張 萍

（中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，廣東廣州 510080）

登革病毒（dengue virus，DENV）隸屬于黃病毒屬，為有包膜的單股正鏈RNA病毒，依抗原性不同可分為四個血清型（dENV1-4）。登革病毒經(jīng)蚊媒叮咬傳播，引起人類登革熱（dengue fever，DF）、登革出血熱（dengue hemorrhagic fever，DHF）和登革休克綜合征（dengue shock syndrome，DSS）［1］。初次感染登革病毒的患者通常表現(xiàn)為較溫和的自限性疾病登革熱，約有2%～20%的感染者，特別是二次感染不同血清型病毒的感染者，可發(fā)展嚴(yán)重的DHF/DSS，臨床表現(xiàn)為急性出血、血小板減少、局部或全身血管滲透性增加，死亡率較高。近年來，登革病毒在熱帶及亞熱帶地區(qū)廣泛流行，感染人數(shù)逐年攀升。每年感染人數(shù)近4億人，9千6百萬例出現(xiàn)登革熱癥狀，50萬例需住院治療，2萬5千例死亡［1-2］。日前，登革病毒病已經(jīng)成為世界上感染人數(shù)最多、地理分布最廣、威脅最嚴(yán)重的蟲媒傳染病之一。

登革病毒經(jīng)蚊蟲叮咬進入人體，固有免疫細胞單核巨噬細胞和樹突狀細胞是主要的靶細胞；在人體復(fù)制、擴增與傳播后，登革病毒還可感染其它多個組織器官和細胞。細胞在病毒入侵后，迅速激活多條應(yīng)答通路，應(yīng)對和抵御病毒的感染、復(fù)制與傳播。目前研究較為透徹的應(yīng)答包括固有免疫應(yīng)答（innate immune response）、適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptive immune response）、細胞死亡（cell death）、非折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）、自噬（autophagy）以及應(yīng)激顆粒（stress granule，SG）形成等。本文將從登革病毒的分子生物學(xué)、和細胞抗病毒感染的應(yīng)答進行綜述。

1 登革病毒的分子生物學(xué)

1.1 登革病毒的復(fù)制周期

登革病毒基因組是單正鏈RNA，編碼含3個結(jié)構(gòu)蛋白（C、PrM、E）和7個非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5）。病毒粒子與細胞表面受體分子結(jié)合、內(nèi)吞、脫殼，釋放基因組RNA，隨機編碼多聚蛋白前體；多聚蛋白前體經(jīng)細胞和病毒蛋白酶剪切后成為獨立的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。在多個非結(jié)構(gòu)蛋白的作用下，病毒可促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化，形成囊泡結(jié)構(gòu)；病毒非結(jié)構(gòu)蛋白聚集在囊泡內(nèi)，組成復(fù)制復(fù)合物，進行RNA復(fù)制和蛋白翻譯。最終病毒RNA與結(jié)構(gòu)蛋白組裝、出芽、成熟，子代病毒粒子釋放至細胞外［1-3］。

1.2 登革病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白

登革病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白不僅參與病毒的復(fù)制過程，還是激活細胞應(yīng)答的重要分子。NS1蛋白是唯一的病毒分泌蛋白，在胞外以六聚體的形式存在。最新研究發(fā)現(xiàn)NS1可以作為一種病原相關(guān)分子模式，被免疫細胞和內(nèi)皮細胞的TLR4受體識別，活化固有免疫信號通路產(chǎn)生大量的炎性因子，破壞內(nèi)皮細胞層的完整性，是引起登革熱患者血管滲漏的關(guān)鍵蛋白［4］。NS2A與NS4A相互作用，誘使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，形成病毒復(fù)制需要的囊膜結(jié)構(gòu)。NS2B3蛋白酶不僅剪切病毒的多聚蛋白，還可剪切宿主蛋白，以拮抗細胞的防御機制。此外，NS3蛋白還具有NTP酶、RTP酶活性，與NS5一起參與病毒基因組RNA的復(fù)制。NS4B是一個跨膜蛋白，協(xié)助雙鏈RNA的解旋。NS5蛋白具有甲基轉(zhuǎn)移酶活性和RNA聚合酶（RdRp）活性，是RNA復(fù)制的關(guān)鍵酶［1］。

2 登革病毒感染后的細胞應(yīng)答

2.1 固有免疫應(yīng)答

2.1.1 固有免疫應(yīng)答是抗登革病毒的第一道防線 固有免疫應(yīng)答不僅是宿主抗病毒感染的第一道防線，直接抵御病毒的早期感染，并促進獲得性免疫的激活與分化。臨床上，大多數(shù)登革病毒感染者只在較短時間內(nèi)呈現(xiàn)一個自限性癥狀，提示正是機體早期的固有免疫應(yīng)答，有效控制了病毒的復(fù)制、傳播與致?。?］。雖然登革病毒感染令干擾素受體敲除的小鼠死亡，但野生型小鼠卻全部存活，提示干擾素足以幫助小鼠抵抗病毒的感染與致病。在體外實驗中，我們對單核細胞、樹突狀細胞和肝癌細胞中進行干擾素預(yù)處理，登革病毒的復(fù)制和擴增急劇下降［6］；誘生干擾素的佐劑PIKA也具有抗登革病毒的效應(yīng)，提示PIKA是登革病毒疫苗的一個潛在佐劑［7］。此外，我們還發(fā)現(xiàn)固有免疫應(yīng)答促進巨噬細胞和樹突狀細胞的Notch受體和配體表達水平上調(diào)、并激活Notch信號通路，從而調(diào)節(jié)Th向抗胞內(nèi)病原體的Th1應(yīng)答分化［8］。

基于臨床和實驗室的觀察，人們普遍認(rèn)為在控制登革病毒的初次感染方面，依賴于干擾素的固有免疫比依賴于B和T細胞的獲得性免疫發(fā)揮了更為重要的作用；機體針對登革病毒感染的固有免疫應(yīng)答的強度，尤其是干擾素的產(chǎn)生水平，與登革病毒感染的疾病程度密切相關(guān)，即是DF、還是DHF/DSS［5］。

2.1.2 固有免疫應(yīng)答通路的激活 在登革病毒感染后，細胞的多個模式識別受體（包括RIG-I、MDA-5和TLR3）識別病毒的病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecule pattern，PAMP），如NS1蛋白、基因組RNA和中間復(fù)制產(chǎn)物dsRNA。隨后，活化信號由接頭蛋白（IPS-1，TRIF，TRAF，STING等）傳導(dǎo)，級聯(lián)激活I(lǐng)RF3，NF-κB，MAPK等信號通路。IRF3、p65、p38 MAPK等轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化后進入細胞核，與各自的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域結(jié)合，協(xié)同促進I型干擾素IFN-α/β、TNF-α等細胞因子和炎性因子的轉(zhuǎn)錄與表達［5］。

2.1.3 固有免疫應(yīng)答通路的抗病毒效應(yīng) 固有免疫應(yīng)答所產(chǎn)生的IFN-α/β 并不能直接滅活病毒，而是通過調(diào)控下游的干擾素調(diào)控基因（interferon stimulated gene，ISG）的轉(zhuǎn)錄與表達來發(fā)揮抗病毒效應(yīng)［5］。IFN與其受體IFNR結(jié)合后啟動Jak-STAT信號通路，上調(diào)300多個ISG的表達，如Mx、PKR、IFITM、OAS/RNase L等。迄今為止，已證實的具有抗登革病毒的ISG編碼蛋白約10個：IFITM2和IF?ITM3破壞病毒早期進入和脫衣殼［9］，ADAP2抑制病毒入侵［10］，viperin［11］和ISG20［9］抑制病毒RNA復(fù)制，RyDEN與 病毒RNA和細胞RBP結(jié) 合干擾病毒 蛋白翻譯［12］，TRIM69與NS3結(jié) 合并促其降解［13］，BST2［14］和ISG15［15］抑制病毒粒子釋放，OAS/RNase L等［16］。OAS1 p42，OAS1 p46和OAS3 p100的過表達可激活RNase L而抑制登革病毒的復(fù)制，但RNase L抗病毒的具體機制尚不清楚［16］。我們前期研究了經(jīng)典的ISG蛋白PKR對登革病毒復(fù)制的影響，發(fā)現(xiàn)PKR抗病毒效應(yīng)被登革病毒拮抗［17］；并進一步觀察到登革病毒通過延遲dsRNA的產(chǎn)生與積累，從而延遲PKR與eIF2α的磷酸化［18］，這可能是PKR對病毒復(fù)制沒有抑制效應(yīng)的一個重要原因。需要指出的是，關(guān)于ISG蛋白的抗病毒功能大多是在體外細胞，通過過表達或沉默的實驗觀察到的，這些基因在體內(nèi)是否仍有抗病毒活性還有待進一步驗證。

2.1.4 登革病毒對固有免疫應(yīng)答的拮抗作用 固有免疫應(yīng)答對登革病毒具有顯著的抑制作用；反過來，登革病毒為了在宿主中復(fù)制與傳播，已演化出多層次、多方面的拮抗策略，這些拮抗發(fā)生于固有免疫應(yīng)答的各個階段［19-20］。

在IFN產(chǎn)生階段，NS3和NS5蛋白在病毒基因組復(fù)制過程中，可在新合成的RNA末端形成5′端帽子，直接逃逸細胞對PAMP分子的識別［21］。NS2B/3蛋白酶剪切接頭蛋白MITA/STING，阻斷RIG-I和MDA5的信號傳遞［22-23］。本課題組首次報道了登革病毒調(diào)控并利用宿主miRNA分子（miR?NA-146a），抑制干擾素的產(chǎn)生［24］。登革病毒感染可誘導(dǎo)miR-146a的表達升高；miR-146a靶向重要的固有免疫接頭蛋白TRAF6，阻斷固有免疫信號通路，從而促進登革病毒的復(fù)制。

在IFN調(diào)控ISG的信號通路上，登革病毒拮抗的主要靶點是STAT1/STAT2。NS2A、NS4A和NS4B蛋白對STAT1具有抑制效應(yīng)：NS4B通過干擾STAT1的磷酸化，抑制其入核；NS4A對NS4B的作用具有協(xié)同效應(yīng)，同時表達NS4A和NS4B可使NS4B的抑制能力大為提高［25］。NS2A、NS4A和NS4B的共表達能夠增強登革病毒在細胞中的復(fù)制能力，顯著下調(diào)ISG的表達［25］。此外，登革病毒NS5通過蛋白酶體途徑介導(dǎo)STAT2降解，抑制IFN-α/β信號傳遞［26］。

除了病毒蛋白，登革病毒亞基因組RNA（sub?genomic flaviviral RNA，sfRNA）也具有拮抗作用。sfRNA是登革病毒基因組RNA經(jīng)細胞XRN1蛋白酶不完全剪切后，產(chǎn)生的RNA分子。sfRNA作用像“海綿”分子一樣，通過吸收與結(jié)合細胞RNA結(jié)合蛋白G3BP1、G3BP2和CAPRIN1，抑制它們的活性并干擾ISG蛋白的翻譯，以此拮抗固有免疫應(yīng)答的效應(yīng)發(fā)揮［27］。

2.2 適應(yīng)性免疫應(yīng)答

2.2.1 適應(yīng)性免疫應(yīng)答在登革病毒感染發(fā)揮雙重作用 皮膚組織中的髓系細胞，包括樹突狀細胞（dendritic cells，DC）和朗格漢斯細胞，是登革病毒感染的主要靶細胞。它們在病毒感染后，直接殺傷與清除病毒；隨后，DC細胞成熟并遷移進入外周免疫器官。在此，DC細胞提呈抗原并激活T淋巴細胞，活化后的CD4+T主要進行Th1分化與應(yīng)答，CD8+T細胞發(fā)揮細胞毒效應(yīng)清除感染細胞；T細胞輔助B細胞活化并分化為漿細胞，產(chǎn)生抗體［5］。棘手的是，無論是B細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，還是T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答，它們在登革病毒的感染與致病機制中都發(fā)揮了雙重作用：一方面發(fā)揮清除登革病毒的作用，也可能促進登革病毒的復(fù)制與致病。適應(yīng)性免疫應(yīng)答的負面效應(yīng)常由于不同血清型的登革病毒再次感染引起，因此也給抗登革病毒疫苗的研發(fā)帶來了極大的挑戰(zhàn)。

2.2.2 B細胞介導(dǎo)體液應(yīng)答的雙重作用 在登革病毒初次感染的4～6 d后，病人體內(nèi)即可檢測到IgM和IgG抗體。通常情況下，血清中的中和抗體可以幫助清除病毒，還可抵抗同種血清型的登革病毒的再次感染，發(fā)揮保護效應(yīng)。然而，一些非中和性抗體的存在對于再次感染的患者來說，卻是弊大于利：臨床資料表明再次感染異型血清型的登革病毒患者，出現(xiàn)登革熱重癥（DHF和DSS）的可能性遠遠大于初次感染者［28］。據(jù)此，人們提出了抗體依賴增感染效應(yīng)（antibody-dependent en?hancement，ADE）的假說，即抗體結(jié)合病毒粒子后，通過與細胞表面FcR受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)理作用，促進病毒的感染、復(fù)制與致?。?9］。

2.2.3 T細胞介導(dǎo)細胞應(yīng)答的雙重作用 CD8+T細胞識別的病毒抗原表位主要在NS3，NS5和NS4B等非結(jié)構(gòu)蛋白上，而CD4+T細胞主要針對結(jié)構(gòu)蛋白與分泌蛋白NS1的抗原表位應(yīng)答［30］。某個血清型的DENV初次感染后，刺激T細胞活化、增殖與分化，效應(yīng)T細胞發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，并分化為記憶T細胞。臨床資料表明，登革病毒感染者體內(nèi)活化的CD4+T細胞的數(shù)量與病毒控制情況具有相關(guān)性［31］，提示T細胞應(yīng)答是機體抗病毒應(yīng)答的一個重要手段。再次感染同種血清型DENV后，記憶T細胞可更快速地活化，發(fā)揮很好的保護效應(yīng)。但是，如果再次感染的病毒是異種血清型DENV，記憶T細胞仍然比針對異種血清型病毒的初始T細胞更容易被活化（抗原原罪，original antigenic sin）；由于初次感染的病毒抗原表位與再次進入的病毒抗原表位不完全一致，因此針對初次感染病毒的記憶T細胞活化增殖后，會引起清除病毒的能力下降，并產(chǎn)生過量的細胞因子［32］。

2.3 細胞死亡

細胞死亡是多細胞生物重要的抗病毒途徑之一，病毒誘導(dǎo)的細胞死亡方式主要有三種形式：細胞凋亡（apoptosis），壞死性凋亡又稱程序性壞死（necroptosis，programmed necrosis），細胞炎性壞死或焦亡（pyroptosis）［33］。細胞凋亡是一種程序性自殺方式，通過caspase酶的級聯(lián)反應(yīng)，促使染色體固縮和DNA片段化、細胞質(zhì)空泡化、形成凋亡小體；壞死性凋亡是一種新發(fā)現(xiàn)的程序性壞死方式，由RIPK3和MLKL介導(dǎo)，呈現(xiàn)壞死樣的結(jié)構(gòu)特點：細胞質(zhì)透明化、線粒體腫脹、細胞膜裂解而釋放細胞內(nèi)容物；炎性壞死主要發(fā)生于免疫細胞，由caspase-1和caspase-11介導(dǎo)產(chǎn)生炎性小體，它同時具有凋亡和壞死的結(jié)構(gòu)特點：發(fā)生核固縮、最后細胞膜裂解并釋放細胞內(nèi)容物。

細胞凋亡是目前報道最多的登革病毒誘導(dǎo)的細胞死亡方式。登革病毒的多個蛋白可刺激和誘導(dǎo)細胞凋亡的發(fā)生：C蛋白與死亡相關(guān)蛋白DAXX相互結(jié)合、進入細胞核后可誘導(dǎo)肝細胞HepG2發(fā)生凋亡［34］；此外，M蛋白［35］和NS2B3蛋白［36］也可以誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。然而，登革病毒誘導(dǎo)凋亡的機制具有細胞特異性：單核細胞的凋亡與TNF-α及其受體密切相關(guān)［37］，登革病毒通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力促進其凋亡的發(fā)生［38］；登革病毒感染誘導(dǎo)樹突狀細胞凋亡受氧化應(yīng)激的調(diào)控，依賴于ROS產(chǎn)生［36-39］；內(nèi)皮細胞的凋亡則依賴于NS2B3介導(dǎo)的NF-κB活化。我們前期發(fā)現(xiàn)，細胞膜表面的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）在登革病毒和寨卡病毒感染誘導(dǎo)的肺癌上皮細胞凋亡中具有正調(diào)控作用，敲除HS合成通路上的關(guān)鍵蛋白分子后，細胞死亡顯著下降；證實細胞凋亡是一個限制登革病毒復(fù)制的應(yīng)答［40］。

此外，登革病毒可誘導(dǎo)單核細胞和巨噬細胞發(fā)生焦亡：在病毒感染單核細胞96 h后，可檢測到Caspase-1的剪切與IL-1β 的分泌［41］；登革病毒與CLEC5A結(jié)合后，可誘導(dǎo)巨噬細胞的焦亡［42］。

不難看出，登革病毒感染的細胞究竟發(fā)生何種死亡方式，是與細胞的種類、感染時間等多個因素相關(guān)。細胞死亡作為宿主抗病毒的重要應(yīng)答，在病毒的復(fù)制、傳播與致病過程中發(fā)揮了重要的作用。

2.4 自 噬

自噬是細胞對胞內(nèi)物質(zhì)進行周轉(zhuǎn)的一個重要生理過程：細胞通過形成自噬小泡將損壞的蛋白或細胞器包裹、并與溶酶體融合，溶酶體中降解的蛋白和細胞器后的物質(zhì)又可以進一步循環(huán)利用。自噬也被認(rèn)為是一種細胞原始的免疫應(yīng)答方式：由固有免疫應(yīng)答的模式識別受體PRR識別病原體而啟動，自噬的效應(yīng)階段可直接清除入侵的病原體，還可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)［43］。

早在2008年，Lee等［44］率先報道了在登革病毒感染后，細胞自噬通路以依賴于ATG5分子的方式被激活。令人意外的是，自噬的發(fā)生對于病毒的復(fù)制卻是促進作用。起初，人們推測自噬為登革病毒復(fù)制提供“支架平臺”而發(fā)揮促病毒作用。但后來發(fā)現(xiàn)，自噬是通過調(diào)節(jié)細胞的脂代謝來促進病毒復(fù)制的：吞噬體處理脂滴和甘油三酯，釋放自由脂肪酸，最終促進細胞的β 氧化，產(chǎn)生ATP供病毒的復(fù)制［45］。

關(guān)于登革病毒誘導(dǎo)自噬的發(fā)生機制，目前尚不明確。有文獻［46］報道NS4A蛋白可促進自噬的發(fā)生，并抑制細胞的死亡；也有文獻［47］報道NS1也可以誘導(dǎo)自噬，并促進血管的滲漏，增強免疫病理；而Lee等［48］認(rèn)為ER壓力與UPR反應(yīng)是誘導(dǎo)體內(nèi)和體外自噬發(fā)生的必要條件。

2.5 非折疊蛋白反應(yīng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞參與脂質(zhì)生成、碳水化合物代謝、鈣離子穩(wěn)定、蛋白合成與翻譯后加工的重要場所。當(dāng)細胞中出現(xiàn)大量的未折疊蛋白，會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力。為了緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力并防止細胞死亡，細胞會啟動未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）。UPR途徑主要包括三條通路，分別由三個不同的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白IRE1、PERK和ATF6蛋白來啟動。這些UPR通路活化后，具有不同的效應(yīng)機制，如PERK磷酸化eIF2α后抑制新蛋白的翻譯，來緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力［49］。

登革病毒在環(huán)核周的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進行復(fù)制，合成大量的病毒蛋白，可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力并激活UPR［50-51］。有趣的是，登革病毒對細胞的UPR具有精細的時間調(diào)控：在感染早期，病毒誘導(dǎo)但又迅速阻斷PERK/eIF2α通路，因此病毒蛋白的翻譯不會被遏制；在感染中晚期，IRE1/XBP1和ATF6通路相繼被活化。登革病毒對UPR反應(yīng)的精細調(diào)控，提示病毒既可逃脫UPR對翻譯的抑制，又可阻止細胞的過早凋亡，從而延長了其在細胞中的復(fù)制時間［51］。還有研究表明，登革病毒甚至利用UPR反應(yīng)來促進自噬，促進病毒復(fù)制與致病性［48-49］。

2.6 應(yīng)激顆粒形成

細胞的翻譯元件在外界環(huán)境壓力下會發(fā)生應(yīng)激失活、翻譯終止，失活的翻譯起始復(fù)合物與核酸結(jié)合蛋白（RNA binding protein，RBP）在細胞質(zhì)中聚集，形成顆粒復(fù)合物，此為應(yīng)激顆粒。PKR、GCN2、HRI、PERK分別感知病毒感染、氨基酸饑餓、熱激和胞質(zhì)缺鐵、平展或錯誤折疊蛋白堆積壓力等環(huán)境變化，磷酸化eIF2α后誘導(dǎo)SG形成。在病毒感染情況下，PKR與病毒的復(fù)制中間產(chǎn)物dsRNA結(jié)合、構(gòu)象改變后自我磷酸化，進一步磷酸化eIF2α，誘導(dǎo)SG形成［52］。

顯而易見，SG形成對病毒蛋白的翻譯具有阻斷效應(yīng)，不利于病毒在細胞中繁殖。已有報道［53］，登革病毒通過基因組RNA的3′-UTR的莖環(huán)結(jié)構(gòu)與應(yīng)激顆粒組分TIA-1結(jié)合，并將其招募入病毒復(fù)制復(fù)合物，抑制SG的形成。我們［18］還發(fā)現(xiàn)，在登革病毒感染后6 h，應(yīng)激顆粒組分蛋白G3BP1會聚集在胞漿的類似SG的顆粒中，該顆粒具有抗病毒作用。并且，在登革病毒感染后18 h，我們才能檢測到dsRNA的存在，以致PKR與eIF2α 磷酸化只有在病毒感染的晚期才能被檢測到。這些研究表明登革病毒已進化出多種策略，拮抗細胞的應(yīng)激顆粒形成。

3 總結(jié)與展望

細胞在登革病毒感染后，通過啟動了多條不同的信號通路進行應(yīng)答。這些應(yīng)答通路之間存在錯綜復(fù)雜的關(guān)系，相互促進和相互制約。例如，固有免疫應(yīng)答誘導(dǎo)產(chǎn)生的干擾素，促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答的活化與分化，還可以促細胞死亡；ER壓力與UPR反應(yīng)通過活化AMPK、JNK/p38通路分別影響自噬與細胞死亡；自噬負調(diào)控著固有免疫應(yīng)答與細胞死亡［54］等。有趣的是，細胞的“哨兵”蛋白們在多個應(yīng)答中均扮演了重要的角色，如PKR在與病毒dsRNA結(jié)合活化并磷酸化eIF2α 后，既調(diào)控固有免疫信號通路，又調(diào)控了細胞死亡和應(yīng)激顆粒的形成［52］。

為了適應(yīng)細胞錯綜復(fù)雜的環(huán)境，登革病毒亦對關(guān)鍵的宿主蛋白產(chǎn)生了拮抗。例如登革病毒延遲產(chǎn)生PAMP分子dsRNA［18］，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上形成囊膜結(jié)構(gòu)將病毒蛋白和RNA分子與胞漿中的PRR隔離［55］。此外，登革病毒更是直接利用一些細胞應(yīng)答，如UPR和自噬，來完成其復(fù)制周期。顯然，細胞與登革病毒之間的斗爭結(jié)局，直接決定了宿主抗病毒狀態(tài)的建立與疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。對這些細胞應(yīng)答的發(fā)生和調(diào)控機制的闡明，將有助于新的抗病毒策略的發(fā)展。