王雨婷 范續(xù) 陳均法 項靜靜

急性巨核細胞白血病（acute megakaryocytic leukemia，AMLK）是一種較少見的白血病，是急性髓系白血病（AML）的一個亞型（AML-M7），約占其 3%～5%。AMLK起病急、病程短、進展快、復(fù)發(fā)率高，無特殊癥狀；常合并骨髓纖維化，預(yù)后較差[1]；患者生存期較短，單純化療2年無病生存率僅14%左右。浙江省中醫(yī)院應(yīng)用蘆可替尼聯(lián)合化療治療AMLK合并骨髓纖維化1例，患者得到了臨床緩解，且能耐受藥物不良反應(yīng)。

患者女，73歲。2019年4月8日因“血小板減少3d”就診于浙江省中醫(yī)院?；颊哂?013年體檢發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)增高，為1 540×109/L；至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予阿司匹林抗血小板聚集、羥基脲降血小板治療，效果不佳。2013年9月28日至浙江省中醫(yī)院就診，考慮“原發(fā)性血小板增多癥”，予血小板分離單采術(shù)+阿司匹林抗血小板聚集治療，血小板控制后出院。2013年12月11日復(fù)查血小板計數(shù)1 447×109/L，予羥基脲（0.25g，2次 /d，口服）治療；12月18日血小板計數(shù)為1 008×109/L，改羥基脲（0.5g，2次/d，口服）+血小板分離單采術(shù)治療，血小板穩(wěn)定后出院。之后患者定期門診隨訪，血小板控制可，穩(wěn)定在200×109/L左右。

2019年4月3日患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查血小板計數(shù)，為135×109/L。4月8日至浙江省中醫(yī)院就診，復(fù)查血小板計數(shù)為93×109/L，患者自訴按醫(yī)囑規(guī)律服用羥基脲（0.125g，1次 /d，口服）。骨髓常規(guī)檢查示：有核細胞增生低下，粒細胞∶有核細胞為3.3∶1.3。全片原始細胞增生約占30.5%，該類細胞胞體大小不一，核圓形，偶見雙核，胞質(zhì)量少，大多細胞邊緣不正，偶見血小板黏附；粒系增生低下占29.5%，形態(tài)大致正常；紅系增生低下占9.0%。全片見幼稚以下階段巨核細胞24個，其中產(chǎn)板型巨核細胞2個；血小板中小簇可見。結(jié)果意見：原始細胞增生，不排除AMLK可能，請結(jié)合細胞免疫分型檢查。骨髓BCR-ABL（-）。髓系白血病36種融合基因（-）。血液腫瘤系統(tǒng)基因突變檢查發(fā)現(xiàn) TP53、IDH2、DNMT3A 基因突變。骨髓流式細胞術(shù)檢測：存在16.90%細胞表達 CD45dim、CD33dim、CD13dim、CD34、CD117、HLA-DR、CD123dim、CD38dim，為異常原始幼稚細胞。免疫表型為CD34（+）、CD61（+）、CD42b（+）、CD41a（+）的原始幼稚巨核細胞占異常細胞的27.34%。骨髓活檢示：（1）高危骨髓增生異常綜合征合并骨髓纖維化？（2）急性惡性骨髓纖維化？（3）慢性骨髓增殖性疾病-加速期？/急變期？。4月22日染色體檢查示：核型44，XX，(3；3；22)(p21；q25；q22)，-5，-8，-17，+19，{15}。結(jié)合骨髓常規(guī)檢查及活檢結(jié)果，診斷為AML-M7（考慮骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化）骨髓纖維化伴髓樣化生。排除相關(guān)禁忌證后，4月12日予地西他濱+HAA方案（高三尖杉酯堿 2mg，第 3～7天，1次/d+阿糖胞苷25mg，第3～7天，2次 /d+阿克拉霉素 20mg，第 4、6天，1次/d）化療。5月22日復(fù)查骨髓常規(guī)示：有核細胞增生低下，粒系∶紅系為21.5∶1。原始細胞可見，約占2.0%；環(huán)片一周未見巨核細胞，血小板少見。骨髓活檢滾片示：有核細胞量極少，全片僅見18個有核細胞，以成熟階段細胞為主，全片未見巨核細胞。骨髓活檢示：“髂后上棘”骨髓造血組織∶脂肪組織＞90%∶10%，有核細胞增生活躍，粒系、紅系增生活躍，原始幼稚細胞散在可見；巨核細胞明顯增多，成簇易見，病態(tài)巨核細胞易見；間質(zhì)纖維化。免疫組化染色示：CD34 散在（+），CD117 散在（+），MPO，CD15、CD235a部分（+），CD31巨核細胞（+），CD20、CD3 少數(shù)（+），網(wǎng)狀纖維（+++），Perls（-）。5月23日因骨髓纖維化暫緩化療，予蘆可替尼（5mg，3次 /d，口服）治療。6月22日血常規(guī)檢查示：白細胞計數(shù)3.8×109/L，中性粒細胞47.7%，血紅蛋白93g/L，血小板計數(shù)222×109/L，網(wǎng)織紅細胞比例2.04%。6月24日復(fù)查骨髓常規(guī)示：有核細胞增生欠活躍，粒細胞∶有核紅細胞為2.1∶1；全片原始細胞約占1.5%；粒系占45%，形態(tài)大致正常；紅系占21.5%，以中晚幼細胞為主，形態(tài)未見明顯異常；淋巴細胞占24.5%，形態(tài)正常；環(huán)片一周見巨核細胞3個，血小板中小簇分布。骨髓活檢示：“髂后上棘”骨髓造血組織∶脂肪組織＞90%∶10%，有核細胞增生顯著活躍，粒系、紅系增生活躍，原始幼稚細胞散在可見；巨核細胞明顯增多，成簇易見，病態(tài)巨核細胞易見；間質(zhì)纖維化。免疫組化染色結(jié)果與前相同?；颊吣苣褪芩幬锊涣挤磻?yīng)，治療期間出現(xiàn)肝功能指標(biāo)稍增高（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶最高94U/L），經(jīng)護肝治療后恢復(fù)至正常范圍。由于患者經(jīng)濟困難，治療期間未進行流式細胞術(shù)及TP53、DNMT3A、JAK2 等基因檢測?；颊叱鲈汉?，2019年9月27日末次隨訪檢查血常規(guī)：白細胞計數(shù)7×109/L，血紅蛋白104g/L，血小板計數(shù)122×109/L，提示血象緩解。

討論AMKL占成人AML的1%～2%，兒童AML的7%～10%[2]；骨髓中含有≥20%的原始細胞、≥50%的巨核細胞[3]，但部分患者外周血及骨髓中原始細胞＜20%，此時應(yīng)特別注意髓外疾病。AMKL合并骨髓纖維化患者存在骨髓干抽現(xiàn)象，這也會造成原始細胞數(shù)量偏少，在疾病初期可能導(dǎo)致漏診。因此，診斷AMK需要結(jié)合骨髓活檢、免疫組化染色及基因突變檢測結(jié)果等。本例患者初診時骨髓原始細胞增生約占30.5%，存在16.90%的細胞表達 CD45dim、CD33dim、CD13dim、CD34、CD117、HLA-DR、CD123dim、CD38dim，為異常原始幼稚細胞；免疫表型為CD34（+）、CD61（+）、CD42b（+）、CD41a（+）的原始幼稚巨核細胞占異常細胞的27.34%?；蛲蛔儥z測發(fā)現(xiàn)TP53、IDH2、DNMT3A基因突變。染色體檢查示：核型 44，XX，(3；3；22)(p21；q25；q22)，-5，-8，-17，+19，{15}。骨髓活檢示：骨髓纖維化。骨髓纖維化是AMKL的一個重要特征，約75%的患者可出現(xiàn)骨髓纖維化[4]。同時，骨髓纖維化的進行性惡化是急變信號，預(yù)示著急變期的到來。

對于AMKL，臨床上首選DAE方案（柔紅霉素+阿糖胞苷+依托泊苷）或HAD方案（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+柔紅霉素）化療。但考慮該患者年邁，予地西他濱+HAA方案化療，化療后行骨髓移植；化療過程中因患者出現(xiàn)骨髓纖維化，予暫緩化療、蘆可替尼口服治療。蘆可替尼是一種口服的JAK1/2抑制劑，作用于JAK-STAT信號通路。對JAK2突變的骨髓纖維化患者，蘆可替尼已顯示出較好的療效；但對于無JAK2突變的骨髓纖維化患者的療效報道不多。本患者無JAK2突變，但有 TP53、IDH2、DNMT3A 突變，經(jīng)蘆可替尼治療后骨髓象緩解。蘆可替尼相關(guān)不良反應(yīng)有貧血、血小板減少、腹脹、發(fā)熱、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高等[5]。本例患者在蘆可替尼治療期間肝功能指標(biāo)稍有增高，經(jīng)護肝治療后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，蘆可替尼聯(lián)合地西他濱+HAA方案化療治療AMLK合并骨髓纖維化患者療效較好，患者能耐受藥物不良反應(yīng)。