徐梓安 陳輝 楊希 胡麗 顧豪 劉泓源 孫怡 林曉曦

【提要】 靜脈畸形的主流治療方法為血管內(nèi)栓塞硬化治療。單一硬化劑的應(yīng)用受到作用機(jī)制或理化性質(zhì)的限制，不同程度地存在作用較弱或風(fēng)險(xiǎn)較高的局限，難以單獨(dú)滿(mǎn)足表現(xiàn)多樣的靜脈畸形的治療要求。因此，為了進(jìn)一步增強(qiáng)療效，降低風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合用藥成為一直以來(lái)的研究熱點(diǎn)。聯(lián)合用藥方案包括“硬化劑+硬化劑”和“硬化劑+非硬化劑”兩種方式。兩種硬化劑聯(lián)合應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，減量增效，降低風(fēng)險(xiǎn)；而非硬化劑與硬化劑的聯(lián)用可改善硬化劑的物理性質(zhì)，增強(qiáng)療效。因此，在應(yīng)用單一硬化劑沒(méi)有取得突破性進(jìn)展之時(shí)，聯(lián)合用藥有可能獲得更佳的療效-風(fēng)險(xiǎn)平衡，因此也是目前研究的主要方向之一。

靜脈畸形(Venous malformation，VM)是靜脈血管異常發(fā)育導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)畸形，表現(xiàn)為藍(lán)紫色、柔軟、可壓縮的靜脈團(tuán)塊。病理表現(xiàn)為膨脹擴(kuò)張的薄壁靜脈腔竇，內(nèi)襯以正常的扁平血管內(nèi)皮細(xì)胞。通常以單一靜脈成分存在，也可與其他脈管成分同時(shí)出現(xiàn)，形成毛細(xì)血管-靜脈畸形(Capillary venous malformation，CVM)或淋巴-靜脈畸形(Lymphaticovenous malformation，LVM)等混合畸形[1]。靜脈畸形可累及任何部位，但40%以上發(fā)生于頭頸部，體積較大或部位特殊的靜脈畸形?？蓪?dǎo)致明顯的外觀(guān)畸形和功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。

目前，國(guó)際主流的治療方法為血管內(nèi)栓塞硬化治療(Intravascular sclerotherapy)，不同硬化劑通過(guò)不同的機(jī)制對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行損傷，使血竇纖維化閉塞和萎縮。當(dāng)前國(guó)內(nèi)最常用的硬化劑是聚多卡醇、博來(lái)霉素(或平陽(yáng)霉素)和無(wú)水乙醇三種，其中聚多卡醇通常與空氣均勻混合，制備成泡沫使用，又稱(chēng)泡沫硬化劑[3-4]。

但是，上述硬化劑在療效和安全性方面都有各自的優(yōu)勢(shì)與不足，單獨(dú)應(yīng)用難以滿(mǎn)足部位、大小和血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)不同的靜脈畸形的硬化治療要求。因此，為了進(jìn)一步增強(qiáng)療效，降低風(fēng)險(xiǎn)，各種聯(lián)合用藥研究一直是靜脈畸形領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，包括“硬化劑+硬化劑”及“硬化劑+非硬化劑”兩種方式。本文將就上述研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 兩種硬化劑的聯(lián)用

單一硬化劑的應(yīng)用通常存在療效越佳，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能越高的特點(diǎn)[5-6]。如無(wú)水乙醇硬化效果強(qiáng)烈、不易復(fù)發(fā)，但注射時(shí)疼痛劇烈，不良反應(yīng)嚴(yán)重，如組織壞死、神經(jīng)損傷等發(fā)生概率較高;而博來(lái)霉素硬化效果溫和，易被血流稀釋?zhuān)珮O少見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些作用差異，與藥物的作用機(jī)制和理化性質(zhì)密切相關(guān)。因此，聯(lián)合用藥的主要目的，是盡可能減少高風(fēng)險(xiǎn)硬化劑的用量，并產(chǎn)生藥物協(xié)同作用以增強(qiáng)療效。

1.1 無(wú)水乙醇+平陽(yáng)霉素/博來(lái)霉素

無(wú)水乙醇+平陽(yáng)霉素/博來(lái)霉素屬于兩種液體硬化劑的聯(lián)用，在單次治療中先使用無(wú)水乙醇栓塞引流靜脈，再使用平陽(yáng)霉素/博來(lái)霉素栓塞硬化病灶。這兩者的聯(lián)用能延長(zhǎng)平陽(yáng)霉素/博來(lái)霉素在血竇的作用時(shí)間，并減少無(wú)水乙醇的用量，獲得良好的效果，降低了與無(wú)水乙醇相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。Jin等[7]于2008年報(bào)道了使用無(wú)水乙醇和平陽(yáng)霉素聯(lián)合治療201例靜脈畸形患者，平均治療3次(1～8次)，隨訪(fǎng)1年以上，總有效率為97.5%，且未觀(guān)察到嚴(yán)重并發(fā)癥。Liu等[8]使用無(wú)水乙醇和平陽(yáng)霉素聯(lián)合硬化治療23例頜面部靜脈畸形，先注射無(wú)水乙醇(0.5～2.5 mL)，后以1 mL/min速度將平陽(yáng)霉素、地塞米松與鹽水混合液通過(guò)動(dòng)態(tài)泵給藥，平均治療2.5次(1～4次)，治療間隔2～4周，隨訪(fǎng)20.3個(gè)月(6～37個(gè)月)后，總體緩解率達(dá)100%，9例(39.1%)效果極好，術(shù)后均出現(xiàn)輕度腫脹和疼痛，但均在5 d內(nèi)控制，且未出現(xiàn)皮膚壞死或神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)。楊明等[9]則聯(lián)合無(wú)水乙醇和平陽(yáng)霉素多點(diǎn)注射治療31例體表靜脈畸形，在X線(xiàn)透視引導(dǎo)下多點(diǎn)注入無(wú)水乙醇和平陽(yáng)霉素混合液，治療1次，隨訪(fǎng)6～12個(gè)月后，總有效率為93.5%，部分患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)，對(duì)癥處理后均恢復(fù)。

1.2 無(wú)水乙醇+聚多卡醇(聚桂醇)

無(wú)水乙醇為液體硬化劑，而聚多卡醇為泡沫硬化劑，兩者聯(lián)用的效果也十分良好。2018年，李嘉朋等[10]首次報(bào)道使用無(wú)水乙醇聯(lián)合聚多卡醇泡沫治療37例頭頸部高回流型靜脈畸形，先使用無(wú)水乙醇(單次最高劑量0.2 mL/kg)硬化治療1次以上，復(fù)查提示病灶血流明顯減弱后改用聚多卡醇泡沫(單次最高劑量8 mL)硬化治療，平均治療3.2次，間隔3～4周，隨訪(fǎng)14.3個(gè)月(12～24個(gè)月)后，聯(lián)合治療組有效率達(dá)91.9%(34/37)，不良反應(yīng)包括腫脹、黏膜潰瘍、瘢痕、不完全面神經(jīng)麻痹。丁語(yǔ)等[11]使用無(wú)水乙醇聯(lián)合聚多卡醇泡沫治療兒童四肢靜脈畸形，其中對(duì)于Puig Ⅱ、Ⅲ型患兒先給予無(wú)水乙醇(單次最高劑量0.5 mL/kg)，10 min后復(fù)查造影若仍殘留病灶補(bǔ)充注射3%聚多卡醇泡沫(單次最高劑量10 mL)，隨訪(fǎng)6～14個(gè)月后，有效率達(dá)100%，疼痛評(píng)分從術(shù)前的10.25±2.44降至4.51±2.32，癥狀改善明顯。

1.3 聚多卡醇+博來(lái)霉素/平陽(yáng)霉素

聚多卡醇為泡沫硬化劑，而博來(lái)霉素與平陽(yáng)霉素一般為液體劑型。平陽(yáng)霉素為博來(lái)霉素中的單一組分A5，兩者皆為抗腫瘤藥物，用于腫瘤化療時(shí)可有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括肺毒性(引起肺部組織學(xué)改變進(jìn)而產(chǎn)生肺纖維化、鞭毛紅斑、雷諾綜合征等)，因而博來(lái)霉素有終身劑量限制(少于400 mg或5 mg/kg)；另外，液體博來(lái)霉素的流動(dòng)性高，易被血液稀釋?zhuān)沟闷溆不式档蚚12-13]。這兩點(diǎn)使得博來(lái)霉素在大范圍靜脈畸形中的應(yīng)用受到限制。先前有研究將博來(lái)霉素泡沫化后用于硬化治療，療效良好[14-16]，因而博來(lái)霉素/平陽(yáng)霉素在泡沫硬化劑中應(yīng)用具有更好的前景。根據(jù)治療時(shí)的劑型不同，可分為以下兩種聯(lián)用方式。

1.3.1聚多卡醇+液體平陽(yáng)霉素

每次治療時(shí)分別使用液體平陽(yáng)霉素、聚多卡醇泡沫進(jìn)行硬化治療。該組合在血管瘤治療中應(yīng)用較多，多項(xiàng)研究表明兩者聯(lián)用比單用平陽(yáng)霉素療效更好[17-21]。劉莉等[22]使用聚多卡醇泡沫與平陽(yáng)霉素聯(lián)合治療120例靜脈畸形，平均治療4.0次(1～6次)后，聯(lián)合組的療程更短(4.0～5.7次)，但療效與單用博來(lái)霉素組無(wú)顯著差異。

1.3.2博來(lái)霉素聚多卡醇泡沫

2020年，Sun等[23]將液體博來(lái)霉素添加入聚多卡醇中混合成博來(lái)霉素聚多卡醇泡沫(Bleomycin polidocanol foam，BPF)，研究?jī)烧咭圆煌壤M合后的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3%聚多卡醇中溶解0.1%博來(lái)霉素混合制成的BPF半衰期最長(zhǎng)達(dá)(246±1.6)s，且氣泡直徑和氣泡壁厚(69.9 μm和5.80 μm)最小，BPF的穩(wěn)定性良好。而楊希等[24]使用BPF硬化治療55例靜脈畸形，平均治療2次(1～6次)，隨訪(fǎng)14個(gè)月(6～25個(gè)月)后，總反應(yīng)率達(dá)94.6%，98%患者M(jìn)RI復(fù)查示病灶面積平均縮小84.6%，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。由此可見(jiàn)，BPF的穩(wěn)定性良好，能達(dá)到“載藥泡沫”的效應(yīng)，因?yàn)槭菍⒉﹣?lái)霉素直接溶于聚多卡醇液體，BPF穩(wěn)定、均勻分布，不同于以往的先后注射，BPF可能是一種很有前途的治療方案，但在藥物代謝、理化性質(zhì)變化和臨床對(duì)照研究等方面尚需更深入的研究。

1.4 十四烷基硫酸鈉(STS)+博來(lái)霉素

3%STS為常用泡沫硬化劑，廣泛的臨床應(yīng)用已證實(shí)其療效。Bourgouin等[25]使用STS與博來(lái)霉素聯(lián)合治療33例口咽部低流量血管畸形。其中，對(duì)于單純靜脈畸形使用STS處理，對(duì)于靜脈淋巴管畸形，用STS處理靜脈組分，用液體博來(lái)霉素處理淋巴組分；平均治療2.8次，隨訪(fǎng)6～12個(gè)月，靜脈畸形平均直徑從治療前(3.67±1.74)cm降至治療后的(2.53±1.50)cm，平均減小31.4%；并發(fā)癥包括肺炎、腫脹、急性冠脈綜合征、氣管切開(kāi)。表明兩者聯(lián)用雖有療效，但并發(fā)癥較為嚴(yán)重。

1.5 三種藥物聯(lián)用

除上述兩種藥物聯(lián)用以外，還有三種藥物的聯(lián)合應(yīng)用。但過(guò)多藥物的聯(lián)用可能使療效的評(píng)價(jià)更為困難。2017年，張文顯等[26]使用無(wú)水乙醇、液體平陽(yáng)霉素及聚多卡醇泡沫聯(lián)合，輔以彈力繃帶治療188例靜脈畸形；每次治療時(shí)先注射無(wú)水乙醇，形成微小栓子栓塞灶內(nèi)小血管后，再行局部泡沫硬化及平陽(yáng)霉素注射，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間并提高治療效率。經(jīng)過(guò)2～5次治療后，總反應(yīng)率98.9%， MRI提示病灶范圍縮小50%以上者占89.2%(166/186)，總體療效良好；并發(fā)癥包括術(shù)后腫脹、疼痛、局部破潰和水皰，均緩解或愈合。陳偉良等[27]使用生物膠、OK-432和平陽(yáng)霉素聯(lián)合治療26例面頸部巨大靜脈畸形，每次治療是以一定比例混合三者，平均治療1次，隨訪(fǎng)8.4個(gè)月(6～12個(gè)月)，總反應(yīng)率100%，73%患者病灶縮小>90%，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。

2 非硬化劑與硬化劑的聯(lián)用

對(duì)于效用較溫和的硬化劑，如聚多卡醇泡沫或博來(lái)霉素，需要盡可能延長(zhǎng)其在病灶內(nèi)的滯留時(shí)間，以增強(qiáng)療效。如延長(zhǎng)聚多卡醇泡沫的半衰期，增強(qiáng)穩(wěn)定性，使之更長(zhǎng)時(shí)間接觸血管壁。而對(duì)于效用強(qiáng)烈的硬化劑，如無(wú)水乙醇，則更希望能降低其流動(dòng)性，減小對(duì)周?chē)斑h(yuǎn)位組織的損傷風(fēng)險(xiǎn)；或者減少甚至消除疼痛，利于精準(zhǔn)操作。因此，通過(guò)聯(lián)用某些非硬化劑，可以在一定程度上改善上述硬化劑的理化性質(zhì)，達(dá)到增效、降風(fēng)險(xiǎn)的目的。

2.1 聚多卡醇+透明質(zhì)酸

聚多卡醇泡沫的穩(wěn)定性與療效密切相關(guān)，因此延長(zhǎng)其半衰期的研究一直在進(jìn)行。Chen等[28]研究聚多卡醇泡沫中添加透明質(zhì)酸(HA)后的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)添加0.05 mL和0.1 mL的1% HA入1%聚多卡醇后，泡沫半衰期增加至(310.6±7.53)s和(390.4±13.06)s，顯著長(zhǎng)于1%聚多卡醇的(142.8±4.32)s，表明添加少量的HA可顯著提高聚多卡醇泡沫的穩(wěn)定性。在確認(rèn)這點(diǎn)后，Chen[29]使用0.1 mL的1% HA與1%聚多卡醇泡沫組合，治療70例頭頸部靜脈畸形，平均治療2.5次，泡沫體積15 mL(2～50 mL)，總反應(yīng)率100%，其中21例(30%)療效顯著，49例(70%)療效良好；并發(fā)癥包括腫脹和黏膜潰瘍，均治愈。

2.2 博來(lái)霉素+人血清白蛋白

泡沫博來(lái)霉素是治療靜脈畸形的有效硬化方法，但其制備方法相當(dāng)復(fù)雜，并且泡沫的體積和穩(wěn)定性受到限制。Zhang等[30]嘗試改進(jìn)博來(lái)霉素泡沫的制備方法，將博來(lái)霉素粉末溶于不同比例的人血清白蛋白(HSA)和生理鹽水(SS)中，與空氣混合產(chǎn)生泡沫；發(fā)現(xiàn)HSA∶SS為2∶0時(shí)泡沫半衰期(7.5 min)最長(zhǎng)。Zhang等[31]隨后將6 IU博來(lái)霉素、1.95 mL人血清白蛋白、0.05 mL的1%HA和6 mL空氣混合制成泡沫，用于硬化治療28例頭頸部靜脈畸形，平均治療3.0次(1～6次)，泡沫用量7.8 mL(2～16 mL)，隨訪(fǎng)6個(gè)月，總反應(yīng)率達(dá)100%，術(shù)后MRI評(píng)估靜脈畸形體積減少60%以上者達(dá)60.7%；但85次治療中69次注射后立即發(fā)生腫脹，持續(xù)3～14 d不等，其他并發(fā)癥包括術(shù)后疼痛、黏膜潰瘍、發(fā)熱和色素沉著。將博來(lái)霉素加入人血清白蛋白制備泡沫可用于硬化治療靜脈畸形，但術(shù)后易出現(xiàn)腫脹，且總體治療樣本少，該結(jié)論有待進(jìn)一步的大樣本實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.3 無(wú)水乙醇+纖維素衍生物

無(wú)水乙醇即凝膠乙醇。凝膠可以限制無(wú)水乙醇向周?chē)M織擴(kuò)滲，使得在保持功效的同時(shí)減少乙醇的使用量，減少并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生。Ierardi等[32]使用了凝膠乙醇作為硬化劑治療7例低流量血管畸形(包含4例靜脈畸形與3例淋巴管畸形)，平均用量4.4 mL，治療1.2次(1～3次)，隨訪(fǎng)17個(gè)月(12～19個(gè)月)后，未有患者復(fù)發(fā)，5例(83%)疼痛完全緩解，所有患者(100%)功能得到改善，美學(xué)評(píng)分提高，且術(shù)中術(shù)后均未有嚴(yán)重并發(fā)癥和全身不良反應(yīng)。Teusch等[33]同樣使用凝膠乙醇治療31例靜脈畸形，平均用量4.2 mL，治療1.9次(1～2次)，隨訪(fǎng)3.4個(gè)月(1.8～10.2個(gè)月)，MRI示28例改善，但2例(7%)靜脈畸形體積增大，1例(3%)體積未改變；并發(fā)癥包括皮膚潰瘍、水皰，后均緩解。凝膠乙醇可用于治療靜脈畸形，但其療效不穩(wěn)定，甚至11%的患者出現(xiàn)治療后惡化，該方法應(yīng)用于臨床前還需進(jìn)一步研究。

2.4 無(wú)水乙醇+非離子表面活性劑

無(wú)水乙醇+非離子表面活性劑是乙醇的另一種應(yīng)用形式。液體無(wú)水乙醇的治療效果好，但并發(fā)癥較多；乙醇的泡沫化較難，50%以上的乙醇溶液無(wú)法形成泡沫。劉少華等[34]于2019年發(fā)明了一種乙醇泡沫硬化劑的制備方法，其組成為無(wú)水乙醇32%～42%、吐溫80 0.5%～2%、蛋黃卵磷脂0～25%、透明質(zhì)酸0～2%，剩余為水；以該組合用Tessari法制備得到乙醇泡沫，質(zhì)地穩(wěn)定且半衰期較長(zhǎng)；用其治療23例靜脈畸形，治療1～3次，每次使用2～10 mL，療效良好。表明泡沫乙醇可用于治療靜脈畸形，但其臨床實(shí)踐時(shí)間很短，還有待于進(jìn)一步觀(guān)察。

3 展望

聯(lián)合用藥栓塞硬化靜脈畸形能發(fā)揮很好的藥物療效，并減少并發(fā)癥的發(fā)生。液體硬化劑的療效好但并發(fā)癥發(fā)生率高；泡沫硬化劑更為安全但有效性相對(duì)低。液體與泡沫硬化劑聯(lián)用時(shí)，液體硬化劑的用量減少，從而使得并發(fā)癥發(fā)生率降低。硬化劑與非硬化劑聯(lián)用時(shí)，對(duì)于泡沫硬化劑，可延長(zhǎng)半衰期并增強(qiáng)穩(wěn)定性，增強(qiáng)其療效；對(duì)于液體硬化劑而言，可降低流動(dòng)性并減少周?chē)M織損傷風(fēng)險(xiǎn)，增加其安全性。因而，在發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)一種新的療效、安全性俱佳的硬化劑前，多種硬化劑的聯(lián)合應(yīng)用仍將是靜脈畸形治療的主要研究方向之一。