李小龍，李田昌，王琦

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2抑制劑）作為一種新型口服降糖藥，具有非胰島素依賴的獨特降糖作用機制，通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖。目前我國上市的藥物主要有達格列凈、卡格列凈及恩格列凈等，多個隨機對照試驗（RCT）證實此類藥物心血管獲益，其可能機制包括降壓、減重、利尿、改善內(nèi)皮功能及改善心肌代謝，本文對目前研究做一綜述，以期為SGLT2抑制劑藥物臨床應用提供依據(jù)。

1 SGLT2抑制劑降糖機制

傳統(tǒng)口服降糖藥可根據(jù)其降糖機制分為促泌劑及增敏劑，主要通過促進胰島素分泌或增加胰島素敏感性發(fā)揮降糖作用。傳統(tǒng)口服降糖藥物種類繁多，然而只有二甲雙胍在既往RCT研究中發(fā)現(xiàn)心血管獲益證據(jù)[1]。SGLT2抑制劑作為新型降糖藥，具有獨特非胰島素依賴降糖作用。糖尿病患者因腎小球濾過葡萄糖增加，同時腎小管SGLT-2表達上調，重吸收葡萄糖能力增加，導致血糖增加。SGLT-2抑制劑通過與葡萄糖競爭性結合SGLT-2蛋白，減少腎臟近曲小管對葡萄糖和鈉的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖、尿鈉和水分的排出以降低血糖和容量負荷[2]。SGLT2抑制劑可降低糖化血紅蛋白（HbA1c ）0.5%～1.0%[3,4]，單獨服用未增加低血糖風險[5]。

2 SGLT2抑制劑心血管獲益的相關研究

2008年口服降糖藥羅格列酮由于增加心力衰竭（心衰）或心血管死亡風險而退市[6]，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）強制新型降糖藥物進行心血管結局研究CVOTs[7,8]。從此降糖藥物的靶目標從嚴格血糖控制，轉變?yōu)樾难埽–V）獲益前提下降低血糖。目前已經(jīng)有多個CVOTs研究（表1）及真實世界研究（RWE）證實SGLT2抑制劑心血管獲益。

2.1 EMPA-REG OUTCOME研究 e共納入7020例糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者，比較恩格列凈與安慰劑的主要心血管事件（MACE事件，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中），試驗發(fā)現(xiàn)恩格列凈組降低MACE事件風險14%，降低全因死亡風險32%，降低心血管死亡風險達38%，可使心衰住院風險下降35%[9,10]。EMPAREG OUTCOME研究是首個大型循證醫(yī)學證據(jù)證實SGLT2抑制劑類藥物可使心血管獲益，亦為糖尿病合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊咧委熖峁┝诵碌姆桨?。

2.2 CANVAS Program研究 共納入10 142例糖尿病患者，其中合并ASCVD患者占比65%，伴有ASCVD危險因素占比35%，卡格列凈較安慰劑降低MACE事件風險14%，降低心力衰竭住院風險33%[11]。CANVAS Program研究進一步提供了SGLT2抑制劑的心血管獲益證據(jù)。因該研究納入35%伴冠心病危險因素但未診斷ASCVD患者，為SGLT2抑制劑的冠心病一級預防提供循證醫(yī)學證據(jù)。

2.3 DECLARE-TIMI 58研究 共納入17 160例糖尿病患者，其中合并ASCVD患者占比41%，伴有ASCVD危險因素占比59%，試驗發(fā)現(xiàn)達格列凈組較安慰劑組心血管死亡或心衰住院風險降低17%[12]，MACE事件也有下降趨勢，但并未達到統(tǒng)計學差異?？赡苡捎诩{入更多未確診ASCVD患者，顯示達格列凈與安慰劑比MACE事件風險差異無統(tǒng)計學意義[13]， DECLARE-TIMI 58研究證明無冠心病病史糖尿病患者同樣可通過SGLT2抑制劑治療降低心衰住院及心血管死亡風險。2.4 DAPA-HF研究 觀察達格列凈對射血分數(shù)下降心衰（HFrEF）患者（左室射血分數(shù)LVEF≤40%）的療效，共納入4744例患者，其中包括糖尿病患者（45%）非糖尿病患者（55%），對于總體HFrEF患者，達格列凈組心血管死亡或心衰惡化復合風險下降26%；非糖尿病心衰人群，達格列凈組心血管死亡或心衰惡化復合風險下降27%[14]，DAPA-HF研究為SGLT2抑制劑HFrEF患者的獲益提供了新的證據(jù)，該研究納入55%的非糖尿病人群，提示無論是否合并糖尿病達格列凈均可顯著減低HFrEF患者死亡及心衰住院風險。

2.5 CVD-REAL研究及OBSERVE-4D研究 除上述RCT研究外，目前有兩項更符合真實臨床環(huán)境的RWE研究同樣證明SGLT2抑制劑心血管保護作用，CVD-REAL研究[15]表明SGLT2抑制劑可使患者心衰住院風險下降39%，全因死亡風險下降51%。OBSERVE-4D研究[16]納入718 043例糖尿病患者，包括合并ASCVD患者及伴有ASCVD危險因素人群，與非SGLT2抑制劑相比，卡格列凈顯著降低總體人群的心衰住院風險61%，降低合并ASCVD人群的心衰住院風險56%。

3 指南的觀點

2019版《ACC/AHA心血管疾病一級預防指南》[17]，對于伴有ASCVD危險因素的2型糖尿病患者，二甲雙胍及生活方式干預仍血糖控制不佳時，建議應用SGLT2抑制劑降低心血管（CVD）風險同時控制血糖。

2019年歐洲心臟病學學會（ESC）與歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）聯(lián)合制定的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病管理指南》[18]對于合并ASCVD、心血管高?；驑O高危的2型糖尿病患者建議首選SGLT2抑制劑或部分胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），對于已經(jīng)應用二甲雙胍的患者建議加用SGLT2抑制劑或部分GLP-1RA。

2020版美國糖尿病協(xié)會（ADA）《糖尿病醫(yī)學診療標準》[19]建議合并ASCVD或ASCVD高危因素、慢性腎臟病或HFrEF的2型糖尿病患者，無需考慮HbA1c基線水平及目標值，推薦聯(lián)合應用SGLT2抑制劑或部分GLP-1RA。

由此可見，各國糖尿病協(xié)會及心臟病協(xié)會基于RCT研究證據(jù)，均對SGLT2抑制劑的應用做出推薦，我國心血管、內(nèi)分泌、腎臟病及神經(jīng)病學專家2020年聯(lián)合頒布《改善心血管和腎臟結局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議》[13]，對于合并ASCVD或伴有ASCVD高危因素、慢性腎臟病或HFrEF的2型糖尿病患者沿用歐美指南建議，推薦應用SGLT2抑制劑。同時將SGLT2抑制劑推廣至HFrEF但不合并2型糖尿病患者。

4 SGLT2抑制劑心血管獲益機制

既往研究表明嚴格血糖控制并未降低糖尿病患者心血管疾病患病率及病死率[20]，SGLT-2抑制劑除降糖作用外，還具有多重心血管保護機制：①SGLT-2抑制劑可以降低收縮壓3～5 mmHg, 舒張壓2～3 mmHg[21]（1 mmHg=0.133kPa），通過降低動脈血壓減輕心臟負荷；②通過抑制近端小管葡萄糖及鈉的重吸收，促進尿糖及尿鈉排出，從而達到減重作用[22]；③通過降低血糖糾正高糖毒性，改善脂肪代謝紊亂，促進心肌細胞能量代謝，減輕氧化應激反應[23,24]；④通過抑制心肌細胞Na+/H+交換，減少細胞質內(nèi)Ca+濃度，增加線粒體Ca+濃度，加強心肌收縮功能等方式發(fā)揮心血管保護作用[25,26]；⑤SGLT2抑制劑還存在降尿酸、抗心肌纖維化及延緩動脈硬化等作用[27-29]。

5 藥物安全性

EMPA-REG OUTCOME及DECLARE-TIMI 58研究觀察到應用SGLT2抑制劑泌尿生殖系感染風險增加，發(fā)生機制可能與尿糖增加相關。治療過程中注意外陰部衛(wèi)生，可適當增加飲水，半年內(nèi)反復泌尿系感染者不推薦該類藥物；EMPA-REG OUTCOME研究觀察到酮癥酸中毒風險增加，酮體來源于脂肪分解代謝，應用SGLT2抑制劑治療時建議避免低碳水化合物飲食或生酮飲食；卡格列凈心血管終點CANVAS研究中觀察到下肢截肢和骨折風險增加，但在卡格列凈腎臟病終點CREDENCE研究[30]中未觀察到上述風險增加，目前SGLT2抑制劑與截肢風險關系不明確[31]，建議用藥時定期檢查足部，并加強預防性足部護理。

6 總結與展望

心血管疾病并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘主要原因，預防心血管疾病并發(fā)癥是糖尿病患者治療的核心策略。鑒于廣泛心血管獲益證據(jù)， SGLT2抑制劑不單純是一種降糖藥，該類藥物應用于合并ASCVD或ASCVD高危因素、或HFrEF的糖尿病已經(jīng)得到廣泛共識?；贒APA-HF研究結論，我國專家建議該類藥物可用于HFrEF非糖尿病患者。SGLT2抑制劑能否在射血分數(shù)保留的心力衰竭患者（HFpEF，LVEF＞40%）中應用尚不清楚，正在進行的EMPEROR-Preserved研究[32]將評估恩格列凈在HFpEF患者中降低心血管死亡和心衰住院方面的效果，期待更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持SGLT2抑制劑治療HFpEF患者。