魯 濤，周秋云，王 潔，丁紅梓

東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京胸科醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210029

替加環(huán)素（tigecycline）為首個(gè)用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類新型廣譜抗生素，在對(duì)多重耐藥菌、泛耐藥菌的治療中顯示出獨(dú)特的作用[1]。2005 年6 月，替加環(huán)素被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染和復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染；2008年批準(zhǔn)用于治療社區(qū)獲得性肺炎[2]。自2011 年12 月替加環(huán)素在我國(guó)上市以來(lái)，其應(yīng)用逐漸增加，但在部分患者中卻沒(méi)有取得預(yù)期的效果，同時(shí)不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增多[3]?，F(xiàn)對(duì)本院一時(shí)間段住院患者替加環(huán)素的使用情況進(jìn)行調(diào)研并作合理性評(píng)價(jià)，為促進(jìn)替加環(huán)素的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中調(diào)取2016 年1 月～2018 年1 月住院患者使用替加環(huán)素的52 份病例資料，作回顧性分析。

1.2 方法

對(duì)52 例使用替加環(huán)素的患者進(jìn)行調(diào)查，內(nèi)容包括：入院診斷、出院診斷、年齡、細(xì)菌培養(yǎng)及結(jié)果，替加環(huán)素的用法用量、用藥時(shí)間、用藥頻度（DDDs）、藥物利用指數(shù)（DUI）、聯(lián)合用藥情況、療效評(píng)價(jià)等。

1.3 用藥合理性判定標(biāo)準(zhǔn)

以替加環(huán)素藥品說(shuō)明書(shū)為基礎(chǔ)，依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015）》，《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，相關(guān)疾病治療指南、專家共識(shí)等為參考，依據(jù)《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理 遏制細(xì)菌耐藥的通知》[4]，及其附件中《替加環(huán)素應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》[4]，借鑒楊雪婷等關(guān)于《替加環(huán)素超說(shuō)明書(shū)藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[5]，從本院實(shí)際制定該藥臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)表1。

表1 替加環(huán)素臨床用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

續(xù)表1

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]，比較治療前后患者的體溫、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)等。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：痊愈、顯效、無(wú)效、死亡。總有效率（%）=（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%；細(xì)菌學(xué)效果按細(xì)菌清除和未清除來(lái)評(píng)定。

1.5 藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

藥品不良反應(yīng)判斷以《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]為準(zhǔn)，根據(jù)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為肯定、很可能、可能、無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)5 個(gè)等級(jí)。肯定、很可能、可能均判定與藥物不良反應(yīng)有關(guān)。

2 臨床情況

2.1 患者性別與年齡

在52 例中，男36 例，女16 例；年齡為25～93歲，以60 歲以上居多，占86.54%（60～70 歲12 人，70 歲以上33 人），60 歲以下7 人。

2.2 患者感染分布

52 例患者均為肺部感染，其中35 例為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），8 例為社區(qū)獲得性肺炎（CAP），4例為慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD），3 例為胸外科術(shù)后感染，2 例為腫瘤阻塞性肺炎（分別為合并血流感染和導(dǎo)管相關(guān)性感染）。

患者主要分布：ICU 36 例（占69.23%)，呼吸科9 例，胸外科3 例，腫瘤科4 例。其中ICU 收治的感染性疾病患者較多，這與本院為省級(jí)最大的胸部專科醫(yī)院收治的患者群體有關(guān)。

3 合理用藥評(píng)價(jià)

替加環(huán)素用藥合理性評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

3.1 使用管理

為進(jìn)一步規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用，本院對(duì)替加環(huán)素進(jìn)行強(qiáng)化管理：替加環(huán)素必須經(jīng)具有高級(jí)技術(shù)職稱且取得特殊級(jí)抗菌藥物處方權(quán)的醫(yī)師開(kāi)具，經(jīng)指定的專家會(huì)診并留有會(huì)診記錄方可使用；越級(jí)使用僅限24h 內(nèi)，并且有相應(yīng)病程記錄；專檔登記管理。

3.2 使用指征

表2 替加環(huán)素用藥合理性評(píng)價(jià)結(jié)果

3.2.1 超適應(yīng)癥用藥 52 例均為肺部感染，其中只有8 例（15.38%）為社區(qū)獲得性肺炎，符合該藥說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)癥；其余44 例（84.62%）為超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用，與文獻(xiàn)＞70%的結(jié)果吻合[9]?！犊咕幬锍f(shuō)明書(shū)用法專家共識(shí)》[7]指出，替加環(huán)素超適應(yīng)癥使用現(xiàn)象主要為HAP 和VAP，《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》[4]也明確指出，替加環(huán)素的適應(yīng)癥包括多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染和碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染。因此對(duì)本調(diào)查病例中上述細(xì)菌感染的HAP 和VAP均評(píng)定為合理用藥，合計(jì)為31 例（59.61%）；3 例（5.77%）為多耐藥嗜麥芽窄食單胞菌、HAP、參考藥敏結(jié)果，考慮患者治療困難、面臨無(wú)藥可選，且專家共識(shí)中把替加環(huán)素列為治療藥物之一，也被評(píng)為合理用藥；5 例（9.67%）是根據(jù)外院的藥敏結(jié)果序貫治療評(píng)為合理用藥；還有5 例（9.67%）是經(jīng)驗(yàn)性給藥，用藥指征把握不嚴(yán)，且無(wú)藥敏結(jié)果，判定為不合理用藥。

3.2.2 超說(shuō)明書(shū)劑量 在本調(diào)查中，多數(shù)替加環(huán)素的用法用量均根據(jù)說(shuō)明書(shū)的要求首劑加倍（首劑100 mg，維持以每12 h 使用50 mg），僅8 例（19.23%）未使用負(fù)荷劑量。負(fù)荷劑量可以使血藥濃度在一個(gè)半衰期內(nèi)迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，縮短藥物達(dá)到有效濃度的時(shí)間，使藥物立即發(fā)揮治療作用。有4例患者診斷為重癥肺炎，痰培養(yǎng)是耐碳青霉烯泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，臨床醫(yī)生考慮使用高劑量替加環(huán)素并行聯(lián)合用藥。在本調(diào)查中，使用首劑200 mg、維持劑量100 mg q12h 的2 例患者判為合理用藥，且經(jīng)抗感染后痊愈；另有2 例未使用負(fù)荷劑量，直接使用100 mg 維持劑量，判為不合理用藥?！短婕迎h(huán)素應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》[4]指出，替加環(huán)素在治療HAP 或VAP 時(shí)，可增加劑量，維持劑量可達(dá)100 mg q12h；治療CRE、CRAB 引起的重癥感染可考慮劑量加倍。目前已有多項(xiàng)臨床研究顯示，替加環(huán)素應(yīng)用于HAP 或VAP 治療時(shí)獲得了較好的臨床療效，尤其是大劑量應(yīng)用于臨床時(shí)比小劑量效果更好[10]。當(dāng)患者感染危及生命、無(wú)其他可替代藥品的情況下[11]，在全面評(píng)估使用獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，超說(shuō)明書(shū)用藥是可以被接受的。但是，超說(shuō)明書(shū)用藥具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，故在使用時(shí)必須要有理論支持、專家會(huì)診意見(jiàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還需注意用藥的全過(guò)程，防范醫(yī)療糾紛。

3.3 病原學(xué)檢查及藥物敏感試驗(yàn)

在52 例中，有47 例（92.3%）進(jìn)行了病原學(xué)檢查，已達(dá)到國(guó)家要求的微生物送檢指標(biāo)（≥80%）。送檢標(biāo)本共61 份，包括痰液35 份（57.38%）、支氣管灌洗液20 份（32.79%）、導(dǎo)管尖端4 份、血液1 份、尿液1 份。結(jié)果檢出病原菌16 種共55 株，有5 份標(biāo)本未發(fā)現(xiàn)病原菌，其中混合菌感染有24 例（46.15%）。

3.4 聯(lián)合使用抗菌藥物情況

在臨床應(yīng)用中，替加環(huán)素僅具有抑菌活性，而大劑量時(shí)才有殺菌的作用。在單獨(dú)使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素的敏感性降低，易引發(fā)細(xì)菌耐藥，而替加環(huán)素聯(lián)用其他抗菌藥有更好的臨床效果。本調(diào)查顯示，聯(lián)合用藥占98.08%，僅有1 例（1.92%）單獨(dú)使用替加環(huán)素，該患者用藥3 天后藥敏試驗(yàn)結(jié)果回報(bào)為合并銅綠假單胞菌，后予以更換藥物。聯(lián)用一種抗菌藥物的有26 例，聯(lián)用2 種抗菌藥物的有21例，聯(lián)用3 種抗菌藥物的有4 例；合計(jì)使用抗菌藥物數(shù)為80 例次。

與替加環(huán)素聯(lián)用的抗菌藥物見(jiàn)表3。有16 例痰培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動(dòng)桿菌，均聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦。因替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致肺炎療效顯著，不良反應(yīng)少[12]；2012 年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類等治療該菌感染。替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南治療重癥感染具有較好的臨床療效，可有效控制感染及炎癥反應(yīng)。碳青霉烯類對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性的需氧菌和厭氧菌均具有抗菌作用，且與替加環(huán)素在抗菌作用上具有協(xié)同作用。替加環(huán)素聯(lián)合喹諾酮類抗菌藥物如左氧氟沙星、莫西沙星等可以覆蓋非典型病原菌，增加了抗菌譜。以上聯(lián)合用藥本院都判定為合理。有2 例同時(shí)聯(lián)合使用亞胺培南西司他丁和左奧硝唑，碳青霉烯類對(duì)厭氧菌活性較強(qiáng)，無(wú)需再聯(lián)合使用左奧硝唑覆蓋厭氧菌，屬于重復(fù)用藥，判為不合理。

表3 聯(lián)用抗菌藥物分布情況

3.5 替加環(huán)素的給藥療程

在52 例中，替加環(huán)素用藥時(shí)間為2～25 d，平均8.6 d。有6 例（11.54%）療程在3 d 以內(nèi)（含3 d），39例（75%）療程為4～14 d，7 例（13.46%）療程＞14 d。

根據(jù)2011 年4 月《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)藥品字典及DDD 值》，確定替加環(huán)素的限定日劑量（DDD）為0.1 g；DDDs=某藥的總用量/該藥的DDD；DUI=DDDs/實(shí)際用藥時(shí)間（d），DUI＞1 表示使用不合理，DUI≤1 表示使用合理。52 例患者總用藥時(shí)間為447.2 d，總用量為48.4 g，DUI 為1.082，說(shuō)明本院注射用替加環(huán)素用藥劑量和療程不夠合理。

3.6 藥物不良反應(yīng)

在52 例中，發(fā)生藥物不良反應(yīng)5 例（9.61%），其中凝血功能異常2 例，肝功能異常2 例，皮疹1例。采取立即停藥并給予對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常。替加環(huán)素的常見(jiàn)不良反應(yīng)是惡心、嘔吐。

3.7 療效

本院應(yīng)用替加環(huán)素的痊愈及顯效例數(shù)分別為12 例和9 例，有效率為59.62%。無(wú)效（16 例）的原因主要是治療時(shí)間過(guò)短、患者年齡較大、病情危重或合并多種病原菌感染；死亡5 例。有6 例患者的療程未超過(guò)3 天，其中3 例因家庭經(jīng)濟(jì)困難、放棄治療出院。有1 例單獨(dú)使用替加環(huán)素治療后細(xì)菌培養(yǎng)病原學(xué)改變，更換抗感染藥物無(wú)效而死亡。劑量使用不足也會(huì)導(dǎo)致治療失敗，這與本院治療有效率低有一定的關(guān)系。有1 例為鮑曼不動(dòng)桿菌的多藥耐藥，替加環(huán)素的MIC＞2 mg·L-1，判定為中介，但臨床上的給藥方案仍為100 mg 負(fù)荷劑量，之后以50 mg q12h 維持劑量，該例由于病情危重，最終死亡。有報(bào)道[13]稱，高劑量替加環(huán)素對(duì)于感染多藥耐藥菌的危重患者顯著優(yōu)于常規(guī)劑量給藥，有較高的治愈率。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，混合感染的患者較多，替加環(huán)素的目標(biāo)治療菌已清除、但若患者的合并細(xì)菌未清除的情況下，其痊愈率會(huì)受到影響。

4 小 結(jié)

替加環(huán)素在臨床應(yīng)用中對(duì)多重耐藥菌感染患者的治療效果較好。本調(diào)查顯示，本院替加環(huán)素超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象比較普遍，臨床應(yīng)用的合理性有待提高，臨床醫(yī)生應(yīng)參照相關(guān)規(guī)定使用替加環(huán)素，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥予以合理應(yīng)用。不容樂(lè)觀的是，本研究發(fā)現(xiàn)，痰培養(yǎng)標(biāo)本中已經(jīng)出現(xiàn)對(duì)替加環(huán)素中介敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌，這是一個(gè)警訊。要完善替加環(huán)素臨床用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高合理用藥水平，防止經(jīng)驗(yàn)性濫用藥，減少耐藥的發(fā)生。為提高替加環(huán)素的使用水準(zhǔn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)該藥的使用進(jìn)行嚴(yán)格管控刻不容緩。要充分發(fā)揮臨床藥師的作用，適時(shí)進(jìn)行替加環(huán)素醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)、干預(yù)及專檔登記管理，促進(jìn)臨床合理用藥。