李愛平，石 旦

(南華大學(xué)附屬郴州市第一人民醫(yī)院病理診斷中心，湖南 郴州 423000)

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)是外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL)中較為常見的一種類型，最初在1974由Frizzera等報(bào)道，定義為一種癌前病變：血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病(AILD)。AITL具有發(fā)病率低、侵襲性高、預(yù)后差等特點(diǎn)。占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1%～2%，外周血T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的15%～20%[1]。AITL臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病理學(xué)特征獨(dú)特，由于其發(fā)病率較低，對(duì)其認(rèn)識(shí)有限，治療主要以蒽環(huán)類藥物為主，且療效不理想。但近年發(fā)現(xiàn)，AITL的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢,關(guān)于其發(fā)病機(jī)制及治療方法的研究也越來越多。本文將從臨床特征、病理學(xué)特點(diǎn)、分子遺傳學(xué)及治療等方面全面解讀AITL。

1 臨床特征

AITL好發(fā)于中老年人，多發(fā)生在62～65歲，無性別差異。它發(fā)病時(shí)通常是全身性疾病，最典型的癥狀是全身淋巴結(jié)腫大，伴有B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)的患者約占70%，隨后出現(xiàn)肝脾腫大，骨髓受累達(dá)70%[2]。據(jù)研究，50%以上出現(xiàn)皮疹、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等，少部分還可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛，胸腔積液及腹水等癥狀。AITL主要是由免疫調(diào)節(jié)紊亂和免疫缺陷所致，常常伴有溶血性貧血和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等。AITL有發(fā)展成為B細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，特別是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，少部分轉(zhuǎn)化為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(HL)或漿細(xì)胞瘤,這些患者往往可以檢測到EBV陽性。AITL預(yù)后差，侵襲性強(qiáng)。目前判斷AITL的預(yù)后主要應(yīng)用非霍奇金淋巴瘤的國際預(yù)后指數(shù)(IPI)和PTCL的預(yù)后指數(shù)(PIT),但這兩種指標(biāo)在AITL預(yù)后方面的作用也很有限。日本多中心研究報(bào)道[3]，根據(jù)IPI、PIT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和IgA升高水平及HB和血小板減少等因素建立了AITL新的預(yù)后模型：AITL的預(yù)后指數(shù)(ATPI)。而FedericoM等[4]。也建立了AITL預(yù)后評(píng)分(prognostic index for AITL，PIAI)的新模型，包含年齡>60歲，PS評(píng)分>2分，結(jié)外侵犯>1，B癥狀和血小板<150×109/L。

2 組織病理學(xué)特點(diǎn)

AITL的病理學(xué)特點(diǎn)包括：(1)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)全部被破壞或部分殘存，淋巴濾泡萎縮減小、甚至消失；(2)高內(nèi)皮小靜脈分支狀增生和濾泡樹突細(xì)胞彌漫性增生；(3)副皮質(zhì)區(qū)見腫瘤細(xì)胞呈灶狀或彌漫性浸潤，腫瘤細(xì)胞中等大小，胞質(zhì)透亮，細(xì)胞核呈圓形、橢圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，核分裂像可見；(4)背景細(xì)胞多樣，包括嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞等。部分病例中可見R-S細(xì)胞樣細(xì)胞，但這些細(xì)胞往往EBV檢測陽性。這就與外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型(PTCL-NOS)、霍奇金淋巴瘤、淋巴結(jié)反應(yīng)性增生及富于T細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤相似，肉眼難以區(qū)別，需要免疫組化協(xié)助診斷。

3 免疫表型

根據(jù)免疫組化及基因遺傳學(xué)研究AITL腫瘤細(xì)胞起源于淋巴結(jié)生發(fā)中心的濾泡輔助T細(xì)胞(TFH)[5]。TFH最初被描述為CD4+T細(xì)胞群體，特征是在于趨化因子CXCR5的異常高表達(dá)，AITL中腫瘤細(xì)胞除了表達(dá)T細(xì)胞標(biāo)志物CD3、CD4、CD5、CD8、CD45RO外，還表達(dá)CXCLl3、CD10、Bcl-6、PD-1、CD200、CXCR5、ICOS、SAP和MAF等，據(jù)研究[6]CDl0和CXCLl3的特異度較好，而PD-1和ICOS的靈敏度較高。此外濾泡樹突細(xì)胞還表達(dá)CD21、CD23、CD35。腫瘤細(xì)胞間可見散在的CD20、CD79a陽性的免疫母細(xì)胞。(1)CXCL13是一種趨化因子，主要由TFH通過CD28和TCR共刺激作用產(chǎn)生，是正常淋巴濾泡的TFH的特異性標(biāo)志物，也可見于FDC組織細(xì)胞及小淋巴細(xì)胞中。(2)PD-1屬于CD28受體家族成員，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，也是生發(fā)中心TFH的特異性標(biāo)志物，高表達(dá)于AITL腫瘤細(xì)胞中。(3)CD200(OX-2抗原)是I型免疫球蛋白(Ig)超家族膜糖蛋白成員之一與B7共刺激受體家族有關(guān)[7]。廣泛存在于B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞等細(xì)胞之中。在許多AITL病例中，CD200和PD-1染色優(yōu)于CXCL13染色。(4)Bcl-6是生發(fā)中心細(xì)胞標(biāo)志物，在AITL腫瘤細(xì)胞的陽性率可達(dá)60%。

4 分子遺傳學(xué)

近十幾年來全基因組測序技術(shù)越來越成熟，與各種疾病相關(guān)的表觀遺傳學(xué)基因的研究也越來越多。研究發(fā)現(xiàn)AITL存在部分基因的高頻突變，包括TET2、IDH2、DNMT3A突變，TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(FYN和CD28等)和Ras同源基因家族成員A(RHOA)的突變。(1)TET2最初被認(rèn)為是髓系腫瘤的抑癌因子，之后在PTCL-NOS和AITL中也發(fā)現(xiàn)TET2的高頻突變，大約有70%～80%的AITL病例中檢測有TET2的突變[8]。(2)Cairns等[9]研究表明AITL是唯一IDH2突變的PTCL亞型。在AITL中，基因突變主要發(fā)生在R172、R140和IDH1位點(diǎn)上[8]。IDH2突變與AITL患者預(yù)后不良有關(guān)，但不影響其生存時(shí)間。(3)DNMT3A突變最開始在髓系肉瘤中報(bào)道，它編碼一個(gè)甲基轉(zhuǎn)移酶，主要功能是參與基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控，后在10%～25%的AITL中發(fā)現(xiàn)也存在DNMT3A突變[10]，且大約80% DNMT3A突變的AITL病例中也有TET2突變。(4)基因研究發(fā)現(xiàn)，在AITL和其他TFH衍生的腫瘤中存在著影響TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)基因，包括CD28、FYN、DLCG1、CARD11、GTF21等[11]。CD28是T細(xì)胞主要的共激受體，當(dāng)與配體結(jié)合時(shí)，能持續(xù)誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。Rohr等[11]研究10%的AITL中存在著CD28突變。FYN絡(luò)氨酸激酶是一種存在于T細(xì)胞上的SRC家族激酶，在TCR刺激T細(xì)胞活化中起著重要作用。(5)RHOA是一種小的GTPase蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架塑造、細(xì)胞遷徙、增殖及存活等多種生物學(xué)行為。在AITL中主要的突變是RHOA G17V,該突變可干擾RHOA蛋白與Rho-結(jié)合區(qū)的結(jié)合，使RHOA蛋白失去GTP酶活性從而影響細(xì)胞增殖及侵襲行為[12]。這些基因突變的研究為AITL靶向治療提供了科學(xué)依據(jù)。

5 鑒別診斷

(1)外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型(PTCL-NOS)：都表達(dá)T細(xì)胞免疫標(biāo)記，但AITL表現(xiàn)為CXCL13、PD-1、CD10、Bcl-2、CD200等高表達(dá)。且AITL常伴有高內(nèi)皮小靜脈增生。(2)霍奇金淋巴瘤(HL)：兩者均有復(fù)雜的炎性背景，當(dāng)AITL伴有R-S細(xì)胞時(shí)鏡下很難與HL鑒別，但AITL中的R-S細(xì)胞通常EBV陽性。(3)淋巴結(jié)反應(yīng)性增生(RH)：其淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完整，無分支狀高內(nèi)皮小靜脈及濾泡樹突細(xì)胞增生、透明的腫瘤細(xì)胞及EBV+的B免疫母細(xì)胞、R-S細(xì)胞樣B細(xì)胞。(4)富于T細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤：主要以T細(xì)胞增生為主，中間鑲嵌著些許異形大細(xì)胞，這些大細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)記，形態(tài)中心母細(xì)胞樣及免疫母細(xì)胞樣。而AITL腫瘤細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞及TFH免疫標(biāo)記。

6 治 療

6.1 一線治療

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤具有侵襲性，預(yù)后比較差，目前國際上未給出標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。主要治療方案是CHOP和R-CHOP，大部分研究CHOP治療AITL患者的ORR為70%～79%,CR為32%～39%。為了改善CHOP方案治療療效，許多研究者在CHOP基礎(chǔ)上增加了一些新藥。德國一項(xiàng)研究[13]在將320例PTCL患者分為CHOP組與CHOPE(CHOP+依托泊苷)組，3年P(guān)FS比較為51%和75.4%，生存率無明顯差異。而且LDH正常且年輕(<60歲)的患者療效顯著，在老年患者中，依托泊苷可能會(huì)增加藥物毒性。

6.2 復(fù)發(fā)/難治性AITL治療

對(duì)于復(fù)發(fā)性、難治性AITL患者的治療要根據(jù)患者的年齡、并發(fā)癥及治療期望等綜合判定，目前主要的方法有化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植(HDT-ASCT)。可以控制復(fù)發(fā)難治性AITL患者病情進(jìn)展。此外，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑(羅米地辛、貝利司他及西達(dá)本胺等)單獨(dú)或者聯(lián)合其他藥物用于治療復(fù)發(fā)性、難治性AITL。羅米地辛在2011年上市用于治療復(fù)發(fā)難治皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)和PTCL病人,而西達(dá)本胺是我國第一個(gè)被獲批用于復(fù)發(fā)或難治性PTCL的口服藥物[14]。普拉曲沙屬于新型葉酸靶向制劑，可減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸的運(yùn)送，阻止嘌呤和嘧啶的合成。2009年由FDA獲批用于復(fù)發(fā)/難治性PTCL。一項(xiàng)國際研究中111例PTCL患者，其中13例AITL患者在CHOP方案失敗后，使用普拉曲沙治療效果ORR為8%[15]。

6.3 其他新藥物

重組人血管內(nèi)皮抑制素是血管抑制類藥物，主要功能是通過阻斷和抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，而減少腫瘤新生血管的形成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給。國內(nèi)有研究[16]納入124例AITL患者予以CHOPT方案及在CHOPT方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素進(jìn)行治療，結(jié)果總有效率分別為56.45%及82.26%、不良反應(yīng)發(fā)生率35.48%及9.67%。沙利度胺及其衍生物來那度胺具有抑制堿性纖維細(xì)胞生長因子(bEGF)及VEGF表達(dá)的作用，從而抑制血管生成和腫瘤生長[17]，Ramasamy[18]應(yīng)用激素聯(lián)合沙利度胺成功治療了1例復(fù)發(fā)難治的AITL患者。硼替佐米是蛋白酶抑制劑，通過蛋白酶介導(dǎo)的Ik-Ba降解抑制NF-kB活性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。地尼白介素是一種白喉毒素，當(dāng)IL-2與腫瘤細(xì)胞表面的IL-2受體結(jié)合時(shí)，白喉毒素可進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)胞凋亡。Foss等[19]研究將地尼白介素聯(lián)合CHOP方案治療PTCL患者，效果ORR為65%。由于很多AITL患者表達(dá)CD200、CD4、CD30，故抗CD200抗體、CD4人源化的單克隆抗體zanolimumab(結(jié)合于AITL患者腫瘤細(xì)胞的CD4抗原，通過抑制TCR和抗體依賴細(xì)胞毒作用殺滅腫瘤細(xì)胞)及抗CD30抗體等給AITL患者帶來了新的希望[20]。

7 總 結(jié)

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)具有侵襲性，病理學(xué)起源是濾泡輔助T細(xì)胞(TFH)，具有復(fù)雜多樣的臨床特征及典型的病理學(xué)、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)。目前治療主要以CHOP方案或者聯(lián)合其它藥物為主，但治療效果均不太理想，需要進(jìn)一步探索。隨著靶向藥物、免疫抑制劑及其他新型藥物的出現(xiàn)，給患者帶來新的希望。