胡 浪，張 益,3

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 麻醉科，貴州 遵義 563099；2.貴州省麻醉與器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099，3.遵義醫(yī)科大學(xué) 麻醉醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563099)

蘇醒延遲是指全身麻醉在按計(jì)劃停止給藥后2h，排除腦血管意外，意識(shí)不能恢復(fù)且不能對(duì)言語或刺激等做出有思維的回應(yīng)的狀態(tài)[1]，是全身麻醉常見的并發(fā)癥之一。有研究顯示，年齡>60歲成為全麻術(shù)后蘇醒延遲的獨(dú)立影響因素[2]。隨著全球人口老齡化，越來越多的老年患者需要全身麻醉來進(jìn)行手術(shù)，蘇醒延遲的發(fā)生率將會(huì)進(jìn)一步增加，并可由此導(dǎo)致術(shù)后呼吸道并發(fā)癥，影響老年患者術(shù)后恢復(fù)，延長患者住院時(shí)間并增加圍術(shù)期死亡率。老年患者全身麻醉后發(fā)生蘇醒延遲的影響因素和機(jī)制較為復(fù)雜，主要與機(jī)體的老年化改變有關(guān)，因此，本文綜述老年患者全身麻醉后蘇醒延遲的可能機(jī)制及臨床危險(xiǎn)因素，為改善老年患者術(shù)后蘇醒質(zhì)量，減少相關(guān)并發(fā)癥以及促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)提供理論參考。

1 藥代動(dòng)力學(xué)的改變

衰老的過程包括多個(gè)器官和器官系統(tǒng)的功能儲(chǔ)備的持續(xù)退化。這些與年齡相關(guān)的生理變化可以以多種方式影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。炎癥、晝夜節(jié)律、腸道微生物、表觀遺傳方面的潛在作用，都可能導(dǎo)致隨著年齡增長而發(fā)生的藥物代謝變化[3]。而老年患者主要的藥代學(xué)變化有以下幾個(gè)方面。

1.1 肝腎功能退化 藥物的代謝與排出主要依賴于肝腎功能。由于年齡的增長，肝容量、肝血流量的減少以及通過細(xì)胞色素p450途徑系統(tǒng)的酶的I型反應(yīng)途徑對(duì)肝臟代謝的藥物的清除率降低。這使一些麻醉藥物如咪達(dá)唑侖、芬太尼和舒芬太尼等的血漿清除率降低，作用時(shí)間延長[4]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，與成年大鼠比較，老年大鼠肝臟脂肪變性明顯，肝匯管區(qū)有膽管增生[5]。此外，老年患者腎臟隨年齡增加而逐漸萎縮，腎小球表面積和近端腎小管長度與容積減少，腎血流量減少，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率減少，至80歲時(shí)腎小球?yàn)V過率可降低50%[6]。這導(dǎo)致了需經(jīng)腎排泄的麻醉藥物在體內(nèi)潴留，作用時(shí)間延長，最終導(dǎo)致蘇醒延遲。有研究顯示，呋塞米抑制腎臟對(duì)水和鈉離子的重吸收，間接加速麻醉藥物排泄。提示呋塞米能預(yù)防和減少老年患者術(shù)后蘇醒延遲的發(fā)生[7]。

1.2 表觀分布容積(Vd)的改變 藥物的表觀分布容積主要依賴于藥物本身的脂溶性以及機(jī)體組織成分。體脂的增加可能增加親脂性藥物的體積分布，延長半衰期，增加消除的時(shí)間[8]。此外，親水藥物的表觀體積分布較小，親脂藥物的表觀體積分布增大，半衰期延長，導(dǎo)致老年患者使用高肝提取率藥物在全身的清除率下降[9]。老年患者由于脂肪組織增加，使用脂溶性高的藥物時(shí)其Vd也隨之增加。臨床上使用的麻醉藥物大多為脂溶性，肥胖度的增加可使全麻時(shí)的瑞芬太尼峰值濃度增加，Vd越大，藥物消除半衰期相對(duì)延長[10]。因此藥物本身脂溶性及老年患者脂肪組織的增加，可能是導(dǎo)致老年患者全身麻醉藥物消除延長引起蘇醒延遲的因素。

1.3 血漿成分改變 藥物在血液中可與血漿蛋白產(chǎn)生可逆性的結(jié)合，形成結(jié)合型藥物，存儲(chǔ)于血液中，不進(jìn)行分布和消除，藥物也暫時(shí)喪失活性。只有游離的部分可通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)靶點(diǎn)產(chǎn)生藥理效應(yīng)。老年患者血漿蛋白隨年齡增加而減少，白蛋白與球蛋白比值下降，導(dǎo)致與血漿蛋白結(jié)合的藥物減少，而血漿游離藥物濃度增加，同樣劑量的藥物所產(chǎn)生的效能明顯增強(qiáng)[11]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，老年大鼠血漿中促覺醒遞質(zhì)orexin-A含量較青年組增加，但是由于全腦中orexin-1受體含量的減少，使其并不能充分發(fā)揮促覺醒作用，這可能是導(dǎo)致老年人麻醉蘇醒延遲的原因之一[12]。

2 藥效學(xué)改變

年齡相關(guān)的生理變化也會(huì)以多種方式影響藥效學(xué)。研究提示老年患者大腦對(duì)麻醉藥物的敏感性較年輕人群明顯增加[13]。其原因主要涉及老年大腦的退行性改變，包括神經(jīng)元形態(tài)、數(shù)量和相關(guān)結(jié)構(gòu)的改變，受體密度和結(jié)合力降低，突觸水平的改變，以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能結(jié)構(gòu)與功能異常等。

2.1 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與功能異常 年齡增加可導(dǎo)致腦容量減少，同時(shí)腦室大小增加，腦脊液增多。但大腦的老齡化改變并不是全腦均一化的，一些與記憶相關(guān)的腦區(qū)如前額葉皮層、海馬、側(cè)顳葉等區(qū)域的體積較其他區(qū)域降低更加明顯[14-15]。前額葉皮層是全身麻醉中腦電產(chǎn)生α振蕩的重要區(qū)域，其結(jié)構(gòu)的老齡化改變影響了相應(yīng)的功能，因此，與年輕人麻醉后主要α頻段為主的腦電活動(dòng)不同，老年人麻醉后的腦電主要以δ波為主，同時(shí)腦電爆發(fā)性的發(fā)生率也遠(yuǎn)高于年輕個(gè)體[16-17]。這也從一方面解釋了老年患者對(duì)麻醉藥敏感性增高的原因。此外，這種皮層局部結(jié)構(gòu)的老齡化改變同時(shí)也伴隨著皮層網(wǎng)絡(luò)功能的異常，特別是中央羅蘭多腦回前后功能連接的減弱[18]。而全身麻醉藥物導(dǎo)致意識(shí)消失的一個(gè)非常重要的機(jī)制即為阻斷皮層之間的功能連接[19]。因此在受老齡化影響的皮層網(wǎng)絡(luò)中，麻醉藥物產(chǎn)生的效應(yīng)也將會(huì)更為明顯和持久。

2.2 突觸水平的改變 在突觸水平，隨著年齡的增加，皮層中突觸密度逐漸下降，樹突棘數(shù)量減少、密度下降且復(fù)雜程度降低[20]。還可導(dǎo)致樹突棘和谷氨酰胺配位減少，膽堿能萎縮和抑制失衡[21]。而棘突和樹突的結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變可影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌及其在突觸后的效應(yīng)，由此降低突觸聯(lián)系的效能[22]。同時(shí)老年患者易發(fā)生脫髓鞘病變，神經(jīng)由此易受到多種因素的損害[23]。由于突觸連接是全身麻醉藥作用的重要靶點(diǎn)，麻醉藥物能可逆性地打破動(dòng)態(tài)平衡，增加突觸局部抑制性，減少興奮性，當(dāng)麻醉藥作用消失時(shí)，正常情況下突觸功能可迅速恢復(fù)[24]；而當(dāng)突觸發(fā)生老齡化改變后，突觸功能被減弱[25]，突觸從全麻藥的影響中恢復(fù)的時(shí)間將會(huì)明顯延長。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)及其受體密度和功能的改變 大腦中多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能系統(tǒng)、食欲素能系統(tǒng)、多巴胺能系統(tǒng)、乙酰膽堿能系統(tǒng)等，均可隨年齡的增加而退化，發(fā)生遞質(zhì)釋放減少、受體密度降低以及特異性神經(jīng)元數(shù)量減少等改變[20,26]。這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在全身麻醉過程中都發(fā)揮著重要的作用。其中GABA能系統(tǒng)是多種麻醉藥作用的共同靶點(diǎn)，麻醉藥物作用于GABA受體，使通過GABA的A型受體的氯離子內(nèi)流增加，膜電位超極化，產(chǎn)生神經(jīng)抑制作用[27]。在老年大鼠腦中部分皮層中GABA陽性神經(jīng)元占皮層神經(jīng)元總數(shù)的比例顯著減少，同時(shí)GABA合成關(guān)鍵酶GAD67的含量顯著降低[28]。同時(shí)老齡化還會(huì)增加GABA的A型受體γ1亞基的上調(diào)，使GABA敏感性增加[29]，這些都將影響GABA系統(tǒng)在全身麻醉中的作用。

其次，下丘腦食欲素(Orexin)能系統(tǒng)在睡眠覺醒以及全身麻醉的過程中也發(fā)揮著重要作用。激活基底前腦的orexin-A與orexin-B信號(hào)均可將七氟醚麻醉在腦電上所導(dǎo)致的爆發(fā)性抑制轉(zhuǎn)為覺醒期的腦電，同時(shí)縮短其蘇醒時(shí)間[30]。在老年大腦中，食欲素能系統(tǒng)發(fā)生退行性改變，主要表現(xiàn)為全腦orexin-1受體表達(dá)下調(diào)，這一改變可導(dǎo)致老年大鼠異氟醚麻醉后蘇醒延遲，當(dāng)上調(diào)老年大鼠orexin-1的表達(dá)后，其蘇醒時(shí)間明顯縮短，這說明了orexin-1受體的老齡化改變可能是老年相關(guān)蘇醒延遲的重要一環(huán)[31]。

中腦多巴胺能系統(tǒng)是調(diào)節(jié)睡眠-覺醒的重要通路，靜脈注射多巴胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑哌醋甲酯或多巴胺D1受體激動(dòng)劑可促進(jìn)大鼠從丙泊酚和異氟醚麻醉中蘇醒[32-33]。激活中腦腹側(cè)被蓋核(Ventral tegmental area,VTA)中的多巴胺能神經(jīng)元也可產(chǎn)生明顯的促覺醒作用[34]，這說明了腦內(nèi)的多巴胺能系統(tǒng)在全身麻醉的覺醒過程中發(fā)揮著重要作用。然而，多巴胺神經(jīng)元密度較高的中腦區(qū)域，約有25%的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元和34%的VTA 多巴胺神經(jīng)元在老年化的過程中逐漸凋亡。年齡每增加10歲，多巴胺約減少3.7%～14.0%，其中多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體均減少，且年齡對(duì)D1受體的影響明顯大于D2受體[35]。Jucaite等也發(fā)現(xiàn)大腦中多個(gè)腦區(qū)的D1 受體密度以及與激動(dòng)劑的親和力隨年齡的增加而下降[36]。盡管目前尚沒有文獻(xiàn)報(bào)道，但可以推測，老年動(dòng)物腦內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的減退將會(huì)影響全身麻醉的恢復(fù)過程。

由腦橋被蓋區(qū)域產(chǎn)生的乙酰膽堿可投射到多個(gè)皮層下結(jié)構(gòu)如丘腦等，而由基底前腦產(chǎn)生的乙酰膽堿則主要投射到廣泛的皮層區(qū)域。七氟醚誘導(dǎo)意識(shí)消失時(shí)，能抑制大鼠海馬α7煙堿型乙酰膽堿受體、膽堿乙酰移位酶的表達(dá)，而α7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑能有效緩解吸入七氟醚對(duì)α7煙堿型乙酰膽堿受體及膽堿乙酰移位酶的抑制作用[37]。腦室內(nèi)注射乙酰膽堿酯酶抑制劑新斯的明也可在異氟醚麻醉中導(dǎo)致覺醒腦電[38]。同樣，研究顯示基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元在老齡化的過程中發(fā)生了退行性改變，樹突、突觸以及軸突均發(fā)生退化且營養(yǎng)支持減少、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下調(diào)[39]，導(dǎo)致其促進(jìn)覺醒的能力相應(yīng)減退。

3 圍術(shù)期危險(xiǎn)因素

3.1 原發(fā)疾病的影響 老年患者合并癥較多，這些原發(fā)疾病可對(duì)麻醉的恢復(fù)產(chǎn)生較大的影響。如中樞神經(jīng)功能退行性改變可增強(qiáng)全身麻醉藥的作用，同時(shí)增加術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生幾率。老年冠心病患者血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平可能對(duì)腎功能有影響，尤其是高Hcy水平者，血清尿酸、血肌酐更高，而腎小球?yàn)V過率估計(jì)值則更低，即Hcy越高，則可能腎功能越差[40]，這可導(dǎo)致麻醉藥的代謝和排除減少。對(duì)老年心功能不全患者進(jìn)行手術(shù)治療前，根據(jù)其心功能為其選擇合適的麻醉方式，可提高其術(shù)后心功能的穩(wěn)定性，降低其麻醉不良反應(yīng)的發(fā)生率[41]。合并肝腎功能異?？裳娱L多種全身麻醉藥的消除半衰期。合并肺部疾病如肺氣腫等可導(dǎo)致肺部通氣功能下降、肺泡換氣不足，導(dǎo)致吸入麻醉藥的消除減慢。甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能不全患者麻醉后均可出現(xiàn)低體溫和蘇醒延遲[42]。糖尿病患者術(shù)中可能發(fā)生低血糖或高血糖，低血糖時(shí)大腦能量供給減少，高血糖時(shí)易發(fā)生高滲性非酮癥昏迷、酮癥酸中毒等，均可影響神經(jīng)功能，導(dǎo)致蘇醒延遲[11,43]。

3.2 術(shù)中低溫 老年患者基礎(chǔ)代謝率降低，產(chǎn)熱減少，對(duì)寒冷的血管收縮反應(yīng)下降，同時(shí)體溫調(diào)節(jié)能力下降，在全身麻醉過程中室溫過低、長時(shí)間暴露機(jī)體、術(shù)中失血過多、輸入冷庫血、常溫生理鹽水沖洗、短時(shí)間內(nèi)靜脈補(bǔ)充大量液體等均可導(dǎo)致患者體溫下降[44]。在低體溫狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)被抑制，同時(shí)肝、腎血流量明顯減少，麻醉藥物的生物轉(zhuǎn)化受到抑制，吸入性麻醉藥物的溶解度增加，這些都可導(dǎo)致麻醉后蘇醒延遲[45]。對(duì)老年腹腔手術(shù)患者給予核心體溫維持，可使麻醉拔管時(shí)間、麻醉蘇醒時(shí)間較不給予核心體溫維持的患者縮短[46]。近年對(duì)胃癌手術(shù)患者麻醉恢復(fù)期低溫及蘇醒延遲發(fā)生率的影響的研究發(fā)現(xiàn)，保溫護(hù)理組患者蘇醒時(shí)間、復(fù)蘇時(shí)間均顯著短于常規(guī)護(hù)理組，蘇醒延遲發(fā)生率在保溫護(hù)理組(2.5%)顯著低于常規(guī)護(hù)理組(15.0%)[47]。因此，圍術(shù)期的體溫管理對(duì)減少全身麻醉后蘇醒延遲的發(fā)生具有重要的意義。

3.3 藥物相互作用 老年人由于各器官功能衰退，常需長期服用多種藥物，可能影響麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。研究發(fā)現(xiàn)，抗生素可增強(qiáng)肌松藥作用，延長其作用時(shí)間，導(dǎo)致術(shù)后自主呼吸恢復(fù)障礙。服用西咪替丁、雷尼替丁等藥物可通過抑制肝微粒體的功能延長麻醉藥物作用時(shí)間，從而引起麻醉后蘇醒延遲[48]。術(shù)前長期應(yīng)用鎮(zhèn)靜類藥物、單胺氧化酶抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑，或飲酒可使麻醉藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用增強(qiáng)，延遲麻醉的蘇醒[49-50]。此外，在麻醉深度監(jiān)測系統(tǒng)(商品名：Narcotrend)監(jiān)測下，在老年髖關(guān)節(jié)手術(shù)中應(yīng)用大劑量咪達(dá)唑侖復(fù)合小劑量丙泊酚全身麻醉，可減少對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，減少丙泊酚的用量[51]。

3.4 其它術(shù)中因素 手術(shù)時(shí)間長、術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定以及心臟手術(shù)體外循環(huán)等可導(dǎo)致大腦發(fā)生低灌注，腦血管中微栓大量形成，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)損傷，術(shù)后發(fā)生蘇醒延遲，認(rèn)知障礙等并發(fā)癥[52]。

4 結(jié)束語

老年患者全身麻醉后蘇醒延遲的原因涉及多個(gè)方面，與年齡相關(guān)的生理變化可能導(dǎo)致老年患者藥代學(xué)及藥效學(xué)改變。在圍術(shù)期中，患者原發(fā)疾病、術(shù)中低溫及藥物相互作用等都可能是引起全身麻醉后蘇醒延遲的重要因素。由于全世界老年人的比例在不斷增加，需要手術(shù)及麻醉的老年患者也隨之增加，發(fā)生麻醉后蘇醒延遲的概率會(huì)逐漸增加，因此，充分了解老年患者的生理功能特性以及探究全身麻醉的機(jī)制，可為全身麻醉后蘇醒延遲的研究提供理論參考，對(duì)減少老年患者全身麻醉后蘇醒延遲，改善老年患者生活質(zhì)量具有重要意義。