胡清潔 姚 煦

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京，210042

藥疹是藥物通過(guò)注射、內(nèi)服或吸入等途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚、黏膜反應(yīng)，是藥物過(guò)敏反應(yīng)最常見的類型。臨床上重癥藥疹包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)等。重癥藥疹起病快，進(jìn)展迅速，癥狀嚴(yán)重，常伴有內(nèi)臟損害，全身中毒癥狀明顯，死亡率高，需要迅速積極有效的治療。目前臨床上關(guān)于重癥藥疹的系統(tǒng)治療沒有規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，最有效的治療方法仍存在爭(zhēng)議，常用的系統(tǒng)治療方法有糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、沙利度胺、血漿置換等。近年來(lái)，隨著重癥藥疹發(fā)病率的增加以及對(duì)藥疹發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解，治療手段也在不斷更新，除環(huán)孢素等免疫抑制劑外，生物制劑如腫瘤壞死因子α(TNFα)拮抗劑也被用于重癥藥疹的治療。本文就近年來(lái)TNFα拮抗劑用于治療的重癥藥疹的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TNFα在藥疹發(fā)病中的作用

藥疹的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有多種炎癥介質(zhì)參與免疫炎癥反應(yīng)過(guò)程，其中TNFα作為重要的促炎因子，在激發(fā)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞和促進(jìn)向靶器官趨化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究顯示，在TEN患者的血清和皰液中，TNFα的水平均升高[1,2]。炎癥細(xì)胞和活化的角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的TNFα通過(guò)誘導(dǎo)直接細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)凋亡在免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[3]，TNFα和FAS配體作為繼發(fā)的介質(zhì)通過(guò)可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶途徑參與角質(zhì)細(xì)胞的死亡[4]。

Watanabe等[5]研究發(fā)現(xiàn)，治療前DRESS患者血清中TNFα的水平顯著升高。Ohashi等[6]的研究發(fā)現(xiàn)在DRESS患者，HHV-6活化組患者血清中TNFα、CRP和LDH水平均明顯高于未活化組，且在治療后水平均明顯下降。AGEP患者在急性炎癥期時(shí)也出現(xiàn)多種前炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)增加，比如IL-1、IL-6、IL-12、TNFα、CXCL8/IL-8等，這些細(xì)胞因子的增加增強(qiáng)了中性粒細(xì)胞的募集和活化[7-9]。

2 TNFα拮抗劑的治療機(jī)制

目前臨床上使用的TNFα拮抗劑主要有2類：TNF受體與免疫球蛋白IgG 的 Fc 段形成的融合蛋白以及抗TNFα的單抗。前者有依那西普(益賽普)和來(lái)那西普，可競(jìng)爭(zhēng)性地與血中TNFα結(jié)合，阻斷其和細(xì)胞表面TNF受體相結(jié)合，降低其活性。后者主要包括英夫利昔單抗、戈利木單抗和阿達(dá)木單抗等，可與TNFα的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合，抑制TNFα與受體結(jié)合，從而使TNF失去活性。

3 TNFα抑制劑在各型重癥藥疹中的應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 SJS和TEN 嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為紅斑或紫紅斑，不典型靶形皮損，大皰，糜爛和潰瘍等，SJS累及<10%體表面積，TEN累及>30%體表面積，而SJS/TEN累及10%～30%體表面積。目前SJS的病死率為1%～5%，而TEN的病死率高達(dá)25%～35%[10，11]。傳統(tǒng)治療以大劑量激素和丙種球蛋白為主。但最近幾年TNFα抑制劑用于治療該病的臨床報(bào)道逐漸增多。

臺(tái)灣的Wang等[12]報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性、開放的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入了96例患者，比較了益賽普和糖皮質(zhì)激素在治療SJS-TEN中的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益賽普可改善SJS-TEN患者的臨床結(jié)局，降低基于SCORTEN評(píng)分的預(yù)計(jì)死亡率。與糖皮質(zhì)激素相比，益賽普可縮短中重度SJS-TEN患者的表皮愈合時(shí)間，并且胃腸道出血的發(fā)生率更低。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，益賽普可減少皰液和血漿中TNFα和顆粒溶解素的分泌，并增加T調(diào)節(jié)細(xì)胞的表達(dá)。我國(guó)經(jīng)晶等[13]報(bào)道了益賽普治療SJS的臨床經(jīng)驗(yàn)分享，觀察17例SJS患者給予益賽普治療后的皮損的時(shí)間順序性變化。發(fā)現(xiàn)所有患者在治療24 h內(nèi)停止新發(fā)水皰，72h內(nèi)體溫均恢復(fù)正常，2周后基本恢復(fù)，4～5周完全恢復(fù)，伴發(fā)的肝腎功能損害也逐漸恢復(fù)正常。除2例患者于注射部位出現(xiàn)疼痛、紅斑外，未見其他明顯不良反應(yīng)。

國(guó)外研究者也嘗試了在糖皮質(zhì)激素和(或)免疫球蛋白治療失敗的情況下，進(jìn)行TNFα拮抗劑治療TEN效果的評(píng)價(jià)。Scott-Lang等[14]成功用英夫利昔單抗5 mg/kg治療了一例7歲的TEN兒童，在單次靜脈注射免疫球蛋白2 g/kg無(wú)效的情況，使用英夫利昔單抗5 mg/kg單次注射后后立即停止新發(fā)水皰，并且在10天內(nèi)口腔黏膜潰瘍逐漸愈合。Zrate-Correa等[3]報(bào)道了2例女性TEN患者，在分別接受了甲強(qiáng)龍沖擊治療和靜注免疫球蛋白2 g/kg治療失敗的情況下，予以英夫利昔單抗300 mg靜滴一次，病情均迅速得到了控制，最終痊愈。但這兩例患者在治療的過(guò)程中均出現(xiàn)了不同細(xì)菌感染所致的菌血癥，對(duì)抗生素治療反應(yīng)較好。

還有研究提示了腫瘤壞死因子拮抗劑短期治療對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展無(wú)明顯影響。Paradisi等[15]用益賽普50 mg單次皮下注射治療10例TEN患者，所有的患者皮疹均迅速得到了控制，平均恢復(fù)時(shí)間為7～20天，并且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。而在這10例患者中，2例伴發(fā)原發(fā)性腦腫瘤，1例伴發(fā)肺部腫瘤腦轉(zhuǎn)移，單次使用益賽普治療均有效，且未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，提示我們TNFα拮抗劑可能并非絕對(duì)禁用于腫瘤患者。

3.2 DRESS 一個(gè)多器官的系統(tǒng)性藥物反應(yīng)，主要特征為皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大，伴嗜酸粒細(xì)胞增多的白細(xì)胞增多，異型淋巴細(xì)胞，肝功能損害及HHV-6的再活化，通常在可疑用藥后2～8周發(fā)病，病死率為2%～14%[16,17]。目前國(guó)際上關(guān)于TNFα拮抗劑治療DRESS的報(bào)道較少。Leman等[18]曾報(bào)道一例31歲的女性，因雙向情感障礙口服碳酸鋰，在服藥后20天發(fā)病，予重組人TNF受體IgG融合蛋白25 mg(首次劑量加倍)皮下注射，3天一次，共5次。在首次注射后皮疹得到控制，轉(zhuǎn)氨酶水平顯著下降，并在2周內(nèi)恢復(fù)正常水平。首次注射后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及C反應(yīng)蛋白水平仍持續(xù)升高，第二次注射后水平開始下降，2周內(nèi)恢復(fù)正常。嗜酸粒細(xì)胞在首次注射后持續(xù)升高，在第7天達(dá)到峰值，后逐漸下降，直至痊愈出院。陳玲玲等[19]曾報(bào)道單純使用TNFα拮抗劑成功治愈合并糖尿病的別嘌呤醇導(dǎo)致的DRESS一例，患者因痛風(fēng)口服別嘌呤醇，服藥22天后發(fā)病，經(jīng)皮下注射益賽普25 mg(首劑加倍)，隔天1次，共8次，獲得痊愈。首次注射后，發(fā)熱即控制；1天后皮損不再擴(kuò)大，2天后皮損開始脫屑，5天后表皮新生；外周血TNFα水平逐漸下降，治療5周降至正常范圍。

3.3 AGEP 嚴(yán)重的通常由藥物誘發(fā)的反應(yīng)，表現(xiàn)為泛發(fā)的淺表非毛囊性無(wú)菌膿皰，常見的致病藥物為β內(nèi)酰胺類及大環(huán)內(nèi)酯抗生素、地爾硫卓、特比萘芬和對(duì)乙酰氨基酚等，通常預(yù)后良好。

Gencoglan等[20]曾報(bào)道一例53歲的女性患者，在口服抗抑郁藥及解熱鎮(zhèn)痛藥等多種藥物后2天出現(xiàn)后背的紅斑、膿皰，并泛發(fā)全身，予益賽普25 mg biw皮下治療，癥狀很快緩解，并且皮疹在5天內(nèi)基本完全消退。在治療前后，作者分別對(duì)患者進(jìn)行了病理活檢，同時(shí)免疫組化染色測(cè)定治療前后p53和bcl-2的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前p53的表達(dá)及角質(zhì)細(xì)胞的凋亡明顯高于治療后，而bcl-2的表達(dá)低于治療后，提示AGEP的發(fā)病機(jī)制除TNFα介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，TNFα激發(fā)的p53相關(guān)的凋亡也可能與藥疹相關(guān)。

4 安全性評(píng)價(jià)

在Wang等[12]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與大劑量激素治療組相比，益賽普治療組上消化道出血的發(fā)生率顯著降低，而二組其他不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？偨Y(jié)目前國(guó)際上腫瘤壞死因子α拮抗劑治療重癥藥疹的臨床研究及個(gè)案報(bào)道，短期內(nèi)應(yīng)用腫瘤壞死因子α拮抗劑非常安全，不良反應(yīng)輕微且可控，常見的不良反應(yīng)多為注射部位疼痛、紅斑，少部分患者可出現(xiàn)短暫的菌血癥，但對(duì)抗生素反應(yīng)良好，部分報(bào)道在患者出院后隨訪期中也未見不良反應(yīng)。

5 結(jié)語(yǔ)

TNFα拮抗劑為重癥藥疹的治療提供了新的選擇，尤其在糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白治療失敗的情況下。必要時(shí)可將糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及TNFα拮抗劑聯(lián)合使用。與糖皮質(zhì)激素及傳統(tǒng)的免疫抑制劑相比，TNFα拮抗劑通過(guò)靶向作用于細(xì)胞因子TNF發(fā)揮抗炎癥作用，短期應(yīng)用可迅速控制病情，減少并發(fā)癥，安全且潛在的不良反應(yīng)更小。本文總結(jié)了目前國(guó)際上TNFα拮抗劑治療重癥藥疹的現(xiàn)狀，以個(gè)案報(bào)道居多，總體療效令人滿意，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要的不良反應(yīng)輕微且可控，多為注射部位紅斑、疼痛及感染等。目前臨床上報(bào)道的TNFα拮抗劑治療重癥藥疹，以TEN和SJS的報(bào)道居多，關(guān)于DRESS及AGEP的病例報(bào)道很少，所以TNFα拮抗劑用于治療重癥藥疹仍需更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為臨床應(yīng)用提供更多的證據(jù)支持。