車慧欣，何 偉，徐 玲

0 引言

原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是一種呈隱匿進(jìn)行性發(fā)展的致視神經(jīng)損害的不可逆性致盲眼病[1]，西醫(yī)的治療方式主要是降眼壓藥物和手術(shù)兩種方法，但往往眼壓控制視神經(jīng)仍在進(jìn)行性萎縮至晚期出現(xiàn)失明，許多專家學(xué)者將中西醫(yī)結(jié)合治療POAG應(yīng)用于臨床[2-3]。中醫(yī)治療主張辯證論治，病情變化和“證型”之間有著內(nèi)在聯(lián)系，同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)眼部血流量的減少是視神經(jīng)損害的血管危險(xiǎn)性因素，本研究利用光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)對(duì)POAG不同中醫(yī)證型視盤血管密度、黃斑血管密度進(jìn)行分析，新型檢查技術(shù)OCTA的應(yīng)用，可以幫助我們觀察不同中醫(yī)證型POAG視神經(jīng)損害的視網(wǎng)膜及視盤血流變化，為POAG患者辨證論治、中西醫(yī)結(jié)合治療提供更多的臨床理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2017-04/2018-09在錦州醫(yī)科大學(xué)眼病中心診治的POAG患者103例103眼。其中男49例，女54例；年齡40～70(65.79±10.57)歲。本研究獲得有關(guān)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，均經(jīng)患者意識(shí)清楚同意參加本次研究，簽署同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照《我國(guó)原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識(shí)(2014年)》[4]確診為POAG的患者；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考彭清華主編的《中醫(yī)眼科學(xué)》[5],并結(jié)合國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)-證候部分》[6]制定。且由于青光眼視神經(jīng)損害的雙眼不對(duì)稱性，我們選取雙眼中視神經(jīng)損害較重的眼別作為入選病例。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)眼軸(>26mm)及短眼軸(<20mm)；角膜厚度>0.57mm；球徑屈光度>-6.0D；眼前段檢查異常(包括房角檢查關(guān)閉)；屈光間質(zhì)中、重度混濁；生理性大視杯；有眼部其它器質(zhì)性疾患及全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；有內(nèi)眼手術(shù)史；有高血壓、糖尿病等全身性疾??；3名中醫(yī)醫(yī)師證型分類判斷不一致(證型分類見1.2.4中醫(yī)證型分類方法)；視野不可靠(固視丟失率>20%)或OCTA圖像質(zhì)量較差。

1.2方法

1.2.1一般檢查視力：采用Topcon KR800驗(yàn)光儀檢測(cè)屈光度，使用標(biāo)準(zhǔn)Snellen視力表檢查獲得最佳矯正視力(BCVA)，記錄小數(shù)視力，最后轉(zhuǎn)化成最小分辨角的對(duì)數(shù)(LogMAR)視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。眼壓：采用非接觸式眼壓計(jì)測(cè)眼壓，每只眼測(cè)量3次有效值，結(jié)果取其平均值。

1.2.2視野檢查采用Humphrey視野計(jì)，選擇ITA-FAST30-2程序進(jìn)行檢測(cè),并讀取視野平均缺損(mean deviation，MD)值。

1.2.3光學(xué)相干斷層掃描儀(optical coherence tomography，OCT)及OCTA檢查采用Spectralis OCT2分別對(duì)視盤進(jìn)行4.5mm×4.5mm、對(duì)黃斑進(jìn)行3mm×3mm區(qū)域掃描，獲得視盤區(qū)全周血管密度和黃斑區(qū)淺層血流的掃描后系統(tǒng)自帶的Thickness MAP模式會(huì)自動(dòng)顯示出環(huán)乳頭區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(pRNFL)厚度、黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合層(GCC)厚度。由于該設(shè)備目前還無法對(duì)血流改變掃描的結(jié)果進(jìn)行定量分析，我們采用Image J數(shù)據(jù)軟件(Image J是一個(gè)基于Java的公共圖像處理軟件，National Institutes of Health開發(fā))進(jìn)行處理和數(shù)據(jù)分析。計(jì)算有血管分布區(qū)域的面積與掃描區(qū)域總面積的比值即為血管密度。

1.2.4中醫(yī)證型分類方法中醫(yī)證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)眼科學(xué)》[5]中的證候標(biāo)準(zhǔn)，在朱文鋒教授[7]提出的“證素辨證”理論與彭清華教授[8-11]提出的“眼科?？票孀C體系”的基礎(chǔ)上，并咨詢我院3名中級(jí)職稱以上的中醫(yī)醫(yī)師對(duì)納入研究的患者進(jìn)行中醫(yī)問診觀察全身癥狀及舌脈，給予辯證分型。將POAG患者分為3種證型，分別為肝經(jīng)實(shí)熱型、脾虛濕盛型、肝腎陰虛型。(1)肝經(jīng)實(shí)熱證型：眼癥:時(shí)有視物昏朦，目珠微脹，輕度抱輪紅赤或瞳神稍大，眼底杯盤比增大。主癥：情志抑郁或急躁易怒，胸悶食少，神疲乏力，脅脹不適，心煩，舌紅苔黃，脈弦或弦數(shù)。次癥：口苦，咽干，大便不暢，小便短赤。(2)脾虛濕盛證型：眼癥:早期偶有視物昏朦，頭眩目痛，或瞳神稍大，眼底杯盤比增大。主癥：頭身困重，食少納呆，舌淡或淡胖有齒痕，苔白膩，脈滑。次癥：痰多，胸悶，惡心欲嘔，口苦，大便溏而不爽。(3)肝腎陰虛證型：眼癥：患病時(shí)久，瞳神漸散，中心視力日減，視野明顯縮窄，眼珠脹硬，眼底視盤色蒼白，凹陷擴(kuò)大加深。主癥：頭暈耳鳴，失眠健忘，腰膝酸軟，舌淡少苔，脈沉細(xì)數(shù)，或面白肢冷，精神倦怠，夜間多尿，舌淡苔白，脈沉細(xì)。次癥:乏力，大便干結(jié)，口干。證型判定：具有眼癥、主癥≥3個(gè)及≥2個(gè)次癥即可判該證型。

2 結(jié)果

2.1各證型組POAG患者一般情況肝經(jīng)實(shí)熱型、脾虛濕盛型、肝腎陰虛型三組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組BCVA、眼壓、病程比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=29.671、13.05、108.60，均P<0.01)，見表1。

2.3各中醫(yī)證型視盤區(qū)血管密度、黃斑區(qū)血管密度及視野MD值的比較肝經(jīng)實(shí)熱型組視野MD值、視盤區(qū)血管密度、黃斑區(qū)血管密度與脾虛濕盛型組、肝腎陰虛型組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。脾虛濕盛型組的視野MD值、視盤區(qū)血管密度、黃斑血管密度與肝腎陰虛型組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

圖1 各證型POAG患者視盤區(qū)RNFL、黃斑GCC厚度的比較 A:RNFL;B:GCC。除脾虛濕盛與肝腎陰虛兩組之間的鼻側(cè)RNFL厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1174)外，其余各組參數(shù)之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

圖2 視盤血管密度、黃斑血管密度與視野MD值的關(guān)系 A：視盤血管密度與視野MD值的散點(diǎn)圖；B：黃斑血管密度與視野MD值的散點(diǎn)圖。

表1 各組一般情況比較

注：bP<0.01vs肝經(jīng)實(shí)熱型組；dP<0.01vs脾虛濕盛型組。

表2 各種中醫(yī)證型中青光眼患者視盤區(qū)RNFL、黃斑GCC厚度的比較

注：bP<0.01vs肝經(jīng)實(shí)熱型組；dP<0.01vs脾虛濕盛型組。

表3 各中醫(yī)證型中青光眼患者M(jìn)D值、視盤及黃斑血管密度的比較

注：bP<0.01vs肝經(jīng)實(shí)熱型組；dP<0.01vs脾虛濕盛型組。

2.4各中醫(yī)證型POAG患者的視盤血管密度、黃斑血管密度與視野MD值的相關(guān)性控制眼壓及病程兩個(gè)混雜因素的基礎(chǔ)上進(jìn)行偏相關(guān)分析，視盤血管密度、黃斑血管密度與視野MD值均呈線性正相關(guān)(r=0.591、0.402，均P<0.01，圖2)。

3 討論

原發(fā)性開角型青光眼視神經(jīng)病變(GON)的診斷標(biāo)準(zhǔn)多種多樣，各有側(cè)重點(diǎn)，但目前尚未達(dá)成共識(shí)，評(píng)估診斷策略效能的研究亦是良莠不齊，影響POAG患者的早期干預(yù)以及病情的正確隨訪，造成晚期青光眼的發(fā)生，甚至最終出現(xiàn)不可逆性的失明。目前臨床在西醫(yī)治療POAG患者主要以控制眼壓為主要關(guān)注問題，但往往發(fā)現(xiàn)眼壓控制在一定范圍仍然阻止不了視神經(jīng)的進(jìn)一步萎縮，中西醫(yī)結(jié)合治療，保護(hù)視神經(jīng)的課題越來越引起更多學(xué)者的關(guān)注。青光眼在中醫(yī)屬“五風(fēng)(青風(fēng)、綠風(fēng)、黃風(fēng)、烏風(fēng)、黑風(fēng))內(nèi)障”范疇[12]，中醫(yī)對(duì)于青光眼的貢獻(xiàn)在于保護(hù)視神經(jīng)功能、改善微循環(huán)障礙，提高視神經(jīng)細(xì)胞的血供氧狀態(tài)[13]。中醫(yī)辨證論治的核心即為辨證[14-15]，結(jié)合不同中醫(yī)證型給予治療，之前對(duì)于中醫(yī)治療的視神經(jīng)萎縮的療效評(píng)估方法，僅僅局限舌象、脈象、全身情況，這些幾乎不滿足臨床辯證的需求，眼部檢查也只是籠統(tǒng)針對(duì)視野、眼壓、杯盤比的功能和結(jié)構(gòu)評(píng)價(jià)，缺少對(duì)不同證型的辯證分析評(píng)價(jià)，視神經(jīng)保護(hù)中的中醫(yī)用藥也是千篇一律，效果往往不理想，這也是西醫(yī)領(lǐng)域往往不能認(rèn)同中醫(yī)傳統(tǒng)理論體系的原因之一。

本研究依據(jù)目前較為主流的中醫(yī)辯證分型方法并結(jié)合POAG的病因病機(jī)將證型分為三類：肝經(jīng)實(shí)熱型、脾虛濕盛型、肝腎陰虛型，并對(duì)其診療評(píng)估。我們發(fā)現(xiàn)不同證型間的眼壓差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，肝經(jīng)實(shí)熱型眼壓最高，病程最短，而肝腎陰虛型?；疾《嗄?，病程最長(zhǎng)。研究中我們通過OCT比較不同證型組的視盤區(qū)RNFL厚度和黃斑區(qū)GCC厚度，結(jié)果顯示肝腎陰虛型視盤RNFL、黃斑GCC厚度的測(cè)量結(jié)果參數(shù)最低，三組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。此結(jié)果數(shù)據(jù)與Hye-Young等研究結(jié)論相符，其研究顯示GCC由視網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層及RNFL組成，GCC厚度會(huì)伴隨著青光眼神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell,RGC)的丟失而變薄[16-18]。由于一半以上的RGC胞體位于黃斑區(qū)，故可以通過測(cè)量黃斑區(qū)GCC厚度敏感地檢測(cè)到RGC的丟失[19]。對(duì)于POAG特征性視神經(jīng)損害的主要因素，除病理性眼壓升高外，有學(xué)者提出血管缺血學(xué)說[1]，目前認(rèn)為血液動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致青光眼RGC及其軸索的損害，進(jìn)而引起RNFL厚度的改變[20]，而且青光眼的進(jìn)展與血液灌注的變化有關(guān)[21-22]。OCTA是一種新的成像技術(shù)，使視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管可視化，并使用新穎的算法生成高分辨率圖像、量化視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的血管密度和血流，血管密度已經(jīng)被作為量化評(píng)估眼部血流狀態(tài)的客觀指標(biāo)之一。Huang等證明了OCTA在青光眼的早期診斷和監(jiān)測(cè)中的價(jià)值[23-24]。所以我們利用OCTA血管成像的無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)，分析POAG患者不同中醫(yī)證型視神經(jīng)損害的眼部血流和眼部相關(guān)因素改變的關(guān)系，以及血管OCTA衍生的視盤區(qū)血管密度、黃斑區(qū)血管密度參數(shù)，本研究結(jié)果可見，肝腎陰虛型POAG患者的視盤和黃斑的血管密度最低，肝經(jīng)實(shí)熱證型組最高，脾虛濕盛證型組居中，POAG患者的視盤RNFL、黃斑GCC厚度、視盤和黃斑的血管密度由高到低體現(xiàn)了中醫(yī)證型從肝經(jīng)實(shí)熱型到脾虛濕盛，再向肝腎陰虛證發(fā)展的趨勢(shì)，由此利用OCTA對(duì)視網(wǎng)膜血流的定量分析，實(shí)現(xiàn)了使POAG辯證分型更加客觀化和量化,為其診斷、治療、隨訪和探索中醫(yī)病因病機(jī)等提供了有力的幫助。此外，我們還評(píng)估了功能性視野參數(shù)和血管量變之間的相關(guān)性及其診斷能力，我們的研究結(jié)果與Yarmohammadi等[25]通過OCTA、SD-OCT、標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)視野計(jì)(SAP)對(duì)正常人、疑似青光眼、青光眼進(jìn)行研究得出血管密度與視野缺損程度之間有顯著的相關(guān)性這個(gè)結(jié)論一致。同時(shí)，我們的研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)視盤區(qū)血管密度與視野丟失的評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)性(r=0.591，P<0.01)更強(qiáng)于黃斑區(qū)血管密度(r=0.402，P<0.01)。因此，視盤區(qū)血管密度被認(rèn)為是評(píng)估青光眼損害風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)有用參數(shù)。

綜上所述,POAG患者肝經(jīng)實(shí)熱型病程最短，血管密度最高，視神經(jīng)損害最輕，此證型患者眼壓最高，此階段中醫(yī)治療以疏肝清熱為主；肝腎陰虛分型中患者的病程最久，晚期青光眼患者最多，血管密度最低，此階段患者雖然眼壓得到控制，但是視功能損害較重，病情極難控制，以補(bǔ)益肝腎為主。本課題研究不足之處目前還屬于初步觀察階段，后期治療結(jié)果還需要進(jìn)一步觀察追蹤，同時(shí)也需要補(bǔ)充大量臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善本研究項(xiàng)目?？傊?OCTA檢測(cè)血管密度作為一個(gè)新型技術(shù)在中醫(yī)證型中評(píng)價(jià)指標(biāo)的應(yīng)用，證明中醫(yī)證候的客觀性和科學(xué)性，為該病的中醫(yī)辯證論治理論提供了有力的客觀依據(jù)。

1葛堅(jiān),王寧利.眼科學(xué).第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社2015:259-261

2石翠翠,田慶梅,高延娥,等.中醫(yī)治療青光眼研究進(jìn)展.遼寧中醫(yī)雜志2018；45(5):1109-1112

6中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn).中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ).北京:中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社1997:30-31

7朱文鋒.證素辨證學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社2008:88-158