董鑫垚，王藹明

（1．內蒙古民族大學附屬醫(yī)院，通遼 028000；2．中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心，北京 100048）

子宮內膜炎在病理組織學上分為急性子宮內膜炎和慢性子宮內膜炎（Chronic endometritis，CE）。急性子宮內膜炎以子宮內膜淺表上皮及腺腔中性粒細胞浸潤和微小膿腫形成為特征，而CE以子宮內膜表面水腫、高基質細胞密度、上皮和間質成熟不同步以及子宮內膜間質漿細胞浸潤為特征［1］。據統(tǒng)計CE在整體不孕癥女性中發(fā)生率可達2．8%～46%；在反復移植失敗（RIF）以及復發(fā)性流產（RSA）女性中甚至可以分別 高達 67．6% 和 56．8%［2－4］。以往CE由于臨床癥狀輕微且缺乏特異性，常被臨床醫(yī)生所忽視，近年來越來越多研究發(fā)現CE可能與RIF和RSA有關，降低這部分女性的妊娠率。因此本文就CE的微生物學、免疫學以及CE可能影響女性妊娠結局的相關機制進行綜述。

一、CE的微生物學

CE的主要病因是宮腔內的微生物感染，其病原體主要有：常見細菌（鏈球菌、大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌）；支原體屬（生殖支原體、人型支原體、解脲支原體）；變型桿菌；肺炎克雷伯桿菌；銅綠假單胞菌；陰道加德納菌以及酵母菌屬（酵母菌、念球菌）等［5－6］。有研究發(fā)現沙眼衣原體、淋病奈瑟氏菌（主要引起急性子宮內膜炎的病原體）在CE患者中的檢出率極低［5，7］，并且使用阿奇霉素（主要針對沙眼衣原體、淋病奈瑟氏菌的抗生素）治療后并不能改善其妊娠結局。因此，盡管發(fā)病機制尚不明確，但微生物菌譜的不同可以證實急性子宮內膜炎與CE具有不同的病原體及病理過程［8－9］。此外有少數文獻報道，CE與人類免疫缺陷病毒和巨細胞病毒感染具有相關性［7］。2017年 Cicinelli等［10］研究發(fā)現子宮內膜微生物培養(yǎng)結果為陰性的患者經抗生素治療后治愈率更低，表明CE的病因可能是多重耐藥菌感染，或者也可能是一種非細菌性感染。

二、CE的免疫學

生理狀態(tài)下子宮內膜存在多種免疫細胞，具有局部防御功能，并且在胚胎植入以及建立妊娠早期免疫耐受中起關鍵作用［11－12］，其中B淋巴細胞在整體白細胞中占比小于1%，主要分布在基底層，周圍被許多CD8＋T細胞和巨噬細胞包圍［11］。發(fā)生CE時，一些促炎因子（如IL－6、IL－10、IL－17和 TGF－β）、趨化因子（如 CXCL1、CXCL13）、粘附因子（如CD62E）、選擇素 E 等分泌異常增加［13－15］。這些細胞因子是在子宮內膜細胞微生物表面抗原（脂多糖）誘導下產生，可引起子宮內膜異常免疫反應，并參與B細胞的外滲和遷移。在這些細胞因子的作用下大量B細胞和淋巴細胞浸潤子宮內膜功能層和基底層，聚集在基質間侵犯上皮腺體區(qū)域，并進一步侵犯腺腔［11，13］。研究發(fā)現，CE患者分泌期子宮內膜中的CD16－CD56＋細胞和自然殺傷細胞所占比例顯著減少［12］，而CD8＋T細胞和Foxp3＋Treg細胞比例異常增多［16］，表明CE會導致子宮內膜中白細胞及其亞型比例異常。而最近有研究認為子宮內膜間質浸潤漿細胞的數目可能與炎癥的嚴重程度呈正相關［17］。另外在CE水腫的基質中高表達了多重免疫球蛋白IG類的亞族（如IgA1、IgA2、IgG1和IgG2），其中以IgG2為主［18］。由這些免疫球蛋白抗體介導的局部免疫應答反應可能對胚胎植入過程產生不利影響，但很少發(fā)展成全身炎癥反應，患者外周血白細胞計數、血清c反應蛋白、發(fā)熱指數等一般均在正常范圍內［19－20］。

三、CE導致女性不良生殖結局的可能機制

1．CE影響子宮內膜基質細胞蛻膜化：人類成功妊娠很大程度上取決于胚胎質量以及子宮內膜的生理狀態(tài)。子宮內膜基質細胞蛻膜化過程使子宮內膜增厚、血運豐富、糖原合成增多為后續(xù)胚胎植入和妊娠做好準備。分泌中期，子宮內膜基質細胞在雌激素和孕酮的協(xié)同作用下發(fā)生蛻膜化，同時分泌催乳素 （PRL）、促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）、胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP－1）和白細胞介素15（IL－15）等，這些甾體激素及細胞因子在蛻膜化過程中呈現高度協(xié)調的表達模式，并且在滋養(yǎng)層細胞浸潤、母－胎界面免疫屏障建立、以及胎盤的發(fā)育中也發(fā)揮重要作用［21－22］。蛻膜化過程主要通過雌、孕激素結合其受體（ERα和 ERβ，PRA和PRB）誘導基質細胞增殖分化。其中，ERα和PRA是最主要的兩個受體亞型，在胚胎植入和妊娠維持過程中發(fā)揮重要作用；而PRA是人類蛻膜分泌期最重要的介質。生理狀態(tài)下，分泌中期基質細胞中ERα、PRA以及PRB的表達逐漸降低，ERβ在整個分泌期的表達則沒有明顯變化［23］。2017年 Wu等［24］研究發(fā)現CE患者子宮內膜標本中間質細胞數目增多并且ERα、ERβ、PRA及PRB等雌、孕激素受體過表達，而ERα、ERβ在腺體細胞中的表達也增高。這一結果與 Mishra等［25］證實雌、孕激素受體在CE患者子宮內膜基質細胞中表達升高的研究相似，證實CE可能通過影響性激素受體的表達削弱孕酮的作用，導致子宮內膜基質細胞增殖潛能升高，而分化潛能降低，使蛻膜化過程難以啟動，阻礙蛻膜進一步發(fā)育，對胚胎植入及妊娠維持產生不良影響。

2．CE影響胚胎植入過程中的基因表達：在胚胎著床的窗口期子宮內膜會分泌多種細胞因子，在生化、形態(tài)、功能等方面發(fā)生多種改變，以利于胚胎著床和進一步發(fā)育。研究發(fā)現自然生殖周期中子宮內膜的基因表達譜呈周期性改變，而CE通過影響胚胎植入過程中與炎癥反應、細胞增殖及凋亡等相關基因表達，使子宮內膜基底層、功能層的淋巴細胞及其亞群構成異常，干擾淋巴細胞旁分泌因子表達，形成異常的局部微環(huán)境，影響子宮內膜容受性［12］。2013年Di Pietro等［26］研究發(fā)現CE女性子宮內膜中IL11、CCL4、IGF1、IGFBP1、BCL2、BAX、CASP8的基因表達譜與對照組有顯著差異。其中IL－11的基因表達譜下調，IL－11是一種具有抗炎作用的多功能細胞因子，由子宮內膜基質細胞和上皮細胞合成，在蛻膜化過程中大量分泌。IL－11在妊娠過程中發(fā)揮重要的作用，IL－11下調導致信號轉導障礙可能造成滋養(yǎng)細胞侵襲失調［27－28］；同時研究發(fā)現CCL4和巨噬細胞炎性蛋白（MIP－1b）的基因表達也顯著下降，CCL4是一種趨化因子能定向招募母－胎界面的白細胞，可以誘導自然殺傷細胞和巨噬細胞從外周循環(huán)血中進入子宮內膜，并且指導滋養(yǎng)層的遷移和侵襲。而巨噬細胞炎性因子參與去除滋養(yǎng)細胞凋亡過程中的殘余，并通過TNF－α調節(jié)成葉細胞的侵襲程度，導致胚胎植入失敗或者胎盤形成不良［29－30］；此外，與生長因子合成和細胞增殖相關的基因表達譜也發(fā)生了變化。CE女性子宮內膜中IGFBP1的基因表達明顯升高，IGF1的基因表達降低［26］。胚胎發(fā)育及胎盤形成需要適當的IGF水平，而IGF／IGFBP系統(tǒng)可以調節(jié)胚胎植入過程，CE破壞IGF／IGFBP系統(tǒng)平衡，可能是影響胚胎發(fā)育以及著床的因素之一［31］。此外，CE女性子宮內膜中BCL2和BAX的基因表達譜均上調［26］。子宮內膜細胞凋亡主要發(fā)生在分泌后期和月經后期，與BCL2和BAX的表達密切相關。BCL2在增殖期表達水平高，而在分泌中期、后期及月經期表達水平極低甚至不表達，BAX和BCL2一樣在分泌期表達降低并維持在一定的低水平。通常分泌早期BCL2／BAX的比值下降，使子宮內膜細胞易于凋亡［32］。發(fā)生CE時由于BCL－2過表達，使子宮內膜細胞抵抗凋亡能力增強，而細胞凋亡是維持月經周期和妊娠早期穩(wěn)態(tài)的重要生理機制，因此CE使抗凋亡因子與促凋亡因子比值改變可能影響胚胎植入和胎盤發(fā)育過程中由妊娠介導的組織重塑。而這種抗凋亡效應也可能解釋了宮腔鏡下所觀察到CE異常增殖的表現，即子宮內膜微小息肉。

3．CE影響絨毛血管的生成：妊娠前三個月絨毛膜血管的形成、發(fā)育以及血管網絡構建與孕周基本相符，是胎兒與母體間物質及能量交換得以成功妊娠的有力保證。此外妊娠過程中胚胎植入、滋養(yǎng)層細胞向子宮內膜侵入、遷移等也都離不開新生血管的形成。研究表明CE往往伴隨抑制生長因子、促炎癥因子等合成異常增多，對細胞破壞和分解作用增強，影響絨毛膜血管新生，使胚胎－胎盤的血流形成障礙無法為胚胎后續(xù)發(fā)育提供良好的血供［33］。2017年Peretiatko等［34］從形態(tài)學角度對伴隨CE的RSA患者以及正常女性的絨毛血管化分期進行了研究。結果發(fā)現與正常女性相比，伴有CE的RSA患者在妊娠的各個時期均存在絨毛膜低血運和無血管化的現象：在妊娠第5周，絨毛膜次間充質絨毛中不僅未見到毛細血管形成的初始跡象，甚至沒有成血管細胞出現，即CE組子宮絨毛膜結構在妊娠第5周后表現為絨毛分化延遲；在妊娠第6周，僅見成血管細胞聚集在單個絨毛中形成成血管母細胞索；在妊娠第7周（成血管細胞索形成階段），70%～80%的絨毛仍未見血管化，僅有15%～20%的絨毛間質內含有1～2條位于上皮下結構與內皮小管相似的狹窄血管；在妊娠第8～9周，少數帶血管蒂的絨毛毛細血管數目增加3～4倍，管腔內首次觀察到成紅細胞；在妊娠第10～12周，帶血管蒂的絨毛組織仍然占主導地位，其周圍僅有1～2個毛細血管；直到妊娠第12周時，管腔內才出現了第一個紅細胞。研究表明伴有CE的RSA女性的絨毛在妊娠8～12周始終未見血管通氣及分支血管生成的現象。綜上，CE可能是女性絨毛分化障礙及絨毛間質血管生成障礙的主要原因，影響胚胎－胎盤血管網絡的構建，從而造成RSA等不良妊娠結局。

4．CE使子宮內膜異常蠕動：子宮是一個肌性器官，子宮內膜與子宮內膜下肌層及子宮平滑肌緊密相連，所以子宮內膜下肌層一旦發(fā)生收縮，子宮內膜也會產生類似腸道蠕動一樣的機械運動，稱為子宮 內 膜 蠕 動 波 （Endometrial peristaltic wave，EW）［35］。研究報道EW受卵巢類固醇激素水平調控而呈周期性變化，在月經周期中EW的振幅、頻率、方向等有所不同，并且EW的運動模式與雌孕激素受體的表達水平幾乎呈現一種完全平行的關系。在卵泡期隨著雌激素水平升高導致催產素、前列腺素 （PGF2a）、內皮素（endothelin－1）、緩激肽等分泌增加，促進子宮收縮；而在黃體期隨著孕激素水平升高導致以上激素受體表達下調，子宮的收縮活性也隨之下降［36］。在月經期及卵泡早期主要以順行EW為主（稱為CF型）其特點為高振幅、高頻率，有利于清空子宮腔，促進子宮內膜剝脫及月經血的排出；在排卵期以逆行EW（稱為FC型）為主，可能與精子經陰道向輸卵管的主動運輸有關；而在分泌期子宮則保持相對靜止或僅有微弱的蠕動波，以利于受精卵或配子在宮腔內黏附、定位及著床，促進胚胎植入過程。近年來有學者認為EW可以作為評估子宮內膜容受性的一項新指標［37］。臨床上慢性炎癥可以改變許多空腔器官的收縮模式（例如腸和膀胱），引起收縮過度或運動障礙，產生一系列的病理狀況如腹瀉、便秘、排尿困難等。同樣子宮的慢性炎癥也會影響子宮的運動模式，2015年Pinto等［38］證實了這一觀點，通過陰道超聲對比研究CE組與正常女性EW的波形、頻率、振幅和方向等，發(fā)現CE在排卵期使逆行性EW減少（對照組88%vs．CE組26．7%），而在黃體中期使順行性和逆行性EW 增加（對照組41．3%vs．CE組61．3%），影響正常卵泡期宮腔的排空、精子的主動運輸以及黃體中期胚胎的植入，從而導致不良妊娠結局。

5．CE影響子宮內膜纖維化穩(wěn)態(tài)：2019年最新的前瞻性隊列研究發(fā)現，CE組TGF－β1表達異常增高，而纖維化標志物（基質金屬蛋白酶9）以及子宮內膜容受性標志物（整合素αvβ3）異常降低，證實CE可能通過影響子宮內膜纖維化的穩(wěn)態(tài)，使伴有CE的女性更容易復發(fā)宮腔粘連，降低子宮內膜容受性，進而影響其生殖結局［39］。

四、結語與展望

綜上所述，發(fā)生CE時引起炎癥的病原體可以激發(fā)機體的免疫反應，產生大量的免疫細胞以及多種細胞因子，形成具有細胞和胚胎毒性的子宮內膜微環(huán)境，不利于精子成活和胚胎著床；并且通過改變胚胎植入過程中相關基因及雌孕激素受體的表達，進一步影響子宮內膜基質細胞蛻膜化、絨毛血管生成、纖維化的穩(wěn)態(tài)以及子宮的收縮，從而造成RIF、RSA等不良妊娠結局。目前國內外研究對其具體致病機制及通路尚不明確，還需要一進步擴大樣本量進行實驗室及臨床研究，為CE相關不孕癥的早期診療提供理論依據及新思路。