趙宏錕，鄒 悅，李云琴

0 引言

激光應(yīng)用于治療視網(wǎng)膜疾病已有數(shù)十年歷史，傳統(tǒng)的激光光凝(laser photocoagulation，LPC)是通過激光對視網(wǎng)膜組織的熱效應(yīng)造成視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層和相鄰的神經(jīng)纖維層灼傷，達(dá)到治療目的的同時會留下可見的激光斑(laser scar)。LPC治療后必然會導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織和功能的損傷，因此常伴隨并發(fā)癥的發(fā)生，如夜間視力下降、周邊視野缺損、對比敏感度下降、脈絡(luò)膜新生血管等[1]。LPC的作用機(jī)制有以下兩種猜想：(1)第一種理論認(rèn)為LPC破壞部分周邊RPE細(xì)胞和光感受器可以減少視網(wǎng)膜總耗氧量，從而改善中心視網(wǎng)膜的氧供；(2)第二種理論關(guān)注的是LPC產(chǎn)生的代謝激活效應(yīng)，激光斑周圍存活的RPE細(xì)胞被激活，熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)表達(dá)增加，觸發(fā)RPE細(xì)胞的調(diào)節(jié)修復(fù)功能[2-4]。如果第二種理論成立，那么對RPE的破壞就應(yīng)盡量避免，因為被破壞的RPE細(xì)胞不能產(chǎn)生生物修復(fù)活動[5-6]。為了能在不損傷視網(wǎng)膜組織的前提下達(dá)到治療作用，降低治療后并發(fā)癥發(fā)生率，閾下微脈沖激光(subthreshold micropulse laser，SML)應(yīng)運(yùn)而生。本文旨在綜述SML的作用機(jī)制及其在各適應(yīng)證中的應(yīng)用，以期為SML的臨床應(yīng)用提供參考。

1 SML介紹及其安全性

1.1波長系統(tǒng)SML常用的波長系統(tǒng)包括810nm半導(dǎo)體激光和577nm黃激光，兩種波長的SML均可用于黃斑疾病的治療。810nm半導(dǎo)體激光的波長靠近紅外光譜，具有較好的穿透性，可以直達(dá)較深的RPE層和脈絡(luò)膜層，擴(kuò)散到神經(jīng)上皮層的能量及其帶來的損傷相對較少，可以應(yīng)用于各種需要在黃斑中心凹無血管區(qū)行激光治療的疾病。然而，使用810nm激光治療時少部分患者會有刺痛感[7]。577nm波長屬于黃激光，黃斑區(qū)內(nèi)、外叢狀層富含葉黃素，葉黃素幾乎不吸收黃光，故577nm激光也可用于黃斑區(qū)疾病的治療。

1.2能量選擇關(guān)于SML激光能量(power)的選擇尚有爭議，目前主要有兩種方案：(1)選擇固定在一個較低的安全值，如577nm黃激光使用300～400mW的能量；(2)激光能量滴定(laser power titration)，滴定通常在水腫視網(wǎng)膜邊界處的正常視網(wǎng)膜進(jìn)行，逐漸增加激光能量直到出現(xiàn)隱約可見的白色激光斑，此時的能量即為閾值能量，最后使用閾值能量的30%～50%進(jìn)行治療。研究顯示，采用固定低值或50%滴定能量治療中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)或糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)均有效[8-9]。

1.3安全性SML設(shè)計的初衷即是希望在不破壞RPE細(xì)胞的前提下激活細(xì)胞的生物修復(fù)功能，其能量可以精確地作用于RPE層，不會對RPE細(xì)胞造成致死性損傷，也不易擴(kuò)散傷及視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層，故SML的安全性明顯優(yōu)于LPC。SML的并發(fā)癥罕見，目前報道的并發(fā)癥多可以歸因于參數(shù)設(shè)置和治療方法錯誤[10]。SML不會留下可見的激光斑，治療后可以通過光學(xué)相關(guān)斷層掃描觀察視網(wǎng)膜光感受器層是否中斷來判斷SML治療是否被正確的執(zhí)行。應(yīng)該注意的是，在黃斑區(qū)錯誤的能量使用和過度的重復(fù)治療可能造成嚴(yán)重的視力損傷，切不可因SML相對安全而掉以輕心。另外，SML雖然可以用于黃斑區(qū)疾病的治療，但大部分醫(yī)生還是會選擇避開中央小凹。

2 SML的作用機(jī)制

SML的作用機(jī)制是將“毫秒(millisecond)級”的LPC拆分成多個連續(xù)、短促、重復(fù)的“微秒(microsecond)級”脈沖激光，單個脈沖時間包括激光作用期“開”和間歇期“關(guān)”，作用期中激光能量在RPE細(xì)胞轉(zhuǎn)化成熱能，間歇期中RPE細(xì)胞可以在達(dá)到蛋白質(zhì)變性溫度前開始冷卻，避免對RPE細(xì)胞造成致死性損傷，同時也防止激光能量向周圍擴(kuò)散損傷光感受器。RPE細(xì)胞在積累SML重復(fù)的、短促的、閾值下的能量后被激活，開啟自我調(diào)節(jié)修復(fù)，HSPs表達(dá)提高，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)表達(dá)正?；⒋龠M(jìn)血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障修復(fù)[11-12]。

3 SML在眼科疾病中的應(yīng)用

SML的應(yīng)用可以覆蓋所有LPC的適應(yīng)證，并且可以用于治療各類黃斑疾病。目前，SML的適應(yīng)證主要有CSC、DME、重度非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)、增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)繼發(fā)黃斑水腫(macular edema，ME)(RVO-ME)。

3.1中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變根據(jù)病程可將CSC分為急性期和慢性期，臨床上急性期CSC以觀察為主，一般病程大于3mo開始治療。其主要治療方案有LPC、光動力學(xué)療法(photodynamic therapy，PDT)和SML。LPC治療CSC可以加速視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層下積液(subreitinal fluid，SRF)的吸收，但最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)無明顯改善，且僅適用于經(jīng)眼底熒光造影確定滲漏點(diǎn)遠(yuǎn)離黃斑中心小凹至少300～500μm才可使用，現(xiàn)已較少采用。PDT是目前治療慢性CSC的一線療法，其療效和安全性已得到證實[13]。

SML治療CSC可能的作用機(jī)制是激活RPE細(xì)胞向脈絡(luò)膜血管轉(zhuǎn)運(yùn)SRF，目前已有不少研究證實SML治療慢性CSC的有效性[7，14-16]。Malik等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SML治療后72%患者SRF減少，中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)平均下降78μm，BCVA平均提高6個字符。Ambiya等[15]研究中所有患者治療后SRF均減少，治療后第6mo 60%患者SRF完全吸收，CRT由298μm降至215μm，平均BCVA由73.3個字符提高至76.9個字符。Gaw?cki等[7]研究中70.6%患者SRF完全吸收，CRT由337.6μm下降至260μm，BCVA平均提高0.08LogMAR視力。有研究納入12項研究中共191例慢性CSC患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，SML和半量PDT治療慢性CSC分別有79.6%和64%患者對治療有反應(yīng)，分別有63.6%和46%患者SRF完全緩解，治療后SML組和PDT組患者CRT分別下降131、85μm，BCVA平均提高6.3、3.9個字符，故認(rèn)為SML治療慢性CSC比PDT有更好的療效[17]。然而，另有研究將179例患者隨機(jī)分為半量PDT組(89例)和SML組(90例)，治療后第6～8wk隨訪第一次，第7～8mo為隨訪終點(diǎn)，PDT組和SML組患者第一次隨訪時分別有51.2%和13.8%患者SRF完全吸收，隨訪終點(diǎn)兩組分別有67.2%和28.8%患者SRF完全吸收。第一次隨訪時PDT組BCVA獲益高于SML組，分別提高4.60、1.39個字符，但在隨訪終點(diǎn)兩組患者BCVA獲益無統(tǒng)計學(xué)差異。該研究認(rèn)為半量PDT治療CSC優(yōu)于SML，因其可以取得更高的SRF吸收率[18]。此外，其它關(guān)于半量PDT和SML治療慢性CSC的研究多認(rèn)為兩種方案可以取得相似的SRF吸收率和BCVA獲益，即兩種治療方法在解剖上和功能上療效相當(dāng)[19-21]。但SML治療較PDT治療價格便宜，其治療慢性CSC能夠減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

臨床上CSC的治療一般在發(fā)病后3～6mo時開始，然而在上述各項研究中，無論是PDT還是SML治療慢性CSC均未能取得較好的視力獲益。因此有學(xué)者開始把目光投向急性期CSC的治療。Arora等[22]將68例病程小于2mo的CSC患者隨機(jī)分為SML組和觀察組(未接受治療)，結(jié)果顯示SML組患者BCVA在治療后第1～6mo各個時間點(diǎn)均優(yōu)于觀察組。第6mo時SML組和觀察組分別有11.7%和24.1%患者有持續(xù)或復(fù)發(fā)的漿液性視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層脫離。故認(rèn)為采用SML治療急性期CSC可以取得更好的視力預(yù)后，并且可以減少CSC轉(zhuǎn)為慢性CSC或治療后復(fù)發(fā)的幾率。SML是一種相對安全、無創(chuàng)且可重復(fù)的治療手段，這為CSC急性期的治療提供了可能，但目前相關(guān)研究較少，缺乏不同時期治療后長期療效的對比研究。

3.2糖尿病性黃斑水腫長期以來，LPC是唯一被證實可以有效保護(hù)DME患者視力的治療手段，然而這種破壞性的治療方案常伴隨并發(fā)癥的發(fā)生?，F(xiàn)階段研究顯示，SML作為一種非破壞性的治療方法可以取得類似LPC或更好的療效[23-24]。有研究納入11項研究中共613例DME患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療后SML組和LPC組患者CRT分別下降74.9、43.6μm，BCVA分別提高1.26、-0.29個字符[17]。SML的療效略優(yōu)于LPC，盡管治療后兩組患者黃斑水腫都有所減輕，但視力獲益均不明顯?？筕EGF治療是目前DME的一線療法。研究顯示，使用阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗治療DME 2a后患者BCVA分別提高12.8、10.0、12.3個字符，基線視力較差的患者BCVA獲益更多，分別為18.1、13.3、16.1個字符[25]。盡管目前尚無研究直接對比抗VEGF藥物和SML治療DME的療效，但綜合上述研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物治療DME的療效優(yōu)于SML。既往研究報道，基線CRT對SML治療DME的療效有很大的影響，SML一般只對輕中度DME有效，當(dāng)CRT超過400μm時SML幾乎沒有作用[26-27]。歐洲視網(wǎng)膜協(xié)會推薦SML可以作為早期水腫較輕、視力較好的DME患者的治療選擇[28]。另外有研究認(rèn)為，抗VEGF治療聯(lián)合SML可以顯著減少注藥次數(shù)，聯(lián)合治療和單純抗VEGF治療分別需要注藥2.6、9.3針[29]?？筕EGF藥物治療DME效果顯著，但需要患者有良好的依從性和較好的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，SML目前多作為抗VEGF治療的補(bǔ)充或聯(lián)合治療的手段，不能或不愿長期隨訪、重復(fù)注藥以及經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較差的輕度DME患者可選擇SML治療。

3.3重度非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變重度NPDR和PDR治療的金標(biāo)準(zhǔn)是使用LPC行全視網(wǎng)膜激光光凝(panretinal photocoagulation，PRP)，然而會伴隨周邊視野缺損、對比敏感度下降等并發(fā)癥發(fā)生。近年有學(xué)者嘗試使用SML代替LPC行PRP，在避免并發(fā)癥的同時也取得了一定的療效。Lutrull等[30]使用SML-PRP治療重度NPDR或PDR患者99眼，12mo后僅12.5%患眼發(fā)生玻璃體出血，14.6%患眼需行玻璃體切割術(shù)。Jhingan等[31]研究納入重度NPDR和低風(fēng)險PDR患者10例20眼，隨機(jī)接受LPC-PRP或SML-PRP治療，9mo后僅1眼接受SML-PRP治療的患眼出現(xiàn)玻璃體積血。目前，SML-PRP在替代LPC-PRP治療重度NPDR和PDR方面展現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景，但相關(guān)臨床證據(jù)不足，仍需大型的隨機(jī)臨床試驗驗證其長期療效。

3.4視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫抗VEGF藥物用于臨床之前，使用LPC行黃斑區(qū)格柵樣激光光凝(grid laser therapy，GLT)是視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)繼發(fā)ME(BRVO-ME)的標(biāo)準(zhǔn)療法，現(xiàn)有多項研究認(rèn)為SML治療BRVO-ME可以取得類似LPC的療效且不會造成視網(wǎng)膜損傷[32-33]。有研究納入3項研究中共80例接受SML治療的BRVO-ME患者，隨訪終點(diǎn)BCVA平均提高2.98個字符[17]。Terashima等[34]對比雷珠單抗和雷珠單抗聯(lián)合SML治療BRVO-ME的療效，認(rèn)為兩種方案療效相似，但聯(lián)合治療可以減少注藥次數(shù)。目前抗VEGF治療是RVO-ME的一線療法，SML在RVO-ME治療中的地位仍需進(jìn)一步探索，水腫較輕和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的BRVO-ME患者可嘗試SML治療。

4 總結(jié)與展望

SML治療慢性CSC展現(xiàn)出和半量PDT相當(dāng)甚至更好的療效，結(jié)合經(jīng)濟(jì)因素分析，SML更具成本-效果優(yōu)勢，患者更易負(fù)擔(dān)，其可替代半量PDT成為慢性CSC的一線療法。SML治療DME和RVO-ME比起LPC有更好的療效且更安全，但SML不能替代抗VEGF治療，現(xiàn)階段SML在DME和RVO-ME的治療中更多是作為抗VEGF治療的補(bǔ)充，抗VEGF治療聯(lián)合SML可能減少注藥次數(shù)，不能或不愿重復(fù)注藥以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的早期DME和BRVO-ME患者可以考慮行SML治療。SML最大的優(yōu)勢在于其具有相對安全性和經(jīng)濟(jì)性，這兩個優(yōu)勢可以讓SML更廣泛地應(yīng)用于各類視網(wǎng)膜及黃斑疾病的治療。在未來，SML治療重度NPDR和PDR及急性CSC的療效還需要更多的臨床試驗驗證。