鹿振輝 張惠勇 張洪春 肖和平 晁恩祥

中醫(yī)學(xué)是“以中醫(yī)藥理論與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為主體，研究人類生命活動(dòng)中健康與疾病轉(zhuǎn)化規(guī)律及其預(yù)防、診斷、治療、康復(fù)和保健的綜合性科學(xué)”，至今已有數(shù)千年的歷史。中醫(yī)學(xué)對(duì)于結(jié)核病(中醫(yī)稱之為“癆病”)的認(rèn)識(shí)可以追溯到2000多年前，公元14世紀(jì)前葉元代葛可久著《十藥神書(shū)》，為我國(guó)現(xiàn)存的第一部治療肺癆的專著，標(biāo)志著中醫(yī)藥防治結(jié)核病逐步形成理論體系框架。近現(xiàn)代結(jié)核病中醫(yī)藥防治出現(xiàn)停擺，加之20世紀(jì)80年代我國(guó)結(jié)核病實(shí)施嚴(yán)格的定點(diǎn)醫(yī)院管理，中醫(yī)系統(tǒng)徹底退出了癆病防治體系，中醫(yī)藥防癆的理論認(rèn)識(shí)及能力處于極度萎縮的狀況。基于筆者團(tuán)隊(duì)幾代人傳承中醫(yī)藥防癆工作，就當(dāng)前結(jié)核病防治領(lǐng)域中醫(yī)藥的臨床狀況、主要研究方向進(jìn)行分析和論述，拋磚引玉，呼吁更多的中醫(yī)藥力量加入到防癆體系，延續(xù)發(fā)展中醫(yī)藥癆病理論體系，為人類健康貢獻(xiàn)更多的中國(guó)智慧。

我國(guó)結(jié)核病防治的嚴(yán)峻形勢(shì)與需要成就了中醫(yī)藥融入與發(fā)展的機(jī)遇

結(jié)核病耐藥及潛伏感染問(wèn)題依然嚴(yán)峻，2035年要達(dá)到WHO消滅結(jié)核病的目標(biāo)與任務(wù)任重道遠(yuǎn)。WHO于2018年9月18日發(fā)布《2018年全球結(jié)核病報(bào)告》，據(jù)估算2017年全球的結(jié)核病潛伏感染人群約為17億，潛伏感染率為23%，仍是全球前10位死因之一[1]。估算我國(guó)2017年結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)為88.9萬(wàn)例，結(jié)核病發(fā)病率為63/10萬(wàn)[2]，其中耐多藥肺結(jié)核、廣泛耐藥肺結(jié)核的臨床治愈率不高，已然成為我國(guó)最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。 我國(guó)抗結(jié)核藥物研發(fā)能力及基礎(chǔ)非常薄弱，國(guó)際新研發(fā)的抗結(jié)核上市藥物被西方國(guó)際大公司壟斷，使得防治成本巨大。2012 年12 月Bedaquiline經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市，這是自20世紀(jì)70年代以來(lái)，全球首個(gè)全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核上市新藥，也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于MDR-TB 治療的新藥[3]。《WHO耐藥結(jié)核病治療指南(2018更新版)》[4]將傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物進(jìn)行了新的界定，核心治療藥物中多為國(guó)外進(jìn)口藥物，如果在我國(guó)不加選擇地執(zhí)行，患者治療費(fèi)用將進(jìn)一步大幅度提高。中國(guó)防癆協(xié)會(huì)于2019年10月公布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》[5]根據(jù)我國(guó)結(jié)核病防治實(shí)踐及具體情況，制定了符合我國(guó)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的方案，肯定了中醫(yī)藥參與耐藥結(jié)核病治療的作用，給中醫(yī)藥參與防治結(jié)核病提供了新的發(fā)展機(jī)遇。

2006年我國(guó)啟動(dòng)《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要(2006—2020年)》，傳染病重大專項(xiàng)課題結(jié)核病中醫(yī)項(xiàng)目給我國(guó)開(kāi)展中西醫(yī)結(jié)合防治結(jié)核病工作提供了新的契機(jī)。重大專項(xiàng)課題主要圍繞制定針對(duì)復(fù)治肺結(jié)核、耐藥肺結(jié)核(耐多藥、多耐藥、廣泛耐藥)切實(shí)有效的中醫(yī)藥治療方案，開(kāi)展全國(guó)范圍內(nèi)聯(lián)合攻關(guān)，以降低結(jié)核病發(fā)病率和病死率、提高治愈率為主要目標(biāo)任務(wù)而開(kāi)展相關(guān)的研究工作。先后由國(guó)內(nèi)3個(gè)中醫(yī)團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合國(guó)內(nèi)50余個(gè)結(jié)核病西醫(yī)團(tuán)隊(duì)，開(kāi)展了長(zhǎng)達(dá)10余年的全國(guó)中西醫(yī)聯(lián)合攻關(guān)研究，為我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合防治結(jié)核病奠定了一定的基礎(chǔ)。與此同時(shí)，中醫(yī)肺病學(xué)科團(tuán)隊(duì)積極聯(lián)合西醫(yī)結(jié)核病?？茍F(tuán)隊(duì)與技術(shù)平臺(tái)，扎實(shí)推進(jìn)中醫(yī)肺病學(xué)科和結(jié)核病學(xué)科的融合發(fā)展，推動(dòng)形成一大批肺結(jié)核中西醫(yī)結(jié)合防治?？祁I(lǐng)軍/骨干人才和后備青年才俊，為肺結(jié)核中西醫(yī)結(jié)合防治奠定了學(xué)科基礎(chǔ)和人才儲(chǔ)備。重大專項(xiàng)的研究成果表明，基于現(xiàn)代結(jié)核病檢測(cè)技術(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和化療方案，中醫(yī)藥通過(guò)辨證論治和中醫(yī)綜合療法輔助治療肺結(jié)核，可以發(fā)揮并起到改善患者臨床癥狀、調(diào)節(jié)宿主免疫功能和防治藥物不良反應(yīng)等作用，能夠有效彌補(bǔ)西醫(yī)化療方案的不足，提高治愈率、降低病死率，是推進(jìn)肺結(jié)核防控事業(yè)發(fā)展不可或缺的專業(yè)領(lǐng)域，結(jié)核病的中西醫(yī)結(jié)合防治必將能夠成為助力我國(guó)結(jié)核病防控體系優(yōu)化提升的新模式。

中醫(yī)藥的潛力及優(yōu)勢(shì)

中醫(yī)藥理論體系對(duì)外源感染性疾病積蓄了豐富的臨證施治方案與智慧能量。我國(guó)1972年成功提取到了一種分子式為C15H22O5的無(wú)色結(jié)晶體，命名為青蒿素。解決了長(zhǎng)期困擾的抗瘧治療失效難題，標(biāo)志著人類抗瘧步入新紀(jì)元。以雙氫青蒿素、青蒿琥酯等衍生物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥療法是國(guó)際抗瘧第一用藥，挽救了全球特別是發(fā)展中國(guó)家數(shù)百萬(wàn)患者的生命，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)-社會(huì)效益，為中醫(yī)藥科技創(chuàng)新和人類健康事業(yè)做出了重要貢獻(xiàn)，基于此屠呦呦獲得了2015年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[6]。2011年王辰院士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊美國(guó)《內(nèi)科學(xué)年鑒》(AnnInternMed)發(fā)表了第一篇針對(duì)中藥湯劑治療外感熱病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究，研究依照“同病、同證、同方、同量”的原則進(jìn)行治療，中藥湯劑(銀翹散、麻杏石甘湯)在緩解甲型H1N1流行性感冒(甲流)引起的發(fā)熱癥狀方面與達(dá)菲同樣有效，這是國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊對(duì)我國(guó)中醫(yī)藥學(xué)研究的認(rèn)可[7]。

2014年北京大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心劉建平教授團(tuán)隊(duì)完成的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，中醫(yī)藥治療MDR-TB臨床研究多為在西醫(yī)規(guī)范抗結(jié)核治療方案基礎(chǔ)上加載中藥而取得了更好的臨床療效，但鮮有清晰闡釋協(xié)同優(yōu)效機(jī)制的報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用療效不理想的報(bào)道更是少之又少[8]。諸多研究顯示，中醫(yī)藥治療MTB感染/利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)/MDR-TB，多具抑/殺菌與免疫調(diào)控雙重效應(yīng)，且多與抗結(jié)核西藥聯(lián)合應(yīng)用。如單味中藥水車前、貓爪草、苦參堿、黃連素等在體外等均證實(shí)有抑制MTB生長(zhǎng)的作用，復(fù)方回生膏藥油30～110 ml/L時(shí)對(duì)臨床多種MTB耐藥菌株都有抑制作用[9]。同時(shí)諸多研究表明，中藥單體/復(fù)方在調(diào)控機(jī)體免疫防御系統(tǒng)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。黃芩苷可以抑制多種配體所導(dǎo)致的Toll樣受體2(TLR2)/TLR4-核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(NOD2)的表達(dá)，抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB向核內(nèi)的轉(zhuǎn)移，進(jìn)而下調(diào)下游炎性因子白介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達(dá)，從而起到抗炎作用，而對(duì)凋亡因子無(wú)明顯的影響[10-11]。李華等[12]的多中心研究發(fā)現(xiàn)，百合固金片輔助治療初治繼發(fā)性肺結(jié)核可調(diào)節(jié)免疫，有效改善結(jié)核中毒癥狀及縮短咳嗽消失時(shí)間，安全性好。有學(xué)者報(bào)道，人參皂苷通過(guò)增加自噬相關(guān)基因 7(autophagy related gene 7，ATG7)、同源結(jié)構(gòu)域蛋白(Beclin-1)、自噬微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B(microtubule-associated protein 1 light chain 3B，MAP1-LC3B)蛋白的量，增加LC3- 綠色熒光蛋白(GFP)和自噬泡誘導(dǎo)自噬[13]。白藜蘆醇誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB231 細(xì)胞凋亡，增加LC3-Ⅱ蛋白的量并誘導(dǎo)自噬[14]。丹酚酸B 能抑制饑餓心肌細(xì)胞自噬，從而發(fā)揮保護(hù)作用[15]?？鄥A也可誘導(dǎo)人胃腺癌細(xì)胞SGC-7901 細(xì)胞產(chǎn)生自噬空泡和自噬體，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，其機(jī)制與苦參堿抑制組織蛋白酶(cathepsins)運(yùn)輸過(guò)程和蛋白酶的活性，以及抑制溶酶體蛋白酶活性、上調(diào)內(nèi)涵體/溶酶體的pH 值相關(guān)[16-17]。槲皮素可誘導(dǎo)2種胃癌細(xì)胞系(AGS 和MKN28)細(xì)胞凋亡，且通過(guò)抑制蛋白激酶B(Akt)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路和激活缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)信號(hào)通路從而誘導(dǎo)自噬[18]。姜黃素可有效誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞細(xì)胞凋亡并殺死MTB，且不易發(fā)生耐藥[19]。另外，中藥在MDR-TB的治療中也發(fā)揮著重要的作用，聯(lián)合西醫(yī)化療的個(gè)體化治療方案可攻補(bǔ)兼施，減毒增效[20]。

前景與展望

一、匯聚、培育、提升我國(guó)中醫(yī)藥防治結(jié)核病力量

中醫(yī)藥防癆理論和能力的發(fā)展需要大量中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)的醫(yī)生投入到臨床實(shí)踐工作，加快豐厚相關(guān)的理論與實(shí)踐積累。需要政策引導(dǎo)全國(guó)結(jié)核病臨床及基層防治單位吸納培養(yǎng)中醫(yī)專業(yè)人才，鼓勵(lì)有能力的中醫(yī)醫(yī)院增加結(jié)核病診療資質(zhì)及定點(diǎn)診療單位。

二、聚焦結(jié)核病診治中的難點(diǎn)問(wèn)題，持續(xù)開(kāi)展臨床實(shí)踐與研究工作

中醫(yī)學(xué)的精華與創(chuàng)新源泉在于醫(yī)學(xué)問(wèn)題的整體解決能力，可以重點(diǎn)針對(duì)耐藥、潛伏感染、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)、無(wú)西藥可用患者等當(dāng)前西藥結(jié)核病防治的難點(diǎn)問(wèn)題，開(kāi)展中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合的臨床實(shí)踐及研究工作。同時(shí)，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，科學(xué)客觀地驗(yàn)證中醫(yī)經(jīng)方、古方、治則治法的確切療效，客觀公正地定位與引導(dǎo)中醫(yī)藥在結(jié)核病防治中的應(yīng)用。

三、鼓勵(lì)抗癆中藥研發(fā)，加快中醫(yī)藥融入我國(guó)防癆體系的速度

聚焦中藥復(fù)方，完善臨床實(shí)踐-基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)-轉(zhuǎn)化推廣的一體化平臺(tái)構(gòu)建，推動(dòng)構(gòu)建全國(guó)中西醫(yī)聯(lián)合防治結(jié)核病體系及結(jié)核病中藥復(fù)方創(chuàng)新研發(fā)的能力建設(shè)，產(chǎn)出代表性中藥產(chǎn)品，并通過(guò)示范區(qū)快速擴(kuò)大應(yīng)用評(píng)價(jià)，獲取符合國(guó)際規(guī)范的循證數(shù)據(jù)。圍繞研發(fā)高效能抗結(jié)核中藥/天然組分藥物，開(kāi)展國(guó)際合作，輸出中國(guó)方案，積極爭(zhēng)取將中醫(yī)藥方案納入WHO結(jié)核病防治方案。