多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性進(jìn)行性疾病，以脫髓鞘、突觸病變和涉及大腦和脊髓的神經(jīng)變性為特征的自身免疫病[1]。全世界大約有210萬多發(fā)性硬化病人，大約有150萬女性受到影響。女性多發(fā)性硬化癥是男性的2.5倍。多發(fā)性硬化癥的發(fā)病相對(duì)較早，發(fā)病率在20～40歲最高[2]，是中青年人致殘率較高的疾病之一[3]。其臨床癥狀種類較多，除了常見的運(yùn)動(dòng)、感覺、視覺和自主神經(jīng)障礙外，認(rèn)知障礙也是多發(fā)性硬化病人常見的癥狀，發(fā)生在疾病的任何一個(gè)階段，殘疾和認(rèn)知功能障礙在多發(fā)性硬化癥中并不平行，多發(fā)性硬化癥的認(rèn)知功能障礙的發(fā)展是不可預(yù)測的[4]。盡管多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙可以在疾病的早期發(fā)現(xiàn)，但多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙通常是疾病晚期的一個(gè)特征，多發(fā)性硬化認(rèn)知能力一旦下降，就不易緩解。有文獻(xiàn)報(bào)道，多發(fā)性硬化伴認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)65%[5]，不同個(gè)體之間表現(xiàn)出不同的認(rèn)知缺陷。認(rèn)知缺陷可能是多發(fā)性硬化癥病人社會(huì)交往改變、焦慮癥高發(fā)以及失業(yè)率和離婚率增加的原因。近年來，隨著心理學(xué)評(píng)估的完善及輔助檢查技術(shù)的發(fā)展，提高了多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙的識(shí)別率。

1 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式及影響因素

1.1 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式 多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙通常會(huì)影響多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，在臨床上以不同的形式出現(xiàn)，影響最大的領(lǐng)域是信息處理、記憶力、注意力、執(zhí)行功能和視覺感知功能，語言功能影響較小[6]，臨床上多發(fā)性硬化病人以輕度認(rèn)知功能損害常見，明顯的癡呆較少見[7]。信息處理速度降低是常見的受累認(rèn)知領(lǐng)域，信息處理速度由工作記憶和處理速度組成。工作記憶包括負(fù)責(zé)在短時(shí)間內(nèi)保持和操縱大腦中信息的所有認(rèn)知過程，而處理速度指的是處理該信息的最大速度。記憶障礙的發(fā)生率位于第2位，多數(shù)情況下，語言記憶可能與左側(cè)海馬萎縮相關(guān)[8]。注意力是一種復(fù)雜的認(rèn)知功能，其將不同的過程聯(lián)系起來，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)丘腦可能是影響多發(fā)性硬化中注意力表現(xiàn)的最重要的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)[9-10]。此外，多發(fā)性硬化病人注意力受各種干擾因素的影響，如疲勞、疾病持續(xù)時(shí)間及多發(fā)性硬化的臨床類型[11]，這些因素影響了該認(rèn)知領(lǐng)域的獨(dú)立評(píng)估。執(zhí)行功能的異常比上述領(lǐng)域的發(fā)生頻率低，最近研究發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能和前瞻記憶有關(guān)[12]。然而執(zhí)行功能的評(píng)估受抑郁的影響。視覺感知功能的損害可能伴隨視覺異常(由視神經(jīng)炎造成)，可影響高階視覺功能，視覺處理缺陷與檢測視覺刺激的能力下降和視覺時(shí)間處理能力的限制有一定的相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)揭示了視覺系統(tǒng)潛感時(shí)限與多發(fā)性硬化處理速度缺陷之間的密切關(guān)系[13-14]。

1.2 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的影響因素 近年來，許多國外學(xué)者針對(duì)多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的相關(guān)因素進(jìn)行了深入的研究。目前研究發(fā)現(xiàn)，影響多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的因素主要包括疲勞、精神因素(焦慮抑郁狀態(tài))、認(rèn)知儲(chǔ)備和遺傳因素等。

1.2.1 疲勞 多發(fā)性硬化病人通常有疲勞癥狀，這是一種多維癥狀，伴有身體、認(rèn)知和社會(huì)心理成分，即使沒有任何體力勞動(dòng)，也常常感覺到全身疲勞，對(duì)日常活動(dòng)有很大的負(fù)面影響[15]。疲勞是約40%的多發(fā)性硬化病人的主要癥狀，比年齡、肌肉力量喪失、痙攣、平衡或膀胱問題更為嚴(yán)重。多發(fā)性硬化癥疲勞是指認(rèn)知疲勞，其特征是隨著持續(xù)的認(rèn)知需求而產(chǎn)生的主觀疲勞感[16]。也是影響多發(fā)性硬化病人認(rèn)知功能的一個(gè)因素，認(rèn)知疲勞表現(xiàn)為注意力、記憶力和信息處理速度減退。Golan等[17]發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知疲勞與某些認(rèn)知領(lǐng)域呈負(fù)相關(guān)，如信息處理速度、執(zhí)行功能、注意力、運(yùn)動(dòng)功能和記憶。

1.2.2 精神因素 抑郁和焦慮是多發(fā)性硬化病人最常見的精神疾病之一，60%的多發(fā)性硬化病人受精神癥狀的影響。多發(fā)性硬化癥是一種多因素、復(fù)雜的疾病，不僅影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且還影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致情緒變化。多發(fā)性硬化病人的精神癥狀可能會(huì)影響記憶力、處理速度、學(xué)習(xí)能力、抽象推理[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，41.6%的抑郁癥病人有認(rèn)知功能障礙，抑郁與認(rèn)知損害之間的關(guān)系通過記憶和信息處理速度來反映，當(dāng)抑郁程度加重時(shí)，記憶力、信息處理能力會(huì)受到影響[19]。多發(fā)性硬化病人焦慮抑郁狀態(tài)與多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙的因果關(guān)系仍存在爭議。

1.2.3 認(rèn)知儲(chǔ)備 認(rèn)知儲(chǔ)備是通過對(duì)智力和社會(huì)豐富程度的估計(jì)、教育年限、語言智力能力以及參與休閑活動(dòng)來間接量化的。認(rèn)知儲(chǔ)備理論認(rèn)為，智力水平較高的人比智力水平較低的人能夠更有效地處理任務(wù)；可以在認(rèn)知能力下降之前承受更大的腦損傷[20]。研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知儲(chǔ)備對(duì)多發(fā)性硬化病人的認(rèn)知能力有保護(hù)作用。Filippi等[21]發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知儲(chǔ)備與個(gè)體特征密切相關(guān)，如細(xì)胞數(shù)、樹突狀密度和其他神經(jīng)元因子的變化，其介導(dǎo)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活增加。最大壽命腦生長(遺傳因素)和智力富集(環(huán)境因素)等因素影響儲(chǔ)備功能。在多發(fā)性硬化病人中更大的智力富集和更大的最大壽命腦生長被認(rèn)為能阻止個(gè)體認(rèn)知衰退的發(fā)展[22]。1項(xiàng)為期3年的研究和1項(xiàng)為期4.5年的縱向研究表明，較高的認(rèn)知儲(chǔ)備(通過教育和詞匯估計(jì))可以防止認(rèn)知能力下降[23]。Chillemi等[24]研究了認(rèn)知儲(chǔ)備與神經(jīng)心理功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化和高認(rèn)知儲(chǔ)備的病人具有較好的神經(jīng)心理功能。Rocca等[25]發(fā)現(xiàn)認(rèn)知儲(chǔ)備在保護(hù)認(rèn)知功能、調(diào)節(jié)腦結(jié)構(gòu)損傷對(duì)認(rèn)知能力的影響方面具有保護(hù)作用。隨著疾病進(jìn)展，這種保護(hù)作用可能會(huì)減弱。然而，多發(fā)性硬化病人的認(rèn)知儲(chǔ)備可以通過閱讀、體力活動(dòng)和挑戰(zhàn)性的職業(yè)實(shí)踐來豐富[26]。

1.2.4 遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E4等位基因(ApoE4)的存在與多發(fā)性硬化認(rèn)知能力下降之間存在關(guān)聯(lián)；有報(bào)道指出，ApoE4為多發(fā)性硬化疾病進(jìn)展更快、認(rèn)知能力下降的潛在危險(xiǎn)因素。在認(rèn)知缺陷的年輕病人(31～40歲)中ApoE4基因型的比例明顯失調(diào)。因此，在神經(jīng)炎癥的背景下，ApoE4使較年輕的病人更容易發(fā)生認(rèn)知障礙。張曉飛[27]研究顯示，ApoEε4基因陽性的多發(fā)性硬化病人較ApoEε4基因陰性的多發(fā)性硬化病人腦功能活動(dòng)及情景記憶進(jìn)行性下降。有研究發(fā)現(xiàn)，ApoEε4陽性組的認(rèn)知功能比ApoEε4陰性組差，語言學(xué)習(xí)記憶受到顯著影響[28]。澳大利亞的一項(xiàng)對(duì)899例病人認(rèn)知測試的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ApoE4對(duì)語言流暢性和記憶力有較大的影響[29]。

2 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的影像學(xué)變化

2.1 腦萎縮與認(rèn)知功能 腦萎縮越來越被認(rèn)為是多發(fā)性硬化癥進(jìn)展和嚴(yán)重程度的標(biāo)志，可能反映白質(zhì)和灰質(zhì)的持續(xù)退化。多發(fā)性硬化癥病人的腦容量下降速度比健康人更快。正常成人的平均腦容量損失估計(jì)為每年0.1%～0.3%，而未經(jīng)治療的多發(fā)性硬化病人的腦容量損失估計(jì)為每年0.7%。丘腦和皮質(zhì)灰質(zhì)體積的減少與多發(fā)性硬化癥的認(rèn)知損害有關(guān)，丘腦體積變化占3.8%，皮質(zhì)灰質(zhì)體積變化占5.0%[30]。不同認(rèn)知障礙和區(qū)域性萎縮之間存在聯(lián)系，皮質(zhì)灰質(zhì)和丘腦體積的減少與認(rèn)知處理速度的減慢有關(guān)，丘腦體積的減少與信息處理速度、注意力、執(zhí)行功能以及語言記憶能力下降有關(guān)，尾狀核的萎縮與注意力和執(zhí)行功能相關(guān)，殼核的萎縮和語言流暢性有關(guān)[31]，海馬萎縮也與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[32]。Sumowski等[33]將記憶表現(xiàn)與復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化中的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮和進(jìn)行性多發(fā)性硬化中的丘腦、尾狀核聯(lián)系在一起，在皮質(zhì)下區(qū)域、言語和視覺空間記憶測試與丘腦的聯(lián)系比與尾狀核的聯(lián)系更緊密。在1項(xiàng)多中心研究中，發(fā)現(xiàn)海馬萎縮和深部灰質(zhì)核是多發(fā)性硬化認(rèn)知能力下降的最佳預(yù)測因子，而白質(zhì)中出現(xiàn)的萎縮則與病人的殘疾有關(guān)[34]。

2.2 腦白質(zhì)變化與認(rèn)知功能 磁共振技術(shù)的興起對(duì)多發(fā)性硬化的臨床診斷起了較大的作用。研究認(rèn)為，與多發(fā)性硬化相關(guān)的認(rèn)知衰退具有經(jīng)典皮層下癡呆的特征，主要包括信息加工速度、記憶和執(zhí)行功能的異常。Deluca等[35]發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的特征不是皮層和皮層下功能之間的簡單分離，這是皮層下癡呆的典型表現(xiàn)。多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)中的多樣性并不總是皮層下癡呆的特征。白質(zhì)損害可能與認(rèn)知功能有關(guān)，但與正常出現(xiàn)的白質(zhì)和灰質(zhì)損害相比，其作用只是部分或互補(bǔ)的。因此，在評(píng)估多發(fā)性硬化病人的認(rèn)知功能時(shí)，不能僅僅依賴于白質(zhì)損傷評(píng)估[36]。許多研究提出了斷開機(jī)制，即肉眼及常規(guī)磁共振成像無法看到的腦白質(zhì)中存在細(xì)微病灶引起的腦白質(zhì)中傳導(dǎo)纖維束中斷，這可能是認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)[37]。應(yīng)用彌散張量成像(DTI)可以檢測腦白質(zhì)中存在的外觀正常的細(xì)微病變。DTI包括兩個(gè)參數(shù)：部分各向異性(FA)和平均彌散率(MD)?；贒TI測量的白質(zhì)病變研究也表明，病變的MD高于正常白質(zhì)，F(xiàn)A值低于正常白質(zhì)[38]。Welton等[39]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)中的細(xì)微病灶與T2WI中的白質(zhì)病變分布有重疊，說明除常規(guī)白質(zhì)病灶外，腦白質(zhì)中的細(xì)微病變本身也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知損害。Nowaczyk等[40]發(fā)現(xiàn)不同部位病變和認(rèn)知之間的關(guān)聯(lián)：額葉與音素語言流暢性相關(guān)，頂葉與注意力相關(guān)，頂葉和顳葉與非語言智力相關(guān)。其中頂葉病變是認(rèn)知功能障礙的最佳預(yù)測因子。

2.3 腦灰質(zhì)變化與認(rèn)知功能 多發(fā)性硬化病人灰質(zhì)損害多見，灰質(zhì)損害可能是許多臨床癥狀的基礎(chǔ)，尤其是認(rèn)知障礙。雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(DIR)抑制腦白質(zhì)和腦脊液CSF信號(hào)，能更好地識(shí)別皮質(zhì)病變，應(yīng)用DIR量化大腦皮質(zhì)病變，研究證實(shí)灰質(zhì)病變對(duì)多發(fā)性硬化病人認(rèn)知有影響[41]。病變的數(shù)量和體積與認(rèn)知表現(xiàn)有相關(guān)性[36]。使用3.0T MRI研究表明，T1WI低信號(hào)皮質(zhì)病變在多發(fā)性硬化病人中很常見，并且預(yù)測在記憶、處理速度和語言流暢性的神經(jīng)心理測試中得分較低[42]。有報(bào)道指出，多發(fā)性硬化病人的皮質(zhì)病變與傳統(tǒng)MRI所顯示的T2WI脫髓鞘病變相似[43]，然而，認(rèn)知障礙病人的皮質(zhì)損傷更大，而全皮質(zhì)體積較小。

3 認(rèn)知功能障礙的治療

目前，對(duì)多發(fā)性硬化癥認(rèn)知障礙的治療和管理仍具有挑戰(zhàn)性，主要分為疾病修飾治療和認(rèn)知康復(fù)治療。

3.1 疾病修飾治療 疾病修飾藥物(disease modifying drugs，DMT)是治療多發(fā)性硬化病人認(rèn)知功能障礙的有效方法。常用的DMT包括β干擾素(IFNβ-1a、IFNβ-1b)和那他珠單抗。2013年Lacy等[44]進(jìn)行長達(dá)16年的研究發(fā)現(xiàn)IFNβ-1b對(duì)多發(fā)性硬化病人長期認(rèn)知結(jié)果有顯著影響。在大多數(shù)輕度復(fù)發(fā)緩解病人中，IFNβ-1a可能在5年內(nèi)延遲認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展[45]。Mokhber[46]發(fā)現(xiàn)IFNβ-1a對(duì)于多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙的治療效果甚至優(yōu)于IFNβ-1b。那他珠單抗對(duì)多發(fā)性硬化認(rèn)知功能的治療效果也頗受關(guān)注。Iaffaldano[47]發(fā)現(xiàn)那他珠單抗短期治療對(duì)復(fù)發(fā)緩解病人的認(rèn)知功能具有顯著的有益影響，而有研究發(fā)現(xiàn)那他珠單抗對(duì)多發(fā)性硬化病人認(rèn)知功能的改善無關(guān)[48]。

3.2 認(rèn)知康復(fù) 認(rèn)知康復(fù)的目的是通過不同的、適當(dāng)?shù)娜蝿?wù)來學(xué)習(xí)和發(fā)展認(rèn)知能力。其在改善多發(fā)性硬化認(rèn)知功能中的作用與藥物治療的作用同等重要。記憶康復(fù)可能是治療記憶障礙的有效方法，可能會(huì)提高生活質(zhì)量[49]。多因素認(rèn)知康復(fù)能積極影響心理健康以及健康相關(guān)的生活質(zhì)量[50]。Fink等[51]研究證明，認(rèn)知康復(fù)對(duì)執(zhí)行障礙的治療有效且對(duì)語言學(xué)習(xí)有顯著影響。Chiaravalloti[52]采用多種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)評(píng)估多發(fā)性硬化病人認(rèn)知康復(fù)的效果，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化病人大腦具有神經(jīng)可塑性。認(rèn)知康復(fù)是一種簡單有效地用于改善多發(fā)性硬化認(rèn)知能力的方法，越來越多地用于臨床治療中。

4 小結(jié)與展望

多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性進(jìn)行性疾病，以脫髓鞘、突觸病變和涉及大腦和脊髓的神經(jīng)變性為特征。其臨床癥狀復(fù)雜多樣，認(rèn)知障礙是多發(fā)性硬化病人的一個(gè)非常常見的癥狀，主要表現(xiàn)為信息處理速度、記憶、執(zhí)行功能和視覺空間能力等認(rèn)知領(lǐng)域的損傷。影響認(rèn)知障礙的新的因素可能與疲勞、精神因素(焦慮抑郁狀態(tài))、認(rèn)知儲(chǔ)備和遺傳因素等有關(guān)。影像學(xué)表現(xiàn)可能與腦萎縮、灰白質(zhì)病變等相關(guān)。目前，多發(fā)性硬化的治療方法有限，認(rèn)知障礙仍是影響多發(fā)性硬化病人生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的逐步發(fā)展和進(jìn)步，將在各專業(yè)領(lǐng)域加強(qiáng)合作，如利用神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)/表觀遺傳學(xué)等，為全面研究多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙的治療提供可靠的依據(jù)。