張 杰 鄭曉草 曹先偉

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南昌，330000

特應(yīng)性皮炎是最常見的慢性皮膚病之一，盡管已經(jīng)對AD進(jìn)行了很多臨床和實驗研究，但AD的多因素發(fā)病機(jī)制仍然不清楚，目前認(rèn)為是遺傳基因和(或)環(huán)境因素的共同影響，使皮膚表面屏障功能破壞或免疫反應(yīng)系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致了AD的發(fā)生[1]。近十年來，特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率逐年增加，尤其是在工業(yè)化國家?；凇靶l(wèi)生假說”，學(xué)者推測是由于過度衛(wèi)生破壞了皮膚表面菌群平衡，減少了益生菌對宿主免疫系統(tǒng)的保護(hù)作用。目前已經(jīng)確定嬰兒期與幼兒期為腸道菌群發(fā)生發(fā)展的重要時期[2]。在微生物領(lǐng)域，學(xué)者正在研究局部微生物如何影響遠(yuǎn)端部位的免疫功能，特別是腸道微生物如何影響其他器官(如肺，腦和皮膚)，這促成了“腸-肺軸”，“腸-腦軸”和“腸-皮膚軸”等術(shù)語的產(chǎn)生[3]。

現(xiàn)在學(xué)術(shù)界關(guān)于腸道菌群的一眾研究精彩紛呈，學(xué)者發(fā)現(xiàn)AD患者腸道菌群組成與同質(zhì)正常人群有一定差異[4-6]，當(dāng)差異打破微生態(tài)平衡達(dá)到病理性組合狀態(tài)時我們稱作菌群失調(diào)；而且，現(xiàn)在已有文獻(xiàn)報道服用益生菌可以改變腸道菌群，甚至可能調(diào)節(jié)免疫功能[7,8]，在此基礎(chǔ)上，許多學(xué)者研究了益生菌在過敏性疾病的治療和預(yù)防中的應(yīng)用價值與前景，包括但不僅限于特應(yīng)性皮炎和哮喘[9-12]。本文中，我們總結(jié)了近期關(guān)于腸道菌群與特應(yīng)性皮炎的研究結(jié)果，從免疫、代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑介紹了腸道菌群對特應(yīng)性皮炎的影響。

1 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎又名特應(yīng)性濕疹，是一種反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，皮膚干燥、劇烈瘙癢和慢性復(fù)發(fā)性濕疹性皮炎是AD的臨床特征。AD可以在任何年齡起病，其中，約60%的患者初發(fā)于嬰兒期，并持續(xù)至青春期甚至成年以后。AD屬于皮膚病中主要的非致命疾病，嚴(yán)重影響著患者及其家屬的生活質(zhì)量。在過去30年間，AD患病率在全球范圍內(nèi)呈升高趨勢。2013年中國首個AD的現(xiàn)場流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國1～7歲兒童AD的患病率為12.94%[13]。Davies等學(xué)者[14]概述了2015年發(fā)布的15項研究發(fā)現(xiàn)：全球兒童期AD的患病率為7.89%，而且患有AD的人群患過敏性鼻炎和哮喘的可能性是正常人群的4倍。隨著AD發(fā)病率的增高及嚴(yán)重影響，對其發(fā)病機(jī)制的探討越來越迫切。

特應(yīng)性皮炎作為一種常見的免疫性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制主要包括屏障功能障礙和免疫應(yīng)答兩種主要的生物學(xué)途徑。AD患者皮膚完整性受損，對過敏原和病原體的易感性升高，抗原經(jīng)皮膚進(jìn)入機(jī)體，激活抗原提呈細(xì)胞，誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞分化為輔助性T細(xì)胞(helper T cell)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，促進(jìn)AD的發(fā)展[15]。在急性炎癥期，以Th2型免疫反應(yīng)為主，在慢性病程中逐漸轉(zhuǎn)化為Th1型免疫反應(yīng)占優(yōu)勢，Treg細(xì)胞利用多種分子機(jī)制在炎癥條件下阻礙抗原提呈細(xì)胞的抗原提呈作用，維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性。免疫平衡失調(diào)在AD的炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，尤其是Th1/Th2分化失衡造成異常的細(xì)胞因子分泌，特應(yīng)性皮炎的炎性反應(yīng)以Th2/Th22為主，同時Th1和Th17的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)AD的發(fā)展與進(jìn)程[16]。

2 腸道菌群

在人體胃腸道內(nèi)共生有100萬億微生物，稱為腸道微生物群，包括在腸道中定植的細(xì)菌、真菌、病毒等，其中主要為細(xì)菌，即腸道菌群。人體腸道菌群的結(jié)構(gòu)多樣性及功能穩(wěn)定,對于人體健康具有重要意義。從免疫學(xué)的角度來看，菌群被宿主免疫系統(tǒng)視為病原體，識別并消除它們。然而，大多數(shù)腸道菌群是非致病性的，并且與宿主的腸細(xì)胞共存。腸道共生主要有助于營養(yǎng)代謝，預(yù)防病原微生物的定植和保護(hù)腸道屏障功能。與此同時，免疫系統(tǒng)共同進(jìn)化，與健康的腸道菌群共生，起到抵抗侵入性病原微生物的作用[17-19]。由于腸道菌群與免疫發(fā)育和免疫反應(yīng)有關(guān)，因此學(xué)者們推測它在過敏性疾病的發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。

目前已有研究提示，人體腸道菌群由超過35 000種細(xì)菌組成。雖然嬰兒的腸道微生物群似乎雜亂無章，但從3歲開始即與成人腸道菌群結(jié)構(gòu)相似[18]。有學(xué)者認(rèn)為分娩方式、飲食習(xí)慣及抗生素的使用可能對塑造正常的腸道菌群產(chǎn)生影響[17，20]。近年來大量研究表明腸道微生物群與多種人類疾病息息相關(guān)，包括腸道疾病如炎癥性腸病和腸易激綜合征、代謝性疾病如肥胖和糖尿病、過敏性疾病如哮喘和特應(yīng)性皮炎等，因此選擇性調(diào)節(jié)宿主菌群已成為這些疾病治療方案的一個重要分支，即通過添加益生菌、益生元或合生元使腸道菌群趨于正常。益生菌是公認(rèn)具有積極健康影響的活菌制劑，益生元是能選擇性促進(jìn)有益微生物生長和活性的非消化物質(zhì)，而益生菌與益生元并存時具有協(xié)同作用的制劑稱為合生元，三者合稱為微生物制劑，常用于調(diào)整、重建腸道菌群間的微生態(tài)平衡[21]。

3 AD患者腸道菌群的特征

各種環(huán)境因素，如出生方式，壓力，飲食和環(huán)境污染，都會影響腸道菌群，尤其是在嬰兒時期。2018年P(guān)etersen等[20]回顧了關(guān)于特應(yīng)性皮炎和腸道菌群關(guān)系的一系列文章，多個研究結(jié)果表明腸道微生物的多樣性與AD的初發(fā)及發(fā)展呈負(fù)相關(guān)(n=231)，然而一項大樣本研究提示兩者沒有明顯關(guān)聯(lián)(n=346)。而76.9%(20/26)的研究提示在AD患者腸道中有特定的菌群定植，這可能與AD的發(fā)展有關(guān)，與健康人群相比，在AD患者腸道菌群中梭狀芽胞桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的比例升高，雙歧桿菌和擬桿菌的比例降低[4-6]。同年上海市一項針對兒童特應(yīng)性皮炎患者腸道菌群的小樣本研究表明，AD患兒腸道菌群中雙歧桿菌屬豐度較高，而乳酸桿菌屬豐度則較低，人種差異、納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本采集及測序方式的不同可能是導(dǎo)致最終結(jié)果差異的主要原因[22]。相較于健康人群或輕度AD患者，重度AD患者腸道中產(chǎn)丙酸鹽和丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量更少[6，23]，生物多樣性更低，作為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)的丙酸鹽和丁酸鹽，它們具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。但是，目前尚不清楚腸道菌群的成分變化是否發(fā)生在AD之前，對腸道菌群如何推動AD的發(fā)展也還需要探索。

4 腸道菌群影響AD的途徑

4.1 免疫途徑 免疫應(yīng)答作為特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制之一，研究發(fā)現(xiàn)益生菌可以通過改變腸道菌群的組成與分布影響宿主免疫細(xì)胞的功能，尤其是患有AD的嬰兒?？诜嫔膳c胃腸黏膜和腸道相關(guān)淋巴樣組織相互作用，而這正是機(jī)體免疫系統(tǒng)中最復(fù)雜的部分。補(bǔ)充的微生物制劑經(jīng)各種方式與巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞(dendritic cells，DCs)和上皮細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞相互作用。根據(jù)補(bǔ)充益生菌菌株的不同，它們可以通過產(chǎn)生IL-12，IL-18和TNF-α來激活免疫信號，或產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子(例如IL-10和TGF-β)來觸發(fā)免疫耐受。同時，在富含IL-10或TGF-β細(xì)胞因子的環(huán)境中，DCs和巨噬細(xì)胞可促進(jìn)誘導(dǎo)產(chǎn)生的Treg細(xì)胞增多[24]。眾所周知，局部葡萄球菌感染是AD常見的誘發(fā)因素，最近一項研究表明，若嬰兒期腸道中定植的金黃色葡萄球菌菌株攜帶有超級抗原和黏附素基因，則該菌株與AD后續(xù)的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，可能是由于這些菌株促進(jìn)了嬰兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育[25]。

4.2 代謝物途徑 腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可改變腸黏膜通透性，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)影響皮膚屏障功能。例如苯酚和對甲酚，作為由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的芳香族氨基酸的代謝物，被認(rèn)為是腸道環(huán)境受干擾后的生物活性毒素和血清生物標(biāo)志物，在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的酚通過循環(huán)積聚在皮膚，下調(diào)角蛋白10的表達(dá)，干擾小鼠的角質(zhì)形成細(xì)胞分化，從而影響表皮分化和表皮屏障功能。臨床試驗表明，缺乏足量益生菌攝入的人群血清中游離對甲酚的水平升高，皮膚水合能力降低[26]。

腸道微生物產(chǎn)生的SCFAs在AD等炎癥性疾病中有重要作用，這可能是由于膳食營養(yǎng)，腸道菌群與皮膚免疫系統(tǒng)之間存在著某些關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)高纖維飲食喂養(yǎng)的動物循環(huán)中SCFAs水平更高，其中丙酸可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞前體細(xì)胞的產(chǎn)生，吞噬能力增強(qiáng)，阻礙幼稚T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，防止發(fā)生過敏性炎癥[27]。另一項臨床試驗表明，補(bǔ)充雙歧桿菌菌株LKM512后，AD患者糞便中，色氨酸代謝的產(chǎn)物之一犬尿喹啉酸(kynurenic acid，KYNA)的濃度顯著增加，瘙癢減輕，生活質(zhì)量明顯升高，而KYNA具有黏膜保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用[28]。已知多胺(polyamines ，PA)能夠通過抑制巨噬細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子合成來緩解全身性炎癥。補(bǔ)充LKM512的小鼠糞便中PA濃度更高，結(jié)腸黏膜功能更好，而且LKM512的攝入推動AD患者腸道中多胺及SCFAs尤其是丁酸鹽的產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生并促進(jìn)腸粘膜屏障功能恢復(fù)，緩解AD癥狀[29]。目前還需要更多研究來具體闡明AD與SCFAs之間的關(guān)聯(lián)。

4.3 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控途徑 特應(yīng)性皮炎具有反復(fù)瘙癢的特征，常表現(xiàn)為夜間瘙癢，反復(fù)搔抓后炎癥因子釋放增加，加重癢感，形成癢-搔抓循環(huán)。許多數(shù)據(jù)表明，AD的瘙癢與遺傳，環(huán)境及心理等因素有關(guān)。在皮膚中，神經(jīng)和免疫系統(tǒng)通過皮膚神經(jīng)和免疫細(xì)胞釋放的神經(jīng)介質(zhì)(神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì))雙向相互作用[30]。因此，目前有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)介質(zhì)參與了AD中瘙癢的發(fā)病機(jī)制。

腸道微生物組可通過直接和間接途徑調(diào)節(jié)腸-皮膚軸。研究發(fā)現(xiàn)用乳酸桿菌喂養(yǎng)小鼠可明顯緩解壓力性脫發(fā)與神經(jīng)性皮炎[31]，這一實驗驗證了腸道-皮膚-神經(jīng)系統(tǒng)三者之間存在某種關(guān)聯(lián)。目前已有大量動物實驗結(jié)果表明，壓力和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的相關(guān)活動可以影響腸道菌群的組成，例如暴露于慢性社會心理壓力下的小鼠盲腸中擬桿菌屬的細(xì)菌相對豐度更高，而梭菌屬的豐度則會相對降低，同時白介素6(IL-6)和趨化因子CCL2的水平增加。而且，在壓力條件下，HPA軸調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的分泌，皮質(zhì)醇除了可以改變腸道菌群的組成，還可以影響腸道局部和全身的免疫細(xì)胞以及改變腸道通透性和屏障功能[32]。同時這也改變了循環(huán)中神經(jīng)內(nèi)分泌分子的水平，如色胺和血清素的水平，完善皮膚屏障功能和緩解皮膚炎癥[30]。另外，研究發(fā)現(xiàn)在腸道屏障被損壞的結(jié)腸炎小鼠模型中，結(jié)腸炎小鼠的經(jīng)表皮水分丟失量較高，皮膚水合作用較低，血漿中的TNF-α和白介素6水平升高[33]。有可能未來AD的治療劑正是這些神經(jīng)內(nèi)分泌分子。

5 微生物制劑對AD的預(yù)防及治療

關(guān)于益生菌，益生元及合生元對AD的預(yù)防及治療效果一直存在爭議[34]，最近一項Meta分析結(jié)果顯示，對于高風(fēng)險新生兒，在妊娠期間開始補(bǔ)充益生菌并持續(xù)到嬰兒出生后的前6個月可能有益于預(yù)防AD[35]。另一項更早的的Meta分析結(jié)果顯示，AD患兒添加合生元可顯著緩解癥狀，且混合菌株較單一菌株效果更顯著[36]。目前，腸道微生態(tài)失調(diào)的恢復(fù)被認(rèn)為是用于治療AD的新靶標(biāo)，學(xué)術(shù)界有關(guān)微生物制劑預(yù)防和治療AD的研究呈井噴式增多，但微生物制劑用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎的機(jī)制還需要更深的探索。

6 總結(jié)

本文著眼于皮膚與腸道微生物組的關(guān)系論述了特應(yīng)性皮炎與腸道菌群的關(guān)系，腸道菌群的組成和比例差異與AD的發(fā)展相關(guān)。腸道菌群可通過免疫、代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑促進(jìn)AD的發(fā)展，影響其持續(xù)性和嚴(yán)重性。而益生菌對AD的預(yù)防及治療效果還沒有明確的證據(jù)和定論。

人和動物的宏基因組分析證明了AD與腸道微生物組的生態(tài)失調(diào)有關(guān)[4-6,19,20]。然而，微生物組與AD之間的因果關(guān)系很少被闡明。在這方面，微生物組，元轉(zhuǎn)錄組學(xué)，宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)分析有望成為研究AD病因?qū)W和近年來發(fā)病率增加的工具。為了確定腸道菌群在AD發(fā)展中的深入作用，后續(xù)研究應(yīng)該關(guān)注腸道菌群及腸道菌群與免疫系統(tǒng)之間相互作用的多種途徑。此外，識別能夠調(diào)節(jié)黏膜免疫反應(yīng)的新的微生物基因和分子途徑能夠幫助我們更深入了解和治療特應(yīng)性皮炎。