚴(yán)重而持久的心肌缺血易發(fā)展成不可逆的心肌梗死，及時恢復(fù)冠狀動脈血液灌注是挽救瀕死心肌的關(guān)鍵，其主要措施有經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、溶栓和冠脈搭橋術(shù)［1］。通過再灌注治療，心肌得以恢復(fù)氧及營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，但同時加重了心肌組織進(jìn)一步損傷，即心肌缺血再灌注損傷［2］。心肌缺血再灌注損傷涉及多種復(fù)雜的病理機(jī)制，研究證明其與鈣超載、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和自噬等密切相關(guān)［2-4］。高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1，HMGB1）是一種非組蛋白的染色體結(jié)合蛋白，普遍存在于真核細(xì)胞的胞核內(nèi)，在基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過程中有重要作用［5］。HMGB1的作用在心肌發(fā)生缺血再灌注時產(chǎn)生了極大轉(zhuǎn)變。Andrassy等［6］首次闡述了HMGB1在心肌缺血再灌注損傷中是一種“危險分子”。其在心肌缺血再灌注損傷中的作用較為廣泛且復(fù)雜。本文就HMGB1在心肌缺血再灌注損傷中的病理機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 HMGB1概述

1.1 HMGB1結(jié)構(gòu)、功能和生物活性HMGB1由215個氨基酸殘基構(gòu)成，包含2個同源結(jié)構(gòu)域，其中B盒是炎性功能區(qū)，A盒具有拮抗B盒作用［7］。根據(jù)A盒第23、45位點(diǎn)的半胱氨酸殘基（C23、C45）和B盒第106位點(diǎn)的半胱氨酸殘基（C106）氧化還原修飾不同，HMGB1分為3種類型，包括完全還原型HMGB1（fully reduced HMGB1，fr-HMGB1）、二硫鍵型HMGB1（disulfide HMGB1，ds-HMGB1）和氧化型HMGB1（oxidized HMGB1，ox-HMGB1），其 中fr-HMGB1和ds-HMGB1的生物活性較為廣泛。生理?xiàng)l件下，胞核內(nèi)fr-HMGB1維持核小體結(jié)構(gòu)、基因轉(zhuǎn)錄和DNA損傷修復(fù)。受刺激因素影響，fr-HMGB1向核外易位，發(fā)生氧化形成ds-HMGB1。兩者廣泛參與機(jī)體免疫應(yīng)答、細(xì)胞遷移和增殖分化等過程［7-8］。

1.2 HMGB1相關(guān)受體和通路

1.2.1 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）RAGE是一種多配體跨膜蛋白，包含3個不同片段，其中胞外段V型結(jié)構(gòu)域可識別晚期糖基化終末產(chǎn)物、HMGB1、S100/鈣粒蛋白和β淀粉樣肽等配體，胞內(nèi)段經(jīng)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）［9］。

1.2.2 Toll樣受體（TLRs）TLRs是一類跨膜受體蛋白，通過識別病原體相關(guān)分子模式（pathogenassociated molecular patterns，PAMPs）或損傷相關(guān)分子 模 式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）激活天然免疫系統(tǒng)［10］。TLRs由胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段構(gòu)成，其中胞外段重復(fù)亮氨酸結(jié)構(gòu)域（LRR）可識別HMGB1配體，胞內(nèi)段的Toll/白細(xì)胞介素-1受體（TIR）結(jié)構(gòu)域經(jīng)髓樣分化因子88（MyD88）途徑，或β-干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF）途徑，均可激活NF-κB［11］。

1.2.3 NF-κB信號通路生理?xiàng)l件下，NF-κB抑制蛋白α（IκB-α）與細(xì)胞核表面NF-κB結(jié)合緊密，有效阻止NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)易位。受刺激因素影響，胞外HMGB1與RAGE或TLRs受體結(jié)合，促使IκB激酶β（IKK-β）磷酸化修飾IκB-α，導(dǎo)致IκB-α降解，NFκB脫離IκB-α；游離的NF-κB易位至核內(nèi)編碼炎性基因，誘導(dǎo)細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8及HMGB1等多種促炎因子，形成一種正反饋促炎環(huán)路［12-13］。

2 HMGB1參與心肌缺血再灌注損傷的病理機(jī)制

在心肌缺血再灌注中，HMGB1主要由損傷或壞死心肌細(xì)胞被動釋放和（或）浸潤中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞主動分泌［6］，而較少由內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞釋放［14］。研究發(fā)現(xiàn)，損傷心肌組織中HMGB1隨缺血時間延長而增加［15］，再灌注7 d后增加仍較為明顯［6］。血循環(huán)中HMGB1在心肌缺血40 min仍未見明顯增加，而在再灌注5 min后迅速增加［15］，30 min后增加更為顯著［10］。心肌缺血再灌注后釋放的HMGB1參與包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和自噬等機(jī)制，從而加重心肌損傷。

2.1 炎癥反應(yīng)

2.1.1 中性粒細(xì)胞HMGB1在缺血再灌注心肌組織中對脾源性中性粒細(xì)胞的趨化顯著［16］。再灌注后，釋放入血中的HMGB1和游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）明顯增多，HMGB1可能與脾細(xì)胞膜受體RAGE結(jié)合，促使cfDNA滲入胞內(nèi)（具體機(jī)制尚不明確），入胞后cfDNA與TLR9結(jié)合，釋放促炎信號，誘導(dǎo)脾區(qū)的中性粒細(xì)胞向受損心肌組織遷移，又進(jìn)一步促進(jìn)HMGB1釋放，產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)。研究表明，抑制HMGB1或cfDNA釋放入血，均能夠有效減輕心肌缺血再灌注損傷［15］。再者，敲除小鼠脾細(xì)胞RAGE基因，也可減弱再灌注后HMGB1誘導(dǎo)的脾源性中性粒細(xì)胞趨化作用［16］。

2.1.2 單核/巨噬細(xì)胞Fujiwara等［10］推測，相較中性粒細(xì)胞，單核/巨噬細(xì)胞趨化在心肌缺血再灌注損傷中可能起更為主要的作用，但尚未見報道HMGB1能誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞趨化。Andrassy等［6］利用外源性HMGB1誘導(dǎo)正常巨噬細(xì)胞，可促使細(xì)胞分泌IL-6和TNF-α，而這一干預(yù)在RAGE基因缺陷的巨噬細(xì)胞中無明顯變化。因此，再灌注后釋放的HMGB1可能與單核/巨噬細(xì)胞RAGE受體結(jié)合，誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞釋放炎性因子。HMGB1能否與單核/巨噬細(xì)胞的TLRs受體結(jié)合參與炎癥反應(yīng)尚未清楚，但Fujiwara等［10］采用納米顆粒技術(shù)，通過靶向拮抗小鼠體內(nèi)的單核/巨噬細(xì)胞TLR4受體，可有效抑制心肌缺血再灌注后HMGB1釋放及NF-κB通路激活，減輕心肌組織炎癥損傷。

2.1.3 樹突狀細(xì)胞Xue等［17］發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注后釋放的HMGB1與樹突狀細(xì)胞TLR4受體結(jié)合，經(jīng)MyD88途徑，可激活NF-κB通路，促使樹突狀細(xì)胞分泌IL-6、IL-8和TNF-α等諸多炎性因子，還可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞聚集，并遷移至受損心肌組織。相反，拮抗HMGB1活性，顯著減弱了缺血再灌注后樹突狀細(xì)胞聚集、趨化和分泌炎性因子的作用。

2.2 細(xì)胞凋亡

2.2.1 c-jun氨基末端激酶（JNK）通路Andrassy等［6］利用外源性HMGB1誘導(dǎo)正常心肌細(xì)胞，并未有效激活JNK信號通路。之后研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞經(jīng)缺氧/復(fù)氧處理后同時釋放HMGB1和TNF-α，TNFα在HMGB1協(xié)同作用下，顯著激活JNK信號通路，活化的JNK誘導(dǎo)胞內(nèi)B淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白（Bcl-2）相關(guān)X蛋白（Bax）易位至線粒體膜，改變膜上Bcl-2與Bax的比例，導(dǎo)致膜間隙釋放細(xì)胞色素C，激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（caspase）級聯(lián)反應(yīng)，最終促使心肌細(xì)胞凋亡［18-19］。Zhai等［19］利用甘草甜素預(yù)處理小鼠，能夠降低心肌缺血再灌注后HMGB1水平，抑制JNK信號通路的激活。因此，TNF-α/JNK凋亡信號通路可能部分依賴HMGB1調(diào)控。

2.2.2 受體相互作用蛋白（RIP）1/RIP3通路研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞進(jìn)行缺氧/復(fù)氧后釋放的HMGB1可能激活RIP1，活化的RIP1通過磷酸化修飾RIP3，兩者形成RIP1-RIP3壞死復(fù)合體，促使下游混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL）磷酸化，磷酸化的MLKL破壞了細(xì)胞內(nèi)膜完整性，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死性凋亡；隨后，該研究通過沉默心肌細(xì)胞HMGB1表達(dá)，抑制缺氧/復(fù)氧后細(xì)胞內(nèi)RIP1/RIP3/MLKL信號通路活化，細(xì)胞壞死性凋亡亦被抑制［20］。

2.2.3 其他研究發(fā)現(xiàn)，敲除心肌細(xì)胞膜受體TLR4基因，可抑制心肌缺血再灌注后HMGB1/TNF-α凋亡通路的激活［18］。此外，Herzog等［14］分別沉默心肌細(xì)胞中不同的膜受體TLR2、TLR4和RAGE表達(dá)，對比三者發(fā)現(xiàn)，沉默TLR2表達(dá)能夠更顯著地下調(diào)缺氧/復(fù)氧后心肌細(xì)胞中HMGB1介導(dǎo)的凋亡通路的激活。由此可見，HMGB1與缺氧/復(fù)氧的心肌細(xì)胞TLRs或RAGE受體結(jié)合或許存在部分相同凋亡信號通路，抑制HMGB1/TLR2通路激活可能發(fā)揮更廣泛的抗凋亡作用。

2.3 自噬

2.3.1 胞核內(nèi)研究顯示，心肌細(xì)胞胞核內(nèi)HMGB1可能通過激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)功能，正向調(diào)控?zé)嵝菘说鞍譈1（HSPB1）表達(dá)（具體機(jī)制尚未明確），兩者均參與了Pink1/Parkin途徑線粒體自噬過程。激活HMGB1/HSPB1信號通路不僅促進(jìn)Parkin易位至線粒體外膜，上調(diào)電壓依賴性陰離子通道蛋白1（VDAC1）泛素化水平，有利于自噬小體識別受損線粒體，還可促進(jìn)自噬小體與溶酶體融合，維持自噬動態(tài)過程［21］。Yang等［22］對HACMs心肌細(xì)胞進(jìn)行缺氧/復(fù)氧處理后，發(fā)現(xiàn)HMGB1/HSPB1信號通路明顯受抑制。隨后，該研究將pcDNA-HMGB1轉(zhuǎn)染至心肌細(xì)胞內(nèi)，通過過表達(dá)HMGB1上調(diào)HSPB1蛋白水平，激活缺氧/復(fù)氧的心肌細(xì)胞中HMGB1/HSPB1通路，可促進(jìn)線粒體自噬過程，加速清除受損線粒體，改善ATP供給短缺。

2.3.2 胞核外生理?xiàng)l件下，分布在心肌細(xì)胞胞核外的HMGB1較少，受刺激因素影響，胞核內(nèi)HMGB1可遷移到胞質(zhì)及胞外。胞質(zhì)中HMGB1通過直接競爭性分離Bcl-2/Beclin-1復(fù)合體，或者通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）信號通路，誘導(dǎo)Bcl-2磷酸化，間接促使Bcl-2和Beclin-1分離，游離的Beclin-1與HMGB1結(jié)合促進(jìn)自噬小體形成［6，21］。胞外的HMGB1通過與RAGE受體結(jié)合，抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路激活，促使Beclin1/Ptdlns3KC3復(fù)合體增多，從而誘發(fā)自噬［21］。Hu等［23］發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞進(jìn)行缺氧/復(fù)氧后胞內(nèi)的Bcl-2表達(dá)降低，而Beclin-1表達(dá)升高，伴隨微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（LC3）變化，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值上升和p62蛋白降解，自噬活性明顯增強(qiáng)，這可能與細(xì)胞缺氧/復(fù)氧后釋放的HMGB1有關(guān)。隨后，該研究發(fā)現(xiàn)，使用HMGB1抗體預(yù)處理心肌細(xì)胞，減少細(xì)胞缺氧/復(fù)氧后釋放的HMGB1，可抑制Beclin-1途徑自噬激活。Su等［24］在心肌細(xì)胞中沉默HMGB1表達(dá)，也可降低經(jīng)H2O2處理后的細(xì)胞內(nèi)Beclin-1途徑自噬水平，緩解細(xì)胞損傷。

2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）有研究顯示，HMGB1可能參與激活心肌缺血再灌注后ERS。該研究通過沉默大鼠心肌組織HMGB1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)大鼠心肌缺血再灌注后幾種ERS標(biāo)志蛋白如糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP）和caspase-12均受抑制［25］，但相關(guān)的信號通路尚未闡明。

3 心肌缺血再灌注損傷中HMGB1與其他小分子間的調(diào)控作用

3.1 非編碼RNA

3.1.1 微小RNA（miRNA）近年研究證實(shí)，心肌缺血再灌注損傷中存在多個保護(hù)性miRNA靶向作用于HMGB1。Chen等［26］在體外研究中將miR-129-5p激動劑注入缺氧/復(fù)氧的心肌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)表達(dá)增多的miR-129-5p可抑制HMGB1表達(dá)，進(jìn)而改善Bcl-2/Bax比例失衡，起到抗細(xì)胞凋亡作用；并且，在體內(nèi)研究進(jìn)一步驗(yàn)證miR-129-5p通過靶向抑制HMGB1發(fā)揮心肌保護(hù)作用。Su等［24］將miR-142-3p模擬物轉(zhuǎn)染至心肌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)表達(dá)增多的miR-142-3p可靶向抑制HMGB1，顯著減少經(jīng)H2O2處理的心肌細(xì)胞發(fā)生的細(xì)胞凋亡和自噬，從而有效挽救受損心肌細(xì)胞［24］。Li等［27］發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能顯著上調(diào)心肌缺血再灌注大鼠模型中miR-451的表達(dá)水平，表達(dá)增多的miR-451可通過靶向抑制HMGB1，產(chǎn)生抗細(xì)胞凋亡作用。Liu等［28］發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-25可通過靶向抑制HMGB1，有效地減少缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Yao等［29］在給予慢病毒搭載pre-miR-26a轉(zhuǎn)染小鼠預(yù)處理中發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟供體有助于減輕心臟移植術(shù)后發(fā)生的心肌缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能與miR-26a靶向抑制HMGB1有關(guān)。

3.1.2 長鏈非編碼RNA（lncRNA）Shi等［30］發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞缺氧缺糖/復(fù)氧后，lncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1（taurine upregulated gene-1，TUG1）表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞凋亡水平增高，這可能與TUG1激活HMGB1有關(guān)。隨后，進(jìn)一步對心肌細(xì)胞TUG1沉默處理，結(jié)果顯示抑制TUG1能夠減少缺氧缺糖/復(fù)氧后HMGB1釋放，改善線粒體膜上Bcl-2/Bax比例失衡，發(fā)揮抗細(xì) 胞 凋亡 作 用。Su等［24］發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1為miR142-3p的“分子海綿”，心肌細(xì)胞進(jìn)行H2O2處理后，TUG1減弱了miR142-3p對靶基因HMGB1的抑制作用，使HMGB1活性增強(qiáng)；相反，沉默心肌細(xì)胞內(nèi)TUG1，再灌注后miR142-3p的表達(dá)增高，miR142-3p則通過靶向抑制HMGB1，減少心肌細(xì)胞凋亡和自噬。

3.2 蛋白和信號通路

3.2.1 拮抗蛋白Herzog等［14］對心肌細(xì)胞進(jìn)行缺氧/復(fù)氧實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）的凝集素樣結(jié)構(gòu)域（LLD）能夠競爭性結(jié)合HMGB1，在心肌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染含LLD的TM cDNA質(zhì)粒，上調(diào)TM表達(dá)，能顯著抑制再灌注后HMGB1/TLR2凋亡信號通路的激活。Ma等［31］利用二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑干預(yù)缺氧處理的H9C2心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)核因子E2相關(guān)因子（Nrf2）和血紅素加氧酶1（HO-1）表達(dá)增高，而HMGB1表達(dá)降低。Ma等［32］在對大鼠行心肌缺血再灌注術(shù)前注射IL-33，發(fā)現(xiàn)IL-33可能通過與生長刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）結(jié)合，激活p38信號通路，抑制缺血再灌注后HMGB1和炎癥因子的釋放，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

3.2.2 膽堿能抗炎通路研究顯示，激活迷走神經(jīng)抗炎通路可抑制心肌缺血再灌注后HMGB1釋放。右美托咪定預(yù)處理可通過興奮迷走神經(jīng)，促使乙酰膽堿（Ach）釋放，結(jié)合N樣受體（nAchR），尤其與α7nAchR結(jié)合，有效地抑制了缺血再灌注后釋放的HMGB1與TLR4受體結(jié)合，從而下調(diào)經(jīng)MyD88依賴途徑所激活的NF-κB通路，減少IL-6和TNF-α釋放［33-34］；反之，以阻斷迷走神經(jīng)興奮或者拮抗Ach與α7nAchR結(jié)合的形式抑制膽堿能抗炎通路，均可導(dǎo)致再灌注后HMGB1釋放增加，激活HMGB1/TLR4信號通路［33］。

3.2.3 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路PI3K/Akt信號通路在心肌缺血再灌注損傷中可發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。研究表明，雷公藤紅素預(yù)處理可通過激活PI3K/Akt信號通路，有效地減少心肌缺血再灌注后HMGB1釋放，從而抑制Beclin-1自噬相關(guān)信號通路激活；相反，LY294002（PI3K抑制劑）阻遏了雷公藤紅素的保護(hù)作用，導(dǎo)致再灌注后HMGB1釋放增加［35］。另一項(xiàng)研究顯示，丹酚酸B預(yù)處理也可通過激活PI3K/Akt信號通路，抑制HMGB1/TLR4途徑的活化，有效地減少炎性因子釋放及細(xì)胞凋亡發(fā)生，而LY294002預(yù)處理也同樣減弱了丹酚酸B的保護(hù)作用［36］。

4 外源性HMGB1

4.1 預(yù)處理研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠心肌缺血再灌注術(shù)前30 min予小劑量HMGB1（12.5～60 ng/只）處理，可減輕再灌注后心肌損傷，呈劑量依賴性增益效果［37］。這其中可能參與的信號通路包括激活PI3K/Akt信號通路和（或）抑制p38/MAPK信號通路，從而上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)，已證明HIF-1α對心肌缺血再灌注損傷有多種保護(hù)效應(yīng)，包括改善能量代謝、抗細(xì)胞凋亡和抗氧化應(yīng)激作用［38］；激活PI3K/Akt信號通路能通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，減輕缺血再灌注后心肌間質(zhì)纖維化，從而改善心功能［39］。術(shù)前24 h予大劑量HMGB1（50～60μg/只）處理，同樣可激活PI3K/Akt信號通路，減輕再灌注后炎癥損傷和氧化應(yīng)激［40］。由此可見，外源性HMGB1并非單純作為內(nèi)源化補(bǔ)充，導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷。上述研究表明，時間和劑量可能是改善再灌注心肌損傷結(jié)局的關(guān)鍵因素。在可控的時間和劑量下，外源性HMGB1預(yù)處理不足以引起正常機(jī)體損傷，但其可被視為“危險信號”，使機(jī)體產(chǎn)生“警覺”，激活非特異免疫反應(yīng)，產(chǎn)生一些“正在路上”的保護(hù)性因子，為心臟提供適應(yīng)性和保護(hù)性應(yīng)答。

4.2 后處理Abarbanell等［41］研究顯示，在大鼠離體心臟的冠脈內(nèi)注射HMGB1（200 ng）進(jìn)行后處理能夠減小再灌注后心肌梗死面積，有效改善心功能，但加大HMGB1劑量（1 000 ng）后處理減弱了上述作用。Lin等［42］在大鼠心肌缺血再灌注模型予中、小劑量HMGB1（0.22～2.5μg/只）后處理，發(fā)現(xiàn)心肌再灌注后心肌梗死面積和心功能無明顯變化；同時，模型中注射大劑量HMGB1（22～25μg/只）進(jìn)行后處理，心肌再灌注后引起炎癥因子釋放增多，最終導(dǎo)致?lián)p傷加重；然而，體內(nèi)研究中，HMGB1后處理并未有效改善心肌損傷，這其中機(jī)制尚未清楚，推測與機(jī)體缺血事件發(fā)生后抑制了保護(hù)性信號通路激活或保護(hù)性因子釋放有關(guān)，最終導(dǎo)致后處理時這些保護(hù)性因素?zé)o法有效應(yīng)答外源性HMGB1的刺激信號；離體研究中，小劑量外源性HMGB1后處理可使再灌注后心肌損傷獲益；與體內(nèi)研究不同，離體切斷了全身血液循環(huán)，這一局部干預(yù)對受損心肌組織的作用機(jī)制仍未闡明。

5 小結(jié)與展望

在心肌缺血再灌注損傷中，內(nèi)源性HMGB1介導(dǎo)的炎性因子對心肌細(xì)胞造成炎癥損傷，并且參與細(xì)胞凋亡和自噬調(diào)控心肌細(xì)胞的死亡進(jìn)程。上述病理機(jī)制又增加HMGB1釋放，形成惡性循環(huán)。通過拮抗內(nèi)源性HMGB1可有效遏制各個病理過程。而外源性HMGB1除了作為內(nèi)源性補(bǔ)充，還可能對心肌再灌注損傷起保護(hù)作用，選擇合適的時間與劑量給予外源性HMGB1，可有效改善心肌再灌注損傷。干預(yù)HMGB1作用的制劑也很重要，HMGB1 A盒、單克隆抗HMGB1抗體等生物制劑尚未得到臨床推廣，藥物研究顯示雷公藤紅素、丹酚酸B等具備抑制HMGB1作用。因此，應(yīng)不斷深入了解心肌缺血再灌注損傷中HMGB1所產(chǎn)生的作用，盡可能使干預(yù)HMGB1靶點(diǎn)發(fā)揮最大化效益。