單側(cè)忽略是腦損傷后不能對病灶對側(cè)空間刺激產(chǎn)生正確的定向、反應(yīng)及加工的一種功能障礙，常見于右側(cè)半球卒中后病人，急性期發(fā)病率高達82%[1]。盡管部分病人可自行恢復，但約1/3病人癥狀長期存在[2]，且單側(cè)忽略明顯影響卒中后功能的改善[3-4]，早期糾正可明顯減少這種不良影響[5]。因此，盡早消除或緩解忽略癥狀對卒中病人預后意義重大。經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)作為一種非侵入性腦刺激技術(shù)，通過恒定的低強度電流對特定大腦區(qū)域進行調(diào)控，對多種神經(jīng)、精神類疾病具有良好的治療作用，在卒中后單側(cè)忽略治療上表現(xiàn)出巨大的潛力?，F(xiàn)對tDCS應(yīng)用于卒中后單側(cè)忽略中的刺激模式、刺激部位、刺激強度和刺激時間及聯(lián)合治療進行綜述。

1 刺激模式

陽極刺激可使受刺激半球皮層的興奮性升高，陰極刺激可使受刺激半球皮層的興奮性降低[6]。卒中后單側(cè)忽略產(chǎn)生的一個重要機制是卒中后受損半球通過胼胝體對未受損半球抑制減少，使其興奮性異常升高，進一步增加受損半球抑制，形成惡性循環(huán)，產(chǎn)生半球之間的競爭失衡[7]。因此，無論是使用tDCS進行未受損側(cè)的陰極抑制或受損側(cè)的陽極促進均通過減少競爭失衡改善忽略癥狀[8]，而且這兩種刺激模式對單側(cè)忽略的改善效果無明顯差異[9]。由于損傷側(cè)大腦半球結(jié)構(gòu)受損，刺激該處后產(chǎn)生的電流作用存在較大的未知風險，因此，臨床應(yīng)用傾向于選擇未受損側(cè)的陰極刺激。

相較于右側(cè)半球的陰極刺激，將陽極電極和陰極電極均作為作用電極的雙重刺激模式能使健康人群產(chǎn)生較強的空間定向右側(cè)偏移，引發(fā)明顯的忽略樣改變[10]，因此，與單一刺激模式相比，tDCS的雙重刺激模式能有效抑制半球間競爭失衡，在單側(cè)忽略的臨床治療中產(chǎn)生較好的效果。有實驗證明，未受損側(cè)的陰極刺激加之受損側(cè)的陽極刺激較單一刺激效果更好，其消星測試和等分線段測試改善更明顯，且病人未感到明顯不適[11]，雖然它與雙重模式之間的治療效果、安全性等差異研究較少，但可成為臨床嘗試的一種有效的刺激模式。

2 刺激部位

卒中后單側(cè)忽略與注意力障礙密不可分，這是一個復雜過程，至少包括警覺網(wǎng)絡(luò)、定向網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等[12]，這些網(wǎng)絡(luò)在復雜任務(wù)和日常生活中相互作用。有研究發(fā)現(xiàn)，包括額葉、下頂葉、背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)、丘腦和腦干的右側(cè)半球神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與內(nèi)在警覺性相關(guān)[13]，執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)通常與背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)及額葉皮質(zhì)的其他區(qū)域相關(guān)[14]?？臻g定向與“自上而下”的背側(cè)網(wǎng)絡(luò)和“自下而上”的腹側(cè)網(wǎng)絡(luò)兩個網(wǎng)絡(luò)相關(guān)，背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)主要部分是通過上縱束連接的頂內(nèi)溝和額葉視區(qū)區(qū)域，腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)主要包括顳頂聯(lián)合區(qū)及腹側(cè)額皮質(zhì)，目前已證實，卒中后單側(cè)忽略的產(chǎn)生主要由于這兩個網(wǎng)絡(luò)功能障礙[15]。頂內(nèi)溝、背外側(cè)前額葉、后頂葉等作為注意網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點，tDCS作用于這些區(qū)域后均在不同方面調(diào)控注意力[16-18]，但刺激點為后頂葉，空間定向功能出現(xiàn)明顯改善[19]，后頂葉皮質(zhì)參與多條通路感覺和反應(yīng)的整合[20]，這與單側(cè)忽略病人對刺激進行加工的障礙密切相關(guān)。功能性磁共振成像(fMRI)研究發(fā)現(xiàn)，tDCS作用于頂葉可提升整個注意網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接[21]。右側(cè)后頂葉受到刺激后，右側(cè)腦區(qū)顳上回、額中回、頂上小葉、楔前葉及小腦前葉的興奮性均顯著增強，兩側(cè)半球興奮性失衡明顯改善[22]。因此，后頂葉是tDCS治療卒中后單側(cè)忽略的一個有效刺激部位，相關(guān)臨床試驗予以證實[8-9，11，23]。

有學者發(fā)現(xiàn)，對卒中后病人運動皮層使用tDCS后，忽略癥狀得到改善，這可能與半球間抑制作用的降低有關(guān)，也可能是電極片面積較大，電流在大腦中分散影響后頂葉所致[24]，今后可進一步探索不同刺激位點產(chǎn)生的治療效果有無差異，以明確刺激部位對治療的影響。

3 刺激強度

刺激強度<4 mA時，傳統(tǒng)tDCS方案未造成不可逆轉(zhuǎn)損傷[25]，但臨床和研究常用刺激強度為1～2 mA，目前無tDCS對卒中后單側(cè)忽略刺激強度的研究。建模仿真分析后發(fā)現(xiàn)，輸入電流強度越大，表面電場值越大，對有效刺激區(qū)域比例無明顯影響[26]，電流強度與治療效果之間不存在明確正相關(guān)，0.5 mA刺激強度產(chǎn)生效果較1.0 mA和1.5 mA效果更大[27]。一項針對運動皮層研究發(fā)現(xiàn)，無論給予每日同樣電流強度還是每日遞增的電流強度，均產(chǎn)生同等效果的皮層興奮性[28]。因此，刺激強度與治療效果之間關(guān)系有待進一步研究。

4 刺激時間

刺激時間分為單次刺激的持續(xù)時間和重復刺激的間隔時間。單次刺激持續(xù)時間越長產(chǎn)生的后效應(yīng)越持久，將刺激時間從9 min增加到18 min時，后效應(yīng)維持時間從60 min增加到90 min[29]。但不能無限制增加，因為單次刺激持續(xù)時間<40 min，治療相對安全[25]，且更長時間應(yīng)用不是延長效果的關(guān)鍵，前次刺激的持續(xù)效應(yīng)范圍內(nèi)，給予更長時間間隔的重復刺激可能有利于產(chǎn)生持續(xù)效應(yīng)的延長和興奮性變化的增加[30]，但最佳間隔時間方案目前無定論。由于刺激間隔時間與后效應(yīng)之間存在復雜關(guān)系，Monte-Silva等[29]發(fā)現(xiàn)刺激9 min后，間隔時間為3 min和20 min，后效應(yīng)延長120 min，當刺激間隔為3 h和24 h時，陰極刺激誘導的抑制性持久作用最初減弱，但隨后24 h間隔條件下效應(yīng)重新建立長達120 min。Fricke等[31]研究發(fā)現(xiàn)刺激5 min后，當間隔為1 min、3 min、10min、20min時，后效應(yīng)被抑制甚至逆轉(zhuǎn)，間隔為30 min時，效果與單次刺激無區(qū)別。

目前認為后效應(yīng)的產(chǎn)生與谷氨酰能蛋白NMDA受體效能密切相關(guān)，tDCS能使特定神經(jīng)元產(chǎn)生去極化或超極化，一方面通過閾下膜去極化造成高頻突觸前活動，結(jié)合突觸后去極化增加NMDA受體效能。另一方面通過誘導鈣通道活性改變，增加細胞內(nèi)鈣水平，提高NMDA受體作用[32]。神經(jīng)元之前的激活可能影響L型電壓門控鈣離子通道(L-VGCC)功能，前期高水平激活降低L-VGCC活性，而低水平增加其活性[33]。這個機制部分解釋間隔后的效應(yīng)抑制和逆轉(zhuǎn)。雖然目前間隔時間與后效應(yīng)之間關(guān)系仍在探索中，但臨床試驗肯定反復多次刺激的有效性，單次15 min刺激產(chǎn)生的忽略樣癥狀在刺激結(jié)束后立即消失，無持久效應(yīng)[10]。采用每周5次，每次30 min，刺激3周的方式，1周后卒中病人的劃消測試、等分線段測試等改善效果存在[9]。

5 聯(lián)合治療

主動學習機制相關(guān)的治療方法與tDCS結(jié)合后產(chǎn)生明顯改善，如認知訓練、反饋訓練等，與tDCS聯(lián)合使用后均產(chǎn)生相對單獨治療更顯著的改善效果[34-35]。這可能與tDCS產(chǎn)生的突觸性機制相關(guān)，tDCS通過參與多種跨膜蛋白系統(tǒng)的修飾過程，如谷氨酰能蛋白NMDA、γ-氨基丁酸、多巴胺等，增加突觸間連接，改變突觸可塑性，產(chǎn)生長時程增強(LTP)作用，而LTP是學習、記憶過程的一部分[36]。

并非所有的聯(lián)合治療均能產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果，tDCS陽極刺激促進棱鏡適應(yīng)技術(shù)改善忽略作用，但陰極刺激與棱鏡適應(yīng)聯(lián)合使用未與對照組產(chǎn)生明顯區(qū)別，它的治療效果相當于單純使用棱鏡適應(yīng)，既未促進棱鏡適應(yīng)效果，也未使忽略癥狀惡化[37]。這可能與膜的超極化或長時程抑制(LTD)機制對棱鏡適應(yīng)治療期間的學習產(chǎn)生負向影響有關(guān)。因此，進行聯(lián)合治療方案的設(shè)計需從機制角度出發(fā)，慎重選擇陰極刺激。

6 結(jié) 語

雖然臨床上tDCS已運用于治療卒中后單側(cè)忽略，但刺激方法混亂、統(tǒng)一性差，極大影響治療效果，今后需進一步探索最佳刺激方案，隨著基礎(chǔ)研究和臨床影像學、電生理研究的深入探討，tDCS的作用規(guī)律和機制終能揭曉，并為卒中后單側(cè)忽略的治療帶來巨大突破。