劉聰，李麗瑋，田秦杰

（1．河北省秦皇島市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科，秦皇島 066000；2．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730）

地屈孕酮是將從薯蕷類植物中提取的天然孕激素，經(jīng)過專利工藝加工生產(chǎn)出來的、與天然黃體酮活性相似的孕激素。這種使用特殊紫外線誘導(dǎo)形成“逆轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)的孕激素，具有高度生物可利用度，是幾乎只與孕激素受體結(jié)合的高選擇性孕激素［1］。自1960年上市以來，在婦產(chǎn)科疾病診療中具有廣泛的應(yīng)用［2］，如異常子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、經(jīng)前期綜合征、孕激素缺乏引起的先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)等。近年來，大量的文獻(xiàn)報(bào)道了地屈孕酮在妊娠期的治療作用［3－5］。本文對(duì)地屈孕酮在妊娠期的應(yīng)用及其對(duì)子代的安全性進(jìn)行了綜述。

一、地屈孕酮在維持妊娠中的應(yīng)用

孕激素可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化，為胚胎著床做好準(zhǔn)備［6］；并且還參與妊娠免疫調(diào)節(jié)，改善母胎界面的免疫環(huán)境，使子宮維持對(duì)胎兒的免疫耐受，有利于胚胎成功植入，在早期妊娠免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵性協(xié)調(diào)作用［7］。地屈孕酮通過孕酮誘導(dǎo)的封閉因子（PIBF）實(shí)現(xiàn)抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞活性、誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)、調(diào)控不對(duì)稱抗體的產(chǎn)生等途徑避免胚胎丟失［8］。

孕激素的給藥途徑包括口服、陰道給藥、肌肉注射?？诜⒘；S體酮因肝臟首過效應(yīng)，生物利用度小于5%，且因代謝產(chǎn)物的影響使服用者產(chǎn)生頭暈、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［9］；肌肉注射黃體酮血藥濃度穩(wěn)定、價(jià)格便宜，但長(zhǎng)期注射黃體酮會(huì)引起局部變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致注射部位疼痛，甚至出現(xiàn)腫脹、瘙癢、無菌性膿腫形成［10］；黃體酮經(jīng)陰道給藥需要在潔凈的室內(nèi)完成，并且可能會(huì)出現(xiàn)陰道刺激作用，部分患者操作不便、依從性差，如果患者出現(xiàn)陰道出血或先兆流產(chǎn)時(shí)，不愿或不敢繼續(xù)陰道上藥［11］；而口服地屈孕酮的生物利用度可達(dá)28%，低劑量即可起效，對(duì)肝臟負(fù)荷小，副反應(yīng)小，患者依從性更好［12－13］。

國(guó)內(nèi)發(fā)表的納入8個(gè)RCT研究的Meta分析［14］提示，與口服微?；S體酮相比，地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)有效率更高，頭暈、嘔吐、乳房脹痛、皮膚過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，腰酸緩解時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、止血時(shí)間更短，用于先兆流產(chǎn)保胎明顯優(yōu)于口服微?；S體酮。因此認(rèn)為地屈孕酮用于先兆流產(chǎn)保胎是一種安全有效的手段，并且口服方便，值得臨床推廣［15］。Carp［16］的 Meta分析納入509名復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史患者，接受地屈孕酮治療后，再次流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，提示地屈孕酮可用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)防與治療。

二、地屈孕酮在體外受精－胚胎移植（IVF－ET）中的應(yīng)用

在IVF－ET過程中，控制性卵巢刺激的藥物作用及取卵操作使顆粒細(xì)胞丟失，會(huì)影響黃體期激素分泌，需要常規(guī)應(yīng)用外源性孕激素進(jìn)行黃體支持［17］。地屈孕酮因口服給藥，相對(duì)于黃體酮肌肉注射和陰道給藥更加方便，并且避免了肌肉注射和陰道給藥帶來的不良反應(yīng)，更容易被患者接受［10］。

在一項(xiàng)III期非劣效性臨床試驗(yàn)Lotus I［18］中，IVF患者新鮮周期的黃體支持分別應(yīng)用每日口服地屈孕酮30mg（520人）與陰道用微?；S體酮600 mg（511人），比較兩組患者用藥的有效性、安全性和耐受性，以孕12周的妊娠率（孕12周陰道超聲檢測(cè)存在胎心）為主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果提示地屈孕酮組的妊娠率不劣于微?；S體酮組，并且不良反應(yīng)發(fā)生率低于陰道用微粒化黃體酮組。隨后在10個(gè)國(guó)家的37個(gè)中心開展的Lotus II［19］研究則比較了IVF黃體支持患者每日口服地屈孕酮30mg（520人）與陰道用黃體酮凝膠90mg（514人）的有效性及安全性，研究結(jié)果與Lotus I結(jié)果相似，提示在IVF新鮮周期黃體支持時(shí)口服地屈孕酮不劣于陰道用黃體酮凝膠。這兩項(xiàng)研究結(jié)果提示地屈孕酮不僅有效性和安全性與陰道用黃體酮（膠囊或凝膠）相當(dāng)，并且給藥途徑上簡(jiǎn)單方便、患者依從性好?；谶@兩項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究，地屈孕酮的原研國(guó)荷蘭、摩爾多瓦及俄羅斯已經(jīng)批準(zhǔn)了地屈孕酮用于IVF－ET時(shí)黃體支持的適應(yīng)證。

三、地屈孕酮在產(chǎn)科中的應(yīng)用

孕激素可以抑制花生四烯酸的釋放，阻止子宮平滑肌收縮和宮頸擴(kuò)張，孕期使用可以延長(zhǎng)孕周、改善預(yù)后［20］。Manuck［21］研究表明可考慮將孕激素作為預(yù)防早產(chǎn)的治療選擇。一項(xiàng)關(guān)于地屈孕酮預(yù)防早產(chǎn)的研究顯示，有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的女性通過服用地屈孕酮可使PIBF和白介素（IL）－10濃度增加，調(diào)整Th1、Th2細(xì)胞比例，從而有效預(yù)防或治療早產(chǎn)［22］。

有兩項(xiàng)關(guān)于地屈孕酮預(yù)防妊娠期高血壓的研究顯示，補(bǔ)充地屈孕酮可顯著降低妊娠期高血壓或子癇前期的發(fā)病率［23－24］。2014年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究［23］納入了116名初次妊娠婦女作為研究組，確認(rèn)受孕后即補(bǔ)充地屈孕酮10mg tid，而對(duì)照組未應(yīng)用任何孕激素，結(jié)果提示研究組妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率為1．7%、對(duì)照組妊娠期高血壓的發(fā)生率為12．9%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。2016年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究［24］也得到了類似的結(jié)論：通過輔助生殖技術(shù)受孕并補(bǔ)充地屈孕酮的女性先兆子癇的發(fā)生率更低。

另外，因?yàn)榈厍型懈纳谱訉m血運(yùn)、調(diào)節(jié)免疫平衡的作用［7］，基于此理論，Wadhwa等［25］等開展了應(yīng)用地屈孕酮治療胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明地屈孕酮能改善臍帶血供、增加胎兒出生體重，為治療胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限提供了方案。

四、地屈孕酮對(duì)子代安全性的影響

地屈孕酮來自于天然薯蕷類，經(jīng)特殊的化學(xué)制藥工藝處理而成，是一種與天然孕酮分子結(jié)構(gòu)相似的口服孕激素，與體內(nèi)孕激素受體有特異的高親和力［1］。相關(guān)研究結(jié)果表明，地屈孕酮不會(huì)抑制胎盤內(nèi)產(chǎn)生孕酮，對(duì)胎兒沒有雄激素作用或雌激素作用［26］。因此地屈孕酮不會(huì)導(dǎo)致女胎男性化或男胎女性化。

Queisser－Luft［27］關(guān)于妊娠期使用地屈孕酮安全性的報(bào)道，將1977～2005年29年間孕期使用地屈孕酮的母親的新生兒出生缺陷情況進(jìn)行總結(jié)，在約3 800萬應(yīng)用地屈孕酮治療的婦女中，有超過1 000萬孕婦在妊娠期應(yīng)用地屈孕酮，其中28例發(fā)生子代先天性缺陷，且缺陷的種類有多種，但沒有證據(jù)證實(shí)地屈孕酮與任一出生缺陷的發(fā)生存在因果關(guān)聯(lián)。

新加坡的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，1 050名進(jìn)行IVF／ICSI助孕的女性應(yīng)用地屈孕酮進(jìn)行黃體支持，其出生嬰兒的畸形率為1．9%［28］，這一概率尚不能說明地屈孕酮對(duì)胎兒畸形率的影響。該研究作者認(rèn)為，口服地屈孕酮與肌肉注射黃體酮、陰道用黃體酮相比，臨床結(jié)局相似，但因其良好的耐受性，可作為IVF／ICSI助孕患者黃體支持的更為合理的選擇。

Huang等［29］的國(guó)內(nèi)最新研究，選擇IVF助孕患者為研究對(duì)象，將其分為兩組，分別采用高孕激素狀態(tài)下促排卵（progestin primed ovarian stimulation，PPOS）方案與短方案進(jìn)行控制性卵巢刺激，取卵后所有患者進(jìn)行全胚冷凍，在解凍移植周期隨訪兩組研究對(duì)象的新生兒結(jié)局、出生缺陷情況，發(fā)現(xiàn)兩組研究對(duì)象發(fā)生低出生體重兒、早產(chǎn)、早期新生兒死亡等情況無顯著差異（P＞0．05），且兩組的出生缺陷率分別是1．12%和1．08%，也無顯著差異。其中，PPOS方案組患者應(yīng)用的孕激素為地屈孕酮。因此，研究者認(rèn)為，IVF助孕中應(yīng)用地屈孕酮進(jìn)行高孕激素狀態(tài)下促排卵，不增加新生兒不良妊娠結(jié)局及出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。

Lotus I研究［18］是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、多中心的臨床研究，38個(gè)研究中心分布在歐洲、以色列、俄羅斯，嚴(yán)格按照赫爾辛基宣言和臨床實(shí)踐指南執(zhí)行，比較IVF新鮮周期患者應(yīng)用地屈孕酮和陰道用微?；S體酮的有效性及安全性。研究追蹤隨訪了包括新生兒畸形在內(nèi)的多項(xiàng)新生兒評(píng)估指標(biāo)，提示口服地屈孕酮和陰道用微?；S體酮在先天性、家族性、遺傳性疾病的不良反應(yīng)發(fā)生率方面相似（地屈孕酮1．0%vs．微?；S體酮1．2%）。隨后，在10個(gè)國(guó)家的37個(gè)中心開展的Lotus II研究［19］，為隨機(jī)、開放、多中心研究，與Lotus I的研究終點(diǎn)一樣，隨訪了母嬰安全性指標(biāo)，區(qū)別在于Lotus II研究是將地屈孕酮與陰道用黃體酮凝膠進(jìn)行對(duì)比，在子代安全性方面提示地屈孕酮組與黃體酮凝膠組發(fā)生新生兒先天性、家族性、遺傳性疾病的概率相似（地屈孕酮6．3%vs．黃體酮凝膠5．0%）。

然而，目前也有妊娠期使用地屈孕酮增加子代出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。Zaqout等［30］關(guān)于出生缺陷與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的研究中認(rèn)為，妊娠初期孕婦接受地屈孕酮治療與胎兒先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）呈正相關(guān)。研究中，實(shí)驗(yàn)組為202名有CHD的兒童，其中有37．1%（75／202）的兒童其母親孕期曾服用過地屈孕酮，對(duì)照組為200名健康兒童，其中有18%（36／200）的兒童其母親孕期曾 服用過 地屈孕 酮 ［OR2．71，95%CI（1．54，4．24），P＜0．001］。但該研究為回顧性病例對(duì)照研究，僅提示相關(guān)性，不能證明因果關(guān)系。并且，該研究的設(shè)計(jì)上存在問題：第一，基線選擇可能不合適，因?yàn)榈厍型怯糜谙日琢鳟a(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史患者防治流產(chǎn)，研究對(duì)象的母親應(yīng)該是有先兆流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史才能入組；第二，若選擇母親有先兆流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的兒童入組作為入組標(biāo)準(zhǔn)，將無法避免混淆偏倚，已有證據(jù)證明既往有流產(chǎn)史是新生兒CHD的重要危險(xiǎn)因素［31］；第三，此研究中的用藥記錄并不是來自入組兒童母親確切的診療記錄，而是依靠母親對(duì)地屈孕酮使用情況的回憶，這樣無法保證兩組有類似的藥物暴露史。此外，在CHD出生缺陷的兒童中，其母親服用過地屈孕酮并未引起CHD亞型分布的差異，也就是說沒有證據(jù)可證明某一特定類型的CHD與服用地屈孕酮相關(guān)。因此根據(jù)該病例對(duì)照研究所得出的地屈孕酮與CHD高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的總體證據(jù)水平非常低，并不能得出有因果關(guān)系的結(jié)論。

2019年Koren等［32］的研究提示早孕期應(yīng)用地屈孕酮會(huì)增加子代患尿道下裂（OR1．28）、總心血管畸形（OR1．18）、脊柱裂（OR2．29）、腦積水（OR 2．04）的風(fēng)險(xiǎn)；若是做IVF－ET助孕的女性，這些子代畸形風(fēng)險(xiǎn)增加更多。但該研究也存在諸多問題：第一，表格中多處數(shù)字統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤，結(jié)果分析可疑，OR統(tǒng)計(jì)方法值得懷疑；第二，文章中多處文字描述錯(cuò)誤，摘要與內(nèi)容、內(nèi)容與表格不一致，提示作者不夠認(rèn)真，導(dǎo)致結(jié)論可疑；第三，用藥組女性的情況與對(duì)照組是否有差異？為何會(huì)用藥？用藥劑量？用藥時(shí)間？年齡？孕產(chǎn)史？這些因素均與出生缺陷密切相關(guān)，但研究中并未體現(xiàn)，或者該研究者在設(shè)計(jì)時(shí)根本未考慮這些因素；第四，文章引用的參考文獻(xiàn)相關(guān)內(nèi)容及數(shù)據(jù)描述，與原文作者描述差別較大，引用數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，是何原因尚不得而知。綜上所述，該研究設(shè)計(jì)不合理，數(shù)據(jù)粗糙，統(tǒng)計(jì)有誤，該研究結(jié)果也不足以說明地屈孕酮對(duì)子代安全性存在不利影響。

五、小結(jié)

地屈孕酮作為來自天然原料的孕激素，因?yàn)槠渖锢枚雀?、患者依從性好的?yōu)勢(shì)，在治療先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，預(yù)防早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病及輔助生殖技術(shù)的黃體支持中都有廣泛的應(yīng)用，且臨床效果好。目前關(guān)于其子代安全性的研究較少，且證據(jù)級(jí)別較低，尚不能說明地屈孕酮對(duì)子代安全性有不良影響，但醫(yī)務(wù)人員應(yīng)密切關(guān)注，明確用藥指征，評(píng)價(jià)用藥利弊，并嚴(yán)密隨訪，適時(shí)終止孕激素藥物治療，并期待有大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究為其應(yīng)用的有效性和安全性做出更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。