邵帥，丁濤，江梅

（湖北省荊門市第二人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，荊門 448000）

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定夫妻雙方同居1年沒有采取避孕措施且性生活正常沒有懷孕的稱為不育癥，不育癥影響著全球大約1／6的夫婦，而受影響的夫妻中大約一半無法生育［1－2］。不育也影響著全球約7%的男性，單純男性因素在不育因素中占20%～30%，而在所有的病例中占了大約50%［3－4］，其中精索靜脈曲張、隱睪癥、性腺機(jī)能減退、遺傳因素及病毒感染均可能導(dǎo)致男性不育［2］。而近年來病毒感染與男性不育之間的關(guān)系越來越引起人們的重視，病毒感染不僅損傷男性生殖系統(tǒng)功能以及影響精子質(zhì)量導(dǎo)致男性不育，而且能夠引起妻子或性伴侶感染，甚至引起惡性腫瘤。不孕不育已經(jīng)成為影響公眾生活及健康的重大問題，不孕不育問題不僅不利于家庭穩(wěn)定社會(huì)和諧，同時(shí)也無形中增加了社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，本文主要對(duì)腮腺炎病毒、人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒、人乳頭狀瘤病毒、單純孢疹病毒、人類巨細(xì)胞病毒、寨卡病毒與男性不育的關(guān)系做一綜述，以便為病毒感染導(dǎo)致的男性不育的治療提供相關(guān)的研究思路。

一、腮腺炎病毒（MuV）

MuV屬于副黏病毒科，是一組由包膜包被、無節(jié)段、非單股負(fù)鏈RNA病毒。MuV含有15 384個(gè)核苷酸，HN蛋白是最主要的抗原，HN蛋白變異可引起病毒抗原性變化［5］。全球已發(fā)現(xiàn) A、B、C、D、F、G、H、I、J、K、L、N 12個(gè) MuV 基因型，我國最為流行的是F基因型［6］。

MuV病毒感染人體后會(huì)直接損傷睪丸細(xì)胞包括Leydig細(xì)胞、睪丸巨噬細(xì)胞、Sertoli細(xì)胞以及生精細(xì)胞，MuV病毒在Leydig細(xì)胞中的復(fù)制效果要高于其他細(xì)胞，并且感染過程中Leydig和Sertoli細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)一定的抗病毒反應(yīng)［7］。睪丸炎是MuV感染最常見的癥狀，發(fā)病率大約為20%～30%，睪丸炎的出現(xiàn)常伴隨著附睪炎。大多數(shù)病人表現(xiàn)為單側(cè)睪丸炎，睪丸的損傷以及睪丸軟組織的破壞會(huì)導(dǎo)致精子的數(shù)量減少以及精子形態(tài)學(xué)變化；而雙側(cè)睪丸炎大約占15%，雙側(cè)睪丸受損會(huì)導(dǎo)致睪丸萎縮和少弱精子癥，甚至是無精子癥，最終導(dǎo)致病人無法生育［8－9］。MuV主要作用于間質(zhì)細(xì)胞和生精小管，導(dǎo)致血管內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，從而引起睪丸間質(zhì)水腫，而水腫在白膜屏障的作用下會(huì)使睪丸內(nèi)壓力增大，造成睪丸生精小管上皮壞死萎縮，從而導(dǎo)致睪丸萎縮，最終導(dǎo)致睪丸玻璃樣變和纖維化［10］。研究顯示MuV在體外并不直接殺傷生精細(xì)胞，而是通過間接作用影響精子發(fā)生，MuV會(huì)通過誘導(dǎo)Leydig和Sertoli細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子如 TNF－α、IL－6、MCP－1等，而這些炎癥因子又會(huì)損傷睪丸功能［11］，其具體的機(jī)制可能與炎癥因子TNF－a上調(diào)Sertoli細(xì)胞中C－X－Cmotif chemokine ligand 10 （CXCL10）的 表達(dá)，CXCL10可以通過激活caspase－3的表達(dá)來誘導(dǎo)男性生精細(xì)胞的凋亡有關(guān)［12］。

二、人類免疫缺陷病毒（HIV）

HIV屬于反轉(zhuǎn)錄病毒，包含HIV1和HIV2兩種類型，HIV1是感染的主要類型。HIV感染的男性患者中，睪丸會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的功能障礙以及內(nèi)分泌紊亂，并且隨著疾病進(jìn)展睪丸的損傷程度也會(huì)越來越嚴(yán)重［13］。在 HIV感染初期，精液和血液中的HIV病毒RNA含量會(huì)同時(shí)升高，在精液中能夠檢測(cè)到HIV微粒、RNA、前病毒DNA以及蛋白存在；在睪丸的生精細(xì)胞中能夠檢測(cè)到HIV－1DNA，表明HIV能夠直接感染男性的生精細(xì)胞。當(dāng)患者被HIV感染時(shí)，能夠產(chǎn)生炎癥因子和趨化因子，導(dǎo)致精子膜部分受體受損，從而影響精液的質(zhì)量［14］。HIV病毒可以在男性感染后不久以及在感染以后所有階段的精液中均能檢測(cè)到，并且HIV感染會(huì)造成精子總數(shù)、精子濃度、活力、活率下降以及畸形精子增加，從而嚴(yán)重影響男性的生育能力［15］。即使HIV患者接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，精液體積、精子總數(shù)、前向運(yùn)動(dòng)以及正常形態(tài)與未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒患者相比沒有顯著差異，但精子的DNA 碎片指數(shù)（DFI）明顯升高［16］。

慢性睪丸炎合并進(jìn)行性性腺功能低下是AIDS患者常見的癥狀，AIDS患者血清睪酮水平低，黃體生成素和卵泡刺激素水平高，提示睪丸睪酮合成功能主要受損。睪酮的減少可能是由于間質(zhì)組織纖維化和Leydig細(xì)胞數(shù)量減少［9］。此外，AIDS患者增加了炎癥因子的表達(dá)，炎癥細(xì)胞因子的增加抑制睪酮的合成［17］。HIV感染生精細(xì)胞、睪酮水平降低、炎性細(xì)胞因子增加都與睪丸損傷密切相關(guān)，導(dǎo)致少弱精子癥或者無精子癥，造成男性不育，其具體機(jī)制可能與HIV在睪丸中導(dǎo)致精子生成紊亂以及引起生精細(xì)胞的凋亡有關(guān)［18］。

三、乙肝病毒（HBV）

HBV是一種DNA病毒，屬嗜肝病毒科，HBV的遺傳物質(zhì)為不完全閉合環(huán)狀雙鏈DNA，主要影響肝功能導(dǎo)致乙型肝炎。HBV病毒能夠侵入男性的生殖細(xì)胞中，并且HBV的DNA能夠在慢性乙型肝炎患者的精子生成的各個(gè)階段檢測(cè)到。男性如果感染HBV，由于HBV的DNA能夠與精子染色體完整的結(jié)合，從而導(dǎo)致精子染色體畸變，即使精卵受精結(jié)合，結(jié)合到精子染色體中的HBV的DNA仍保留復(fù)制功能，并且能夠在后續(xù)形成的胚胎中穩(wěn)定表達(dá)。因此，夫妻雙方即使通過IVF技術(shù)受精，成功率也很低［19］，不僅如此，使用ICSI將HBV感染的男性附睪或睪丸穿刺的精子注射到卵母細(xì)胞內(nèi)，也會(huì)有很高的流產(chǎn)率和低出生率［20］。HBV感染會(huì)損傷男性患者精子濃度、運(yùn)動(dòng)性、形態(tài)和活力，從而降低男性的生育能力，而HBV感染導(dǎo)致免疫性不孕的發(fā)生率增高，也主要與精子的質(zhì)量降低息息相關(guān)［21－22］。HBV感染導(dǎo)致精子功能障礙和凋亡的具體機(jī)制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，HBV能夠增加氧化應(yīng)激丙二醛（MDA）含量以及誘導(dǎo)IL－17和IL－18的不正常表達(dá)，降低精子的抗氧化能力，導(dǎo)致精子功能障礙；HBV感染也增加了精子細(xì)胞膜的通透性，破壞了精子運(yùn)動(dòng)所必需的細(xì)胞內(nèi)離子濃度，從而導(dǎo)致精子的凋亡［8，23］。高水平的活性氧能造成線粒體的損傷以及減少精子運(yùn)動(dòng)所需的ATP，損傷的線粒體釋放促凋亡因子，如細(xì)胞色素C，通過激活caspase級(jí)聯(lián)觸發(fā)凋亡信號(hào)。除此之外，活性氧簇（ROS）還會(huì)導(dǎo)致DNA的不穩(wěn)定和精子染色體的畸變［22］。

四、人乳頭狀瘤病毒（HPV）

HPV是一種無包膜的環(huán)狀雙鏈DNA病毒，是乳多空病毒科中的乳頭瘤空泡病毒A屬，HPV基因型超過120個(gè)。HPV感染常見于女性，而與男性不育的研究也有相關(guān)報(bào)道。HPV在男性生殖系統(tǒng)包括睪丸、附睪、輸精管以及精液等部位檢測(cè)到，HPV通常存在于精液樣本中，感染率在不育人群中占16%，在普通人群中占10%［24］。精液和精子中能夠檢測(cè)到多種HPV類型，可能與精子和精液是HPV的相關(guān)載體有關(guān)，并且也與男性不育密切相關(guān)。HPV感染會(huì)導(dǎo)致精子數(shù)量減少、精子活力以及正常形態(tài)率降低以及DFI增高，從而引起精液質(zhì)量以及受精能力下降，導(dǎo)致男性不育［24－25］；即使通過ICSI技術(shù)使HPV感染的男性精子與卵母細(xì)胞結(jié)合受精，也會(huì)使胚胎的形成、著床等受影響，導(dǎo)致早期的流產(chǎn)率增加［26］。除了影響精子的相關(guān)參數(shù)，HPV感染誘導(dǎo)產(chǎn)生抗精子抗體AsAb，通過干擾精子活力，影響精卵結(jié)合從而降低生育能力［27］。研究發(fā)現(xiàn)HPV定位于精子頭部，不能通過沖洗消除，這表明HPV或與精子表面強(qiáng)結(jié)合，或內(nèi)化到精子［28］。HPV的衣殼蛋白L1蛋白可以通過syndecan－1滲透進(jìn)入精子，兩者相互作用減弱頂體的功能和活性以及降低精子活力，影響精子與卵母細(xì)胞的融合；也能通過HPV基因整合到精子DNA中，可能損傷精子DNA的完整性，從而會(huì)影響受精和胚胎質(zhì)量［29］。

五、單純皰疹病毒（HSV）

HSV是由雙股線性DNA組成的病毒，屬于人類皰疹病毒α亞科，人類是HSV的唯一自然宿主。包括HSV－1和HSV－2兩種，HSV－1型常引起口唇和角膜皰疹，HSV－2型則引起生殖器皰疹，且都能通過性傳播。HSV感染對(duì)男性副生殖器功能有不利影響以及與男性不育和精子參數(shù)異常有關(guān)。HSV感染的男性患者精液中生精細(xì)胞退化較多，而在高HSV病毒感染中，二倍體期的精子細(xì)胞和精母細(xì)胞數(shù)量較低。采用有機(jī)睪丸培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)HSV影響精子發(fā)生，與培養(yǎng)第2周精原細(xì)胞、精母細(xì)胞和精子細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)，并且影響精子的運(yùn)動(dòng)性和正常形態(tài)［30］。HSV感染后可導(dǎo)致精子濃度、精子活力以及精子數(shù)量下降，影響精液的質(zhì)量，從而使精卵不易結(jié)合受精［31］。而其他研究發(fā)現(xiàn) HSV－1和HSV－2均能影響男性精液質(zhì)量導(dǎo)致不育，HSV－1感染會(huì)導(dǎo)致精液體積降低，HSV－2具有抗原性和感染性，能夠黏附在易感精細(xì)胞上并在細(xì)胞內(nèi)增殖，使精子生成障礙并導(dǎo)致精子濃度降低以及數(shù)量減少［32］。

六、人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）

HCMV屬皰疹病毒科β屬，是最大的一種病毒，由一條線狀雙鏈DNA組成，存在于男性精子以及精液中。HCMV能夠直接感染男性生精細(xì)胞，通過在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖，致使精子生成障礙；WLJY－9000偉力彩色精子質(zhì)量系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)男性感染HCMV后，其精子的動(dòng)態(tài)學(xué)參數(shù)受到極大影響，精子前向性、直線速度、運(yùn)動(dòng)速度、頭部側(cè)擺幅度等參數(shù)均發(fā)生明顯改變，而這些參數(shù)表明精子的活力受到影響，精子質(zhì)量降低致使無法正常受精［33］。其他研究發(fā)現(xiàn)HCMV感染男性患者后精子存活率、活力、正常形態(tài)、DNA完整性均降低，導(dǎo)致男性精液質(zhì)量下降，導(dǎo)致男性不育［34］。

七、寨卡病毒（ZIKV）

ZIKV屬黃病毒科，單股正鏈RNA，病毒感染孕婦后能導(dǎo)致胎兒小頭畸形或格林巴利綜合征。ZIKV可以在感染男性的精液中檢測(cè)到［35］。在大多數(shù)情況下，ZIKV在精液中的水平高于血液中的水平，并且精液中RNA持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)［36］；病毒在血液中消失幾周后，可在睪丸和附睪中檢測(cè)到ZIKV，表明男性生殖道促進(jìn)了ZIKV RNA的產(chǎn)生。ZIKV感染后最初癥狀出現(xiàn)在69d后，精液中能夠檢測(cè)到傳染性ZIKV顆粒［37］；感染后188d精液中可檢測(cè)到ZIKV RNA。在小鼠模型中，ZIKV感染后能夠突破血睪屏障，引起睪丸炎和附睪炎造成睪丸和附睪功能嚴(yán)重受損［38］。

男性生殖系統(tǒng)中除了上述幾種常見病毒外，還有流感、柯薩奇、登革熱、風(fēng)疹等病毒，它們能夠通過損害生殖器功能以及精液質(zhì)量導(dǎo)致生育能力下降，并且能夠通過性行為傳播以及基因突變遺傳給后代。而且抗病毒藥物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法不僅損傷生殖系統(tǒng)，還會(huì)進(jìn)一步影響精液的質(zhì)量。因此，了解男性生殖道病毒的性質(zhì)對(duì)于制定預(yù)防和治療病毒性男性不育和性傳播疾病至關(guān)重要。確定病毒在男性生殖道復(fù)制的精確位置將有助于抗病毒治療，睪丸應(yīng)該是重點(diǎn)關(guān)注的部位，因?yàn)樗且粋€(gè)免疫豁免器官，病毒在這個(gè)部位可以逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。在病毒感染與男性不育中還有一些問題不明：（1）RNA病毒經(jīng)常誘發(fā)睪丸炎并導(dǎo)致男性不育，RNA病毒是否主要損害睪丸功能以及潛在機(jī)制需研究；（2）男性生殖系統(tǒng)有天然免疫反應(yīng)，能夠保護(hù)精子免受有害的免疫反應(yīng)。這種免疫抑制狀態(tài)是否能保護(hù)病毒免受免疫監(jiān)視需要探討。厘清這些問題，將有助于進(jìn)一步了解以及研發(fā)針對(duì)病毒性不育和性傳播的相關(guān)治療方法。