王鵬鵬 朱彩鳳 閔星星 包自陽 余瑾 李先法

我國老齡化問題日益突出，預(yù)計(jì)到2030年，老齡化人口占總?cè)丝诘?6.2%[1]。而年齡是慢性腎臟病的危險(xiǎn)因素[2]。隨著腎活檢的普及，近年來老年腎活檢者逐漸增多，老年腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）診斷率也逐漸升高。在我國，特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是老年NS最常見的病理類型[3]。IMN是一種病因未明的自身免疫性腎小球疾病，其病理特征為腎小球基底膜上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫性增厚。老年IMN的典型臨床表現(xiàn)與年輕人相似，大部分以NS起病，表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、逐漸加重的水腫等。由于老年患者多合并高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎病等多種基礎(chǔ)性疾病，因此表現(xiàn)為更嚴(yán)重的低蛋白血癥，常合并血尿，并極易出現(xiàn)急性腎損傷及深靜脈血栓。加上老年人免疫功能低下，多合并感染、機(jī)體高凝狀態(tài)、動(dòng)脈硬化等，治療較為困難。本文就老年IMN治療進(jìn)展作一綜述。

1 保守治療

由于老年人使用免疫抑制劑的毒副反應(yīng)較大，目前認(rèn)為無NS、腎功能正常的老年IMN患者可選擇保守治療，包括合理休息、低鹽低脂飲食、嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)攝入量、補(bǔ)充維生素、控制血壓、使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）減少蛋白尿等促進(jìn)自發(fā)緩解和他汀類藥物治療高脂血癥、利尿劑控制水腫等。但是，有NS的老年IMN患者多處于血液高黏滯狀態(tài)，加之激素、免疫抑制劑的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致和（或）加重機(jī)體免疫功能低下，更易合并感染，加重高黏滯狀態(tài)。因此，對于有NS的老年IMN患者建議予抗凝治療，尤其是血清白蛋白＜25g/L者[3]。

2 免疫抑制劑治療

對于IMN患者，目前改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南推薦首先進(jìn)行危險(xiǎn)分層，根據(jù)尿蛋白水平、腎功能進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分組；對中?；蚋呶；颊?，建議予免疫抑制劑治療；對血肌酐＞309μmol/L或腎小球?yàn)V過率＜30ml/（min·173m2）、腎臟萎縮的患者，避免使用免疫抑制劑治療[4]。韓國一家多中心回顧性研究顯示，1990—2015年間8家三級醫(yī)院經(jīng)活檢證實(shí)的IMN患者中，老年組血清白蛋白、尿蛋白水平與腎病緩解無關(guān)，與年輕組不同。因此，對于老年IMN患者，在考慮是否加用免疫抑制劑治療時(shí)，還應(yīng)根據(jù)KDIGO指南推薦進(jìn)行危險(xiǎn)分層，同時(shí)評估其當(dāng)前的身體狀況及遠(yuǎn)期壽命[5]。

2.1 激素聯(lián)合烷化劑（環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥） 目前已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，單用糖皮質(zhì)激素對IMN治療幾乎無益，且患者發(fā)生感染、消化性潰瘍和胃腸道紊亂等不良反應(yīng)的概率較高，因此不推薦單獨(dú)應(yīng)用，需與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用[5]。KDIGO指南推薦糖皮質(zhì)激素和烷化劑（環(huán)磷酰胺首選）交替6個(gè)月作為IMN首選治療方案[6]。該方案能明顯提高患者緩解率并改善腎臟存活率，但是要密切關(guān)注環(huán)磷酰胺的毒副反應(yīng)，藥物劑量越大，毒副反應(yīng)越大。由于環(huán)磷酰胺聯(lián)合高劑量糖皮質(zhì)激素，治療過程中還應(yīng)考慮類固醇的不良反應(yīng)[7]。為減少不良反應(yīng)，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院將激素沖擊劑量減半，而環(huán)磷酰胺用量不及原來的1/3（第2、4、6個(gè)月予0.75g/m2沖擊1次），但緩解率、有效率均不低于原方案[8]。國內(nèi)另有研究指出，對老年IMN患者予潑尼松1mg/kg口服，在第2、3個(gè)月逐漸減量，每月以環(huán)磷酰胺沖擊（0.6g/d、0.4g/d靜脈滴注2d）；該用藥方案不良反應(yīng)較小，安全性高[9]。

2.2 激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑分為內(nèi)源性蛋白抑制和外源性蛋白抑制劑，臨床上應(yīng)用的主要是外源性蛋白抑制劑，包括環(huán)孢素A和他克莫司。KDIGO指南建議鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可作為有禁忌證或不愿接受烷化劑和糖皮質(zhì)激素治療者的替代治療，可單用或與小劑量激素聯(lián)合，其不良反應(yīng)較小[6]。Goumenos等[10]比較了激素聯(lián)合環(huán)孢素A與細(xì)胞毒性藥物治療老年IMN患者的療效，結(jié)果顯示環(huán)孢素A有較高的緩解率和較少的不良反應(yīng)。高冬梅等[11]發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用小劑量環(huán)孢素A與小劑量激素聯(lián)合小劑量環(huán)孢素A治療老年IMN患者的臨床療效相似，但不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。他克莫司對于難治性IMN有較好的治療效果，他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療IMN的短期療效強(qiáng)于環(huán)磷酰胺+激素[12]。某研究將腎活檢確診為IMN的70例患者隨機(jī)分成短期治療（12個(gè)月）和長期治療（24個(gè)月），觀察他克莫司+小劑量糖皮質(zhì)激素的療效及安全性；治療結(jié)束時(shí)，短期治療組中8例完全緩解、17例部分緩解、10例未緩解；長期治療組中16例完全緩解、14例部分緩解、5例未緩解；經(jīng)治療后兩組尿蛋白定量及血清白蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而血肌酐及血糖水平在任何時(shí)點(diǎn)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）[13]。為了進(jìn)一步研究IMN患者與他克莫司療效的關(guān)系，來自國內(nèi)2個(gè)中心的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，編碼鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶調(diào)節(jié)亞基的PPP3R1的3′非翻譯區(qū)（3′UTR）中，單核苷酸多態(tài)性 rs875（T＞C）與 FK506治療IMN的療效相關(guān)，攜帶TT基因型的患者緩解率高于攜帶TC/CC基因型的患者[14]。目前他克莫司在臨床的應(yīng)用也較為廣泛，但價(jià)格較環(huán)磷酰胺高。

2.3 激素聯(lián)合來氟米特（LEF） LEF是一種新型免疫抑制劑，是人工合成的異唑類藥物，其在人體內(nèi)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制主要為抑制核苷酸的代謝，LEF的活性代謝產(chǎn)物可以高效、特異和非競爭性地抑制線粒體內(nèi)二氫乳酸脫氫酶活性，從而抑制淋巴細(xì)胞中嘧啶的從頭合成途徑。LEF聯(lián)合激素治療能明顯改善IMN患者的臨床癥狀，療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率較環(huán)磷酰胺低，是一種安全、有效的方案[15]。高山林等[16]將48例老年IMN患者隨機(jī)分成2組，實(shí)驗(yàn)組給予潑尼松+環(huán)孢素A+LEF治療，對照組給予潑尼松+環(huán)磷酰胺治療，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組治療后3、6個(gè)月緩解率高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。另一項(xiàng)回顧性研究也顯示，激素聯(lián)合LEF治療IMN在 6、9、12和 15個(gè)月的緩解率分別為 31.3%、59.4%、68.8%和71.9%，明顯高于單純激素治療的緩解率；但多變量分析顯示，年齡與緩解率呈負(fù)相關(guān)[17]。激素聯(lián)合LEF可能是我國老年IMN患者的另一種治療選擇，但目前還不能作為一線治療用藥。

3 非免疫制劑治療

3.1 利妥昔單抗（RTX） RTX可有效清除B細(xì)胞，阻斷抗體的產(chǎn)生，干擾IMN的發(fā)病機(jī)制，是抗CD20單克隆抗體中臨床應(yīng)用最廣的一種藥物。Remuzzi等[18]于2002年首次報(bào)道了對8例保守治療6個(gè)月無效的老年IMN（其中4例年齡≥60歲）患者進(jìn)行RTX（標(biāo)準(zhǔn)四劑量的給藥方案）治療；隨訪1年，完全緩解2例，部分緩解4例，未緩解2例，所有患者水腫癥狀改善，舒張壓和血清膽固醇逐漸降低，腎功能穩(wěn)定，CD20+B淋巴細(xì)胞降至正常范圍內(nèi)，無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。Roccatello等[19]采用標(biāo)準(zhǔn)四劑量RTX治療17例老年IMN患者（臨床表現(xiàn)為NS，已采用ACEI/ARB治療至少4個(gè)月無效，平均年齡67歲），平均隨訪36.3個(gè)月，完全緩解14例，部分緩解1例，未緩解2例（其中4例患者接受了第二療程RTX治療），隨訪期間血肌酐維持在 88.4μmol/L（1mg/dl）左右。RTX治療老年IMN的緩解率較高，而且總體醫(yī)療費(fèi)用低于傳統(tǒng)免疫抑制劑治療。

3.2 補(bǔ)體抑制劑 補(bǔ)體由抗體激活并與足細(xì)胞上的靶抗原相互作用，這種引起腎小球損傷的部分相互作用是由補(bǔ)體介導(dǎo)。因此，抑制補(bǔ)體可能是治療IMN的另一個(gè)目標(biāo)。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)將117例IMN患者隨機(jī)分成依庫珠單抗治療組（每2或4周，8mg/kg）和安慰劑治療組，4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)依庫珠單抗治療并沒有顯示出任何抗蛋白尿作用[20]。由于依庫珠單抗的劑量較小，導(dǎo)致抑制補(bǔ)體無效，所以該研究結(jié)果需進(jìn)一步證實(shí)。目前為止還沒有關(guān)于補(bǔ)體抑制劑在老年IMN中使用的報(bào)道；是否能用于老年IMN患者的治療，特別是經(jīng)RTX治療失敗者，還需要臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.3 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH） 目前ACTH主要分為2種，一種是天然高度純化的ACTH凝膠，是獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一用于緩解NS的藥物；另一種是合成ACTH。目前為止，這2種ACTH并沒有直接對比。一項(xiàng)回顧性研究分析了21例原發(fā)性NS（包括11例IMN患者，其中10例IMN患者經(jīng)免疫抑制劑治療無效）接受 ACTH 凝膠（2次/周，80U/次，皮下注射，持續(xù) 6個(gè)月）治療，結(jié)果顯示11例患者達(dá)到完全或部分緩解，其中9例為IMN患者[21]。對于合成ACTH，研究表明它不僅可以有效降低血清脂質(zhì)，還能降低尿蛋白和血肌酐，并且使IMN患者的腎小球?yàn)V過率增加[22]。與糖皮質(zhì)激素相比，ACTH常見的不良反應(yīng)為水腫、失眠及情緒波動(dòng)，而高血糖及骨質(zhì)疏松發(fā)生概率較低[23]。對于老年患者，尤其是合并糖尿病及骨質(zhì)疏松者可考慮選擇ACTH。

4 中藥治療

雷公藤多甙（GTW）是雷公藤的提取物，具有抗炎和免疫抑制作用，能保護(hù)足細(xì)胞，其機(jī)制可能與抑制腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6的分泌有關(guān)[24]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，雷公藤可有效減少IMN患者蛋白尿，與他克莫司聯(lián)合小劑量潑尼松相比，緩解率及平均緩解時(shí)間相當(dāng)，停藥后復(fù)發(fā)率更低，治療過程中血清肌酐倍增患者更少[25]。另一項(xiàng)GTW治療老年IMN患者的回顧性隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，GTW[1mg/（kg·d）]聯(lián)合小劑量潑尼松治療老年IMN患者24周有效率和復(fù)發(fā)率與環(huán)孢素聯(lián)合小劑量潑尼松相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率較環(huán)孢素組低[26]。楊娜等[27]研究顯示，霉酚酸酯聯(lián)合GTW治療IMN能夠有效緩解患者病情，改善臨床生化指標(biāo)，安全性較好。經(jīng)過上述多項(xiàng)隨機(jī)對照研究得出，GTW聯(lián)合小劑量他克莫司、GTW聯(lián)合小劑量激素和霉酚酸酯等均有較好的療效，值得推廣。

5 小結(jié)

由于老年IMN患者自身特點(diǎn)及其對藥物治療不良反應(yīng)較多、預(yù)后較差，在治療上較為困難。現(xiàn)有研究顯示，應(yīng)用RTX治療老年IMN患者的緩解率高且安全性好，已成為一種新的治療方案選擇，特別是經(jīng)ACTH和（或）其他免疫抑制劑治療后NS無緩解者尤為適用。目前仍需要大型、多中心、隨機(jī)對照研究結(jié)果，為抗CD20單克隆抗體廣泛應(yīng)用于治療老年IMN提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。