鄧國防 路希維

在臨床工作中，面對新發(fā)肺結(jié)核患者或處于治療中或治療停止后隨訪的患者，經(jīng)常會遇到一些困惑，主要包括：影像科“陳舊性肺結(jié)核”的診斷報告是否可作為不治療的依據(jù)？療程結(jié)束后仍有些病變在影像學上提示有“活動性”是否需要延長療程？免疫學指標陽性是否提示具有活動性？等等。此類困惑均是臨床工作中針對肺結(jié)核活動性判斷尚須解決、需要回答的問題。長期以來，由于國內(nèi)在肺結(jié)核臨床轉(zhuǎn)歸的多學科系統(tǒng)研究相對滯后，來自高質(zhì)量的隨機對照試驗(RCT)和隊列研究(cohort study)等循證醫(yī)學證據(jù)不多，故我國一直未建立肺結(jié)核活動性判斷的科學評價體系，導致肺結(jié)核漏治或過治的現(xiàn)象時有發(fā)生，加重醫(yī)療負擔，甚至導致衛(wèi)生資源浪費。不久前《中國防癆雜志》發(fā)表的《肺結(jié)核活動性判斷規(guī)范及臨床應用專家共識》[1](以下簡稱“《共識》”)提出了解決這些問題的一些新思路，為肺結(jié)核活動性判斷和臨床轉(zhuǎn)歸研究提供了基本原則和方向。

一、肺結(jié)核活動性判斷的評價手段

對病原學陽性肺結(jié)核進行活動性判斷相對容易，但對病原學陰性肺結(jié)核則需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、治療史和影像學等多種手段，才能做出最終判斷[2-4]。比如，初治患者無癥狀、影像學檢查結(jié)果對活動性不確定或完成療程結(jié)束后仍殘留可疑活動性病變時，這些情況需要啟動規(guī)范的活動性判斷流程指導臨床進行綜合評價，發(fā)揮多學科協(xié)作優(yōu)勢，解決活動性判斷問題。

1.病原學評價：隨著分子生物學技術的推廣應用和支氣管鏡技術的普及，支氣管肺泡灌洗術(bronchoalveolar lavage，BAL)、經(jīng)支氣管針吸活檢術(transbronchial needle aspiration，TBNA)、支氣管內(nèi)超聲(endobronchial ultrasound，EBUS)等技術應用，有望進一步提高肺結(jié)核活動性判斷的準確度。需要注意的是，對于療程結(jié)束后的患者，檢測結(jié)核分枝桿菌DNA的分子生物學技術不作為活動性判斷的證據(jù)[5-6]，但有研究顯示結(jié)核分枝桿菌RNA檢測技術有助于區(qū)分死菌和活菌[7-8]。

2.癥狀學評價：咳嗽、咳痰2周以上是疑似肺結(jié)核的篩查標準，但需要排除并發(fā)其他肺部疾病的可能影響因素。結(jié)核中毒癥狀具有一定提示作用，但無癥狀結(jié)核病比例高達43.1%[9]，對于大部分病原學陰性肺結(jié)核，癥狀學在活動性判斷方面敏感度較低。

3.血清學及免疫學評價：在判定結(jié)核病活動性方面，目前尚無可用的有效的生物標志物[4]。由γ干擾素釋放試驗(interferon gamma release assay，IGRA)衍生而來的結(jié)核分枝桿菌特異性抗原/植物凝集素比值(TBAg/PHA比值)，在活動性肺結(jié)核患者中往往高于結(jié)核潛伏感染者的水平，提示T細胞免疫反應可能與抗原載量有關[10]，但尚缺乏國內(nèi)多中心研究支持。有研究表明，Ⅰ/Ⅱ型干擾素(interferon，IFN)基因或IFN刺激基因的mRNA轉(zhuǎn)錄表達的全血白細胞在活動性結(jié)核病患者中升高，在抗結(jié)核藥品治療后會下降[11]。但需要指出的是，上述指標并非可靠的實驗室檢查指標，一些新方法仍在探索中。

4.影像學評價：影像學在肺結(jié)核活動性判斷中發(fā)揮著重要作用。在影像學判斷時應堅持“排除法”原則，即首先排除“活動性”征象，然后采取多種診斷技術提高對“不確定性病變”的精準評價效果?；诮Y(jié)核病變整體演變和轉(zhuǎn)歸趨勢觀察進行系統(tǒng)的活動性評價，改變刻意追求末次影像學檢查結(jié)果完全緩解的傳統(tǒng)評價方法。有研究發(fā)現(xiàn)，完成抗結(jié)核藥品治療并獲得治愈的患者中仍可檢出一些“活動性CT征象”，在停藥隨訪階段，病變?nèi)钥蛇M一步吸收和重塑[12]，提示肺結(jié)核的病理學轉(zhuǎn)歸往往滯后于細菌學轉(zhuǎn)歸，這種現(xiàn)象在多個肺結(jié)核正電子發(fā)射計算機體層攝影(PET)-CT的研究中得到證實[13]。另外，要堅持影像學的客觀評價原則，減少主觀性判讀的誤差。建議將CT活動性判讀結(jié)果分為活動性、活動性不確定和影像學穩(wěn)定3個等級，并對活動性不確定的病變提出進一步評價的指導性意見。要推薦高分辨率CT、CT增強掃描、經(jīng)皮肺穿刺活檢等新技術應用。對高風險人群的活動性判斷推薦磁共振成像(MRI)作為替代性檢查手段，如兒童、婦女、懷孕期間(在妊娠的前3個月應避免行MRI檢查)或?qū)T增強掃描時注射對比劑過敏的患者，為減少輻射損傷，推薦采用MRI檢查進行肺結(jié)核活動性判斷。

二、肺結(jié)核活動性判斷的主要原則

對于初診患者，首先應盡可能獲得病原學證據(jù)，然后進行影像學評價，最后根據(jù)癥狀學、實驗室檢查等對影像學評價結(jié)果進行修正；對于療程結(jié)束的肺結(jié)核患者，需首先對治療史和病原學陰轉(zhuǎn)情況進行系統(tǒng)評價，包括抗結(jié)核化療方案的藥品組成和療程、患者依從性和耐受性、細菌學及血藥濃度等，強調(diào)系統(tǒng)評價是療效評價的前提和基礎，然后對整個治療過程的影像學演變過程進行全面的評價。對于影像學判讀仍不能確定活動性者，應結(jié)合患者癥狀改善、實驗室檢查結(jié)果進行修正，做出傾向性判斷。另外需要注意的是，在治療過程中出現(xiàn)病情反復時，需要重新進行評價與診斷，并對耐藥性做出判斷，這是不可或缺的步驟?！豆沧R》強調(diào)，初始治療和療程結(jié)束兩類患者的抗結(jié)核藥品治療史不同，故而在活動性判斷后所采取的治療措施也有所差異。對于無化療史的初治患者，當最終判斷為活動性不確定時，應采取經(jīng)驗性抗結(jié)核藥品治療，通過2個月短期治療并復查進一步驗證是否具有活動性。而對于完成療程且判斷為活動性不確定時，在排除耐藥、并發(fā)癥、免疫水平低下等因素時，可采取觀察和隨訪的原則；判斷為非活動性時，則應果斷停藥，不必延長治療。

三、肺結(jié)核活動性判斷亟待解決的幾個問題

1.加快開展肺結(jié)核臨床轉(zhuǎn)歸隊列研究，提高活動性判斷水平：在采用抗結(jié)核藥品治療中，肺結(jié)核病灶的動態(tài)變化能預示治療結(jié)局，但影像學演變過程的變化較單次檢查時進行分析更為復雜。本期重點號論文中，許巖等[14]研究表明，在一組治療失敗的MDR-TB患者中，通過CT掃描連續(xù)性觀察，發(fā)現(xiàn)影像學轉(zhuǎn)歸與臨床轉(zhuǎn)歸并非完全一致，總體呈好轉(zhuǎn)趨勢的比率高達35.7%。提示在治療失敗患者中，藥物治療雖不能清除病變內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，但可以達到延緩結(jié)核分枝桿菌的生長和減少肺組織損傷的目的，這與Cadosch 等[15]的研究結(jié)論相仿。另外，在惡化進展的患者中，病變具有實變進展和干酪壞死傾向，是造成嚴重不可逆肺損傷的主要原因。通過病原學和影像學檢查進行隨訪，可以對這種演變趨勢進行早期識別，及時調(diào)整治療方案，有望降低不可逆肺損傷的結(jié)局。遺憾的是，目前對于肺結(jié)核演變和進展的前瞻性隊列研究鮮有報道，今后需加大研究，既要充實影像學評價證據(jù)，又要力求找到其他預測標志物，比如開展多中心的結(jié)核病轉(zhuǎn)歸影像學隨訪、復發(fā)追溯研究、免疫標志物研究、基于深度學習的大數(shù)據(jù)和人工智能研究，提高肺結(jié)核活動性的判斷水平。

2.建立整合醫(yī)學模式，重視肺結(jié)核治療后的殘留損傷：在肺結(jié)核活動性的判斷過程中，患者的并發(fā)癥、殘留損壞損傷會衍生新的病變征象，產(chǎn)生呼吸道癥狀和全身反應癥狀，不僅影響了肺結(jié)核活動性判斷，還會導致高的復發(fā)率，降低患者生存質(zhì)量[16]。因此，需要對肺結(jié)核的殘留損傷在肺結(jié)核活動性判斷中的影響做出正確評價。比如，支氣管結(jié)核后狹窄、永久性肺不張、殘留巨大空腔、毀損肺、空洞繼發(fā)曲霉球、肺動脈高壓、瘢痕癌等，這些殘留損傷將會帶來更為嚴重的后果，是肺結(jié)核活動性判斷過程中不可忽視的問題。建立多學科合作的模式，進一步規(guī)范肺結(jié)核活動性判斷的流程，無疑具有重要意義。

3.立足規(guī)范，提高臨床肺結(jié)核活動性判斷水平：筆者呼吁必須按照《共識》流程來規(guī)范肺結(jié)核活動性判斷，應用臨床癥狀、影像學、實驗室診斷等綜合手段來完成肺結(jié)核活動性判斷。其一，對于準確度不高的檢驗項目(如：TST、IGRA和血清抗結(jié)核抗體等)應盡量減少使用[17-20]。其二，在我國影像學過度檢查的現(xiàn)象也應引起注意，在臨床上患者診斷相對明確、治療相對平穩(wěn)而又不需排除其他疾病的階段性情況下，不應頻繁使用CT檢查進行肺結(jié)核活動性判斷，以減少患者的經(jīng)濟支出。提高活動性判斷的準確度不能以增加患者負擔和輻射損傷為前提。在肺結(jié)核治療過程中，治療前、強化期末和療程結(jié)束完成3次CT檢查是恰當合適的[21]。其三，對于活動性判斷有困難的患者，不應簡單重復既有檢查手段，而應該以多學科協(xié)作(MDT)為基石[22]，制定多重手段有效配合的判斷策略。

四、展望

肺結(jié)核活動性判斷是臨床醫(yī)療實踐中的熱點難點問題，目前《共識》為其提供了基本原則和流程，但尚有許多問題有待解決。隨著我國互聯(lián)網(wǎng)+、大數(shù)據(jù)、人工智能和智能機器人等新興技術的不斷發(fā)展和升級換代，數(shù)字化與智能化的肺結(jié)核活動性的判斷將逐步得到發(fā)展。總之，在臨床工作中要注重運用《共識》對肺結(jié)核活動性判斷的流程和原則，規(guī)范診療行為，才能做出更為科學合理的評價，從而正確處置臨床問題。