平飛云 王瓊

IgG4 相關疾病是一類可多組織器官受累的免疫性疾病，以受累器官無痛性腫脹、血清高IgG4 水平、組織內(nèi)大量IgG4 陽性漿細胞浸潤、對糖皮質(zhì)激素治療反應良好為共同特征[1]，當疾病累及唾液腺時，命名為IgG4相關唾液腺炎。由于IgG4 相關唾液腺炎的臨床表現(xiàn)與其他唾液腺疾病存在一定相似之處，加之臨床對該疾病的認識不足，易誤診、誤治，影響患者預后。本文就IgG4相關唾液腺炎的發(fā)病機制、流行病學、臨床表現(xiàn)、血清學、影像學、病理學特征及治療等方面作一述評，以供同行參考。

1 起源

臨床對IgG4 相關唾液腺炎的認識源自Mikulicz 病即IgG4 相關淚腺炎和唾液腺炎，和Küttner 瘤即慢性硬化性唾液腺炎，至今不過十余年。2005 年Yamamoto 等[2]及Kitagawa 等[3]分別發(fā)現(xiàn)Mikulicz 病和Küttner 瘤均具有IgG4 相關疾病的特點，隨后Takano 等[4]發(fā)現(xiàn)Mikulicz病和Küttner 瘤在病理學特征上非常相似。2011 年Geyer 等[5]提出IgG4 相關唾液腺炎的概念來描述唾液腺的IgG4 相關疾病，并將慢性硬化性唾液腺炎和Mikulicz病包括在內(nèi)。

2 發(fā)病機制

目前認為IgG4 相關疾病的發(fā)病機制主要是Th2 和Treg 介導的免疫反應異常以及過敏反應，包括相關的各種細胞因子[6-7]。

2.1 自身抗原 近年來，關于IgG4 相關疾病的自身抗原研究受到關注，顯示IgG4 相關疾病是一種抗原相關的疾病[8]。近年發(fā)現(xiàn)及證實的與之相關的自身抗原包括Annexin A11[9]、galectin-3[10]，其中Annexin A11 與IgG4和IgG1 有關，galectin-3 與IgG4 和IgE 有關。

2.2 危險因素 研究發(fā)現(xiàn)煙草[11]、石棉暴露[11]、過敏性疾病[12]以及惡性腫瘤[13]是IgG4 相關疾病的危險因素。種族也是可能的一項危險因素，近期一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)亞洲人群患頭頸部（不伴有其他部位）IgG4 相關疾病的風險明顯高于其他人群[14]。在所有危險因素中，惡性腫瘤是需要被特別關注的，IgG4 相關疾病與惡性腫瘤的相關性也一直是研究的熱點與重點。研究發(fā)現(xiàn)，與IgG4相關疾病相關的惡性腫瘤中以淋巴瘤最為常見，其中又以非霍奇金淋巴瘤風險最高[15]。Bledsoe 等[16]發(fā)現(xiàn)在西方人群中IgG4 相關疾病可以與淋巴瘤同時或者相繼發(fā)生，其中與IgG4 相關唾液腺炎關系密切的淋巴瘤主要是黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤和彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）。

此外，臨床也關注IgG4 相關疾病與惡性腫瘤有關的發(fā)病率情況。Yamamoto 等[17]指出IgG4 相關疾病患者在確診后隨訪的3.1 年（平均）中約10.4%（11/106）的患者患有惡性腫瘤如淋巴瘤等。Wallace 等[13]研究發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤病史的患者IgG4 相關疾病發(fā)生率比對照組高2.5～3 倍，猜測可能是腫瘤激發(fā)了相關的自身抗原導致IgG4 相關疾病的發(fā)生，且腫瘤的治療過程會增加IgG4相關疾病的患病風險。但也有研究認為IgG4 相關疾病患者發(fā)生惡性腫瘤標化發(fā)病比（SIR）與對照人群沒有明顯差異[18]。綜上所述，筆者認為在臨床問診及隨訪IgG4相關唾液腺炎患者時應關注可能伴發(fā)惡性腫瘤的可能性，且在病理學診斷時也應關注并鑒別診斷惡性腫瘤，特別是淋巴瘤。

3 流行病學特征

IgG4 相關疾病發(fā)病率約為0.28～1.08/10 萬[19]，目前已發(fā)現(xiàn)其可以累及40 多種器官[20]，其中唾液腺是僅次于肝膽胰系統(tǒng)的好發(fā)部位，約37.7%的IgG4 相關疾病累及唾液腺[14]，大唾液腺中以頜下腺受累最為常見（94%），其次為腮腺（29%）和舌下腺[20]。

IgG4 相關唾液腺炎好發(fā)于中老年人，男女均可發(fā)病，近期Wallace 等[14]發(fā)現(xiàn)在僅累及頭頸部的IgG4 相關疾病中女性患者更多，在系統(tǒng)性受累的Mikulicz 病患者中男女比例相當。

IgG4 相關唾液腺炎往往同時伴有其他部位受累，約61.4%的Mikulicz 病可以累及其他部位，約25%可以同時累及2 個及以上部位，受累部位以Ⅰ型自身免疫性胰腺炎和腹膜后纖維化多見[21]。此外，當IgG4 相關疾病累及唾液腺時，其受累器官的數(shù)量常常會更多，并且淚腺、淋巴結(jié)、肺部更容易受累[22]。

4 臨床特征

4.1 一般癥狀 IgG4 相關唾液腺炎一般表現(xiàn)為唾液腺無痛性緩慢性腫脹或腫大，以累及頜下腺和腮腺最為常見，伴或不伴有其他部位IgG4 相關疾病。

4.2 唾液腺功能 IgG4 相關唾液腺炎患者的唾液腺功能會隨著病程的進展和纖維化程度而下降，出現(xiàn)口干癥狀。當病程超過2 年時，其唾液腺分泌功能會明顯下降[23]。有學者對IgG4 相關唾液腺炎的唾液腺分泌功能進行分析，發(fā)現(xiàn)大唾液腺的靜止性唾液流率和刺激性唾液流率均可下降，其中靜止性唾液分泌功能下降更常見，且頜下腺比腮腺分泌功能下降更明顯[24]。小唾液腺如唇腺等的分泌功能也會下降，但沒有大唾液腺那樣明顯[25]。一般認為這種唾液腺分泌功能的下降是可逆的，即使是很低的唾液腺分泌水平，也會隨著治療而得到改善。且研究發(fā)現(xiàn)治療后唾液腺分泌量的提升與治療前的分泌量呈負相關，在組織學上與剩余腺泡面積呈正相關，與淋巴濾泡面積和纖維化面積呈負相關[23]。

5 血清學特征

5.1 一般特征 IgG4 相關唾液腺炎在血清學上表現(xiàn)為IgG、IgG4 以及IgG4/IgG 比值均升高，IgE 及嗜酸性粒細胞升高，還可見補體下降、血沉升高，常見的自身免疫抗體如抗核抗體（ANA）系列、類風濕因子（RF）等常為陰性[2，5]。在所有的特征中，以血清IgG4 水平異常升高（＞135mg/dl）最典型。高水平的血清IgG4 往往與多器官受累相關，研究發(fā)現(xiàn)當Mikulicz 病伴有系統(tǒng)性受累時，其IgG4 水平（1170mg/dl）會明顯高于其他部位受累的IgG4 相關疾?。ㄈ鐑H頭頸部受累的IgG4 相關疾病患者IgG4 水平為445mg/dl）[14]，且當IgG4 相關疾病累及唾液腺和淚腺時往往提示IgG4 水平更高[26]。

5.2 IgG4 的診斷價值 血清IgG4 水平＞135mg/dl 是IgG4 相關疾病的一個重要特征和診斷依據(jù)，但約3%～30%的IgG4 相關疾病患者血清IgG4 水平正常，特別是僅累及單一器官時[27]，而且IgG4 水平升高也可見于一些非IgG4 相關疾病患者甚至是健康人群[1]。因此，血清IgG4 水平＞135mg/dl 作為IgG4 相關疾病診斷中一項重要的血清學依據(jù)，其診斷價值有待提高。Carruthers等[28]發(fā)現(xiàn)血清IgG4 的診斷靈敏度、特異度、陰性預測值、陽性預測值分別為0.90、0.60、0.96、0.34。其他學者也發(fā)現(xiàn)血清IgG4 存在陽性預測值較低的問題[29]。

因此，探尋合適的血清IgG4 臨界點以提高診斷特性是臨床研究的方向。Hao 等[30]發(fā)現(xiàn)將血清IgG4 診斷標準提高至正常上限的2 倍（270～280mg/dl），并不能提高其整體診斷特性。但也有研究認為，提高血清IgG4 診斷標準，在診斷特別是鑒別診斷方面具有一定意義。Yu等[31]認為血清IgG4 水平248mg/dl 是一個較合適的臨界值，靈敏度、特異度分別為77.6%、92.8%，如果將診斷標準提高至正常值上限的2 倍或3 倍，可以提高其陽性預測值。也有研究認為血清IgG4 水平＞2.8g/L 有助于區(qū)分IgG4 相關疾病及非IgG4 相關疾病[32]。

總結(jié)上述研究，由于IgG4 相關疾病血清IgG4 水平明顯高于非IgG4 相關疾病，提高診斷臨界水平（提高至正常值2 倍左右）能夠提高陽性預測值，從而區(qū)分這兩種疾病，但提高陽性預測值的同時會降低診斷靈敏度，畢竟部分IgG4 相關疾病患者血清IgG4 水平是正常的。當IgG4 相關疾病累及唾液腺或者Mikulicz 病伴有系統(tǒng)性受累時，血清IgG4 水平會顯著高于其他IgG4 相關疾病。筆者認為研究IgG4 相關唾液腺炎中血清IgG4 水平的診斷價值，找到合適的診斷臨界值是臨床研究的方向。血清IgG4 水平＞135mg/dl 從診斷角度來說，是既不充分也非必要條件，當將其作為診斷條件時，應該謹慎對待，不應將其作為IgG4 相關疾病唯一的診斷依據(jù)。

5.3 其他生物學標志物 研究發(fā)現(xiàn)，外周血漿母細胞或也是IgG4 相關疾病的生物標志物[33]。Wallace 等[34]發(fā)現(xiàn)IgG4 相關疾病患者外周漿母細胞水平（4698/ml）明顯高于其他未經(jīng)治療的炎癥性疾病及健康組，與基線IgG4 相關疾病活動度指標相關，其與血清IgG4 水平無明顯相關性，即使在血清IgG4 水平正常的患者中其外周漿母細胞水平也會顯著升高（3784/ml），且其水平會隨著B 細胞清除劑利妥昔單抗的應用而下降。當漿母細胞水平為900/ml 時，其診斷IgG4 相關疾病的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為0.95、0.82、0.86、0.97，當提高至2000/ml 時，其靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為0.87、0.91、0.91、0.87。

IgE 可能也是IgG4 相關疾病相關的生物標志物，但尚需進一步研究驗證。Culver 等[35]發(fā)現(xiàn)由于IgE 介導的過敏反應存在于絕大多數(shù)的IgG4 相關疾病患者中，血清IgE 水平＞380000U/L 時，其靈敏度、特異度分別為64%、88%。

6 影像學特征

6.1 常規(guī)影像學表現(xiàn) IgG4 相關唾液腺炎在超聲檢查上可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀的低回聲區(qū)伴有高血流信號和/或淺表的網(wǎng)狀低回聲區(qū)，其診斷靈敏度、特異度、準確度分別為1.00、0.838、0.912；如果將超聲檢查與血清IgG4 水平（＞135mg/dl）聯(lián)合作為診斷依據(jù)，其靈敏度、特異度及準確度分別為1.00、0.946、0.971，其診斷價值之高，幾乎與頜下腺切取活檢相媲美[36]。而IgG4 相關唾液腺炎在CT 及MRI 上的表現(xiàn)并沒有超聲那么典型，可觀察到腮腺或頜下腺一些非特異性的腫脹[37]。

6.2 PET-CT IgG4 相關唾液腺炎在PET-CT 上表現(xiàn)為唾液腺腫大以及FDG 攝取增高[38]。Takano 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，雖然IgG4 相關唾液腺炎的FDG 攝取增高，但其平均SUVmax（5.9）仍顯著低于惡性腫瘤（8.7），同時由于個體的差異，若僅根據(jù)SUVmax 并不能準確區(qū)分唾液腺惡性腫瘤。如果將FDG 攝取增高結(jié)合血清IgG4 水平（＞135mg/dl）作為診斷標準，其靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、準確度分別為0.969、0.900、0.984、0.818、0.864。當患者唾液腺受累時往往提示伴有全身多器官受累，PET-CT 的應用可更加方便地檢查全身的受累情況，并評估疾病嚴重程度，結(jié)合血清學檢查其陽性預測值可觀。

7 病理學特征

7.1 典型病理學特征 IgG4 相關疾病典型的組織形態(tài)學特征包括以下3 個方面[1，40]：大量淋巴漿細胞浸潤、席紋纖維化和閉塞性靜脈炎。其中纖維化幾乎可以見于所有的組織與病例。在唾液腺方面，這3 個典型的特征會稍有區(qū)別，一般大量淋巴漿細胞浸潤會形成明顯的淋巴濾泡，席紋纖維化一般多見于頜下腺，在腮腺和小唾液腺中較為少見，閉塞性靜脈炎在唾液腺中也出現(xiàn)相對較少。

免疫組化特征表現(xiàn)為以下2 個方面[1，40]：大量IgG4陽性漿細胞彌漫性浸潤（＞50/高倍視野）以及IgG4/IgG陽性漿細胞比值＞40%。在唾液腺組織中一般認為IgG4陽性漿細胞需＞100/高倍視野才有診斷價值。對于活檢組織，如穿刺活檢或者唇腺活檢，IgG4 陽性漿細胞＞10/高倍視野，IgG4/IgG 陽性漿細胞比值＞40%具有診斷價值[1，40]。

7.2 組織IgG4 陽性漿細胞的意義 組織大量IgG4 陽性漿細胞浸潤是IgG4 相關疾病免疫組化上的一個重要特征。研究發(fā)現(xiàn)約90%的IgG4 相關疾病患者存在IgG4陽性漿細胞＞10/高倍視野，平均120/高倍視野[41]。應該注意的是IgG4 陽性漿細胞浸潤并非IgG4 相關疾病特有，腺樣囊性癌[42]、硬化性黏液表皮樣癌[43]、Warthin 瘤[44]組織中也存在IgG4 陽性漿細胞浸潤。組織內(nèi)IgG4/IgG陽性漿細胞比值＞40%，其診斷靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比分別為0.588、0.902、0.312、0.26，提示該指標可用于區(qū)分IgG4 相關疾病和非IgG4 相關疾病[45]。因此，IgG4 陽性漿細胞浸潤雖然是IgG4 相關疾病診斷的關鍵，但免疫組化上的診斷是建立在組織形態(tài)學符合的基礎上的，臨床上不能僅僅根據(jù)IgG4 陽性漿細胞浸潤及比值就診斷IgG4 相關疾病。

7.3 活檢的價值 由于手術切除并非IgG4 相關唾液腺炎的常規(guī)治療選擇，所以通過活檢獲取病理學診斷信息對于該病的診斷與治療非常重要。早期由于臨床對IgG4 相關唾液腺炎認識不足，大量唾液腺被手術切除，導致患者唾液腺及其功能喪失。近年來隨著對該病認識的不斷深入，唾液腺被切除的患者越來越少，另一方面，由于大唾液腺的切取活檢雖然比腺體切除創(chuàng)傷小，但也存在一定的并發(fā)癥，也逐漸不被接受。目前臨床常用的活檢方法主要是大唾液腺穿刺活檢（細針及粗芯穿刺活檢）以及唇腺活檢，其中唇腺活檢尤其被關注。

7.3.1 唇腺活檢 唇腺活檢被廣泛應用于干燥綜合征的病理診斷。在IgG4 相關疾病中，其不僅可用于IgG4相關唾液腺炎的診斷[46]，也可用于未累及唾液腺但受累部位特殊不宜獲取病理標本時的IgG4 相關疾病的診斷，比如腹膜后纖維化[47]。 Moriyama 等[48]發(fā)現(xiàn)在診斷和鑒別診斷IgG4 相關唾液腺炎時，對比頜下腺切取活檢（均為1.00），唇腺活檢的敏感度、特異度、準確度僅為0.692、1.00、0.714。此外，Takano 等[49]發(fā)現(xiàn)唇腺活檢組織中纖維化出現(xiàn)率低（24.2%），且罕見閉塞性靜脈炎（0%）。唇腺活檢也被用于診斷未累及唾液腺的IgG4 相關疾病，Moriyama 等[50]研究發(fā)現(xiàn)在未累及唾液腺的IgG4 相關疾病患者中，約40%唇腺活檢成功（累及唾液腺時為68%），這些唇腺活檢陽性的患者血清IgG4 水平及器官受累數(shù)量高于陰性的患者。若將唇腺活檢與血清IgG4 水平升高結(jié)合，其診斷靈敏度、特異度和準確度分別為0.645、0.919 和0.797（僅唇腺活檢時為0.645、0.738、0.750）[36]，特異度提高明顯，但靈敏度無明顯變化且較低。此外，研究發(fā)現(xiàn)約10.7%的干燥綜合征患者唇腺活檢也符合IgG4 相關疾病的診斷標準[51]。因此，由于較低的檢出靈敏度及纖維化出現(xiàn)率，對于唇腺活檢的檢出結(jié)果臨床應謹慎看待，特別是需要鑒別診斷干燥綜合征，臨床上可以結(jié)合血清學和唇腺活檢結(jié)果來提高其診斷價值。

7.3.2 穿刺活檢 細針穿刺活檢是唾液腺疾病常見的活檢方式，但有時可能因為樣本量的獲取不足（腺體質(zhì)地過硬）而無法達到診斷要求[48]。有學者提出粗芯穿刺活檢可以用于診斷IgG4 相關唾液腺炎，頜下腺粗芯穿刺活檢的檢出率約83.3%，且能有效區(qū)分惡性腫瘤[52]。

8 治療和預后

目前臨床認為所有的IgG4 相關疾病患者均需治療，但對于一些無癥狀的淋巴結(jié)病損及輕微的頜下腺腫脹也可以考慮觀察[27]。對于一些高度纖維化且對常規(guī)治療無反應的病灶，需要權(quán)衡利弊，手術切除也是一個選擇[27]。糖皮質(zhì)激素是IgG4 相關疾病的一線用藥[1]，由于糖皮質(zhì)激素治療常出現(xiàn)耐受、復發(fā)或者伴發(fā)不良反應，免疫抑制劑因其激素節(jié)制作用也用于該病治療，常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于治療頑固性或復發(fā)的患者。B 細胞清除劑利妥昔單抗因其作用于產(chǎn)生IgG4 的CD20 陽性的漿細胞也受到重視。

8.1 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素治療的起始劑量一般為0.6～1mg/（kg·d），2～4 周后根據(jù)治療反應，可以每1～2 周每5mg 遞減[1]。治療2～3 個月后是否應低劑量維持治療目前存在爭議，目前大多日本學者推薦應小劑量（2.5～5mg/d）維持治療3 年左右[27]。Yamamoto 等[21]指出在治療IgG4 相關淚腺炎和唾液腺炎時對于單器官受累的患者采用0.6 mg/（kg·d）的起始治療量，當多器官受累時起始治療量升至1mg/（kg·d），同時也需要根據(jù)患者的年齡、身體情況及并發(fā)癥調(diào)整起始劑量。

在治療時機上應早期干預，Shimizu 等[23]研究發(fā)現(xiàn)隨著病程的進展，唾液腺炎腺體纖維化會加重，早期干預可阻斷纖維化進程，有利于唾液腺功能的恢復。而且早期干預也能夠阻止疾病的系統(tǒng)性進展，Yamamoto等[53]對于未治療的IgG4 相關淚腺炎和唾液腺炎，2.7 年內(nèi)就可以觀察到約10.2%的患者疾病進展（從局灶發(fā)展至系統(tǒng)性受累），顯著高于治療組的復發(fā)率（2.74%）。約13%的IgG4 相關疾病患者未接受治療，在IgG4 相關唾液腺炎中更是高達35%，這些未經(jīng)治療的患者中約60%會出現(xiàn)疾病的復發(fā)或進展，比接受激素治療的患者高出2 倍之多[54]。

8.2 生物制劑治療 利妥昔單抗可用于初始的誘導治療以及復發(fā)的患者，但也存在一定并發(fā)癥發(fā)生風險，如低丙種球蛋白血癥及感染[55]。利妥昔單抗不僅能清除B細胞，還能降低血清漿母細胞的數(shù)量[34]，并且能通過衰減分泌型肌漿母細胞從而阻止膠原纖維沉積，從而減輕纖維化[56]。也有報道指出，對于利妥昔單抗抵抗的IgG4相關疾病患者可以使用阿巴西普治療，這可能與其抑制CD28 細胞聚集或者作用于生發(fā)中心的Th 細胞有關[57]。

8.3 療效和預后 IgG4 相關疾病患者經(jīng)過治療后2 周左右可以觀察到療效，表現(xiàn)為受累器官腫脹減少（臨床、影像學評估），血清IgG4 水平的下降[1]。治療復發(fā)是需要關注的問題。約70%的IgG4 相關疾病患者接受單一糖皮質(zhì)激素口服治療，其中約97%有治療反應，但短期內(nèi)復發(fā)率約33%；對于復發(fā)的患者，糖皮質(zhì)激素治療有效率約95%，免疫抑制劑硫唑嘌呤約81%，其他免疫抑制劑約43%，利妥昔單抗有效率高達100%[54]。

臨床和科研上常常采用IgG4 相關疾病反應指數(shù)來評估疾病活動度和預后[58]，從受累器官、受損程度、血清IgG4 水平等各方面綜合評價，IgG4 相關疾病反應指數(shù)在多器官受累的情況下數(shù)值往往高，經(jīng)過治療后數(shù)值下降。

Yamamoto 等[59]研究指出對于不累及其他器官的Mikulicz 病來說，男性以及低齡患病是其復發(fā)的危險因素，對于系統(tǒng)性受累的Mikulicz 病來說，同時累及胰腺以及各種原因?qū)е碌妮^低的起始糖皮質(zhì)激素治療劑量是一個可能的復發(fā)危險因素，雖然差異不明顯。利妥昔單抗治療的復發(fā)率較高，2 年內(nèi)可以觀察到40%的患者復發(fā)，這與利妥昔單抗治療被用于治療高疾病活動度患者（基線IgG4 相關疾病反應指數(shù)＞9）以及缺乏維持治療有關，病因分析上可能與IgG4 相關疾病不僅僅是B細胞參與致病，更有其他相關的免疫細胞如T 細胞在致病中起重要作用有關[55]。Wallace 等[60]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗用于治療IgG4 相關疾病，患者復發(fā)與基線血清IgG4、IgE、血清嗜酸性粒細胞水平獨立相關。

9 小結(jié)

IgG4 相關唾液腺炎在臨床表現(xiàn)和病理學表現(xiàn)上均有其特點，診斷時需要綜合考慮病史、臨床查體、實驗室和影像學檢查以及病理學表現(xiàn)[27]。IgG4 相關唾液腺炎在流行病學特征上與惡性腫瘤的相關性應引起關注，在診斷時需要特別關注并鑒別診斷惡性腫瘤。此外需要正確看待血清IgG4 水平以及IgG4 陽性漿細胞的浸潤，如果將血清學檢查結(jié)合超聲、PET-CT 或唇腺活檢，可以提高各自的診斷價值。外周漿母細胞不受IgG4 水平的影響，似乎是一個可靠的生物標志物。盡管IgG4 陽性漿細胞浸潤是典型的病理學表現(xiàn)，但首先應該強調(diào)的是形態(tài)學上的表現(xiàn)，用于區(qū)分惡性腫瘤。在治療方面，糖皮質(zhì)激素反應率高，但復發(fā)問題應關注，一些生物制劑也被用于治療，但并發(fā)癥、有效率以及復發(fā)率有待更多的研究驗證。