沈燕萍 陳旭嬌

肌少癥是重要的老年綜合征之一，已經(jīng)成為現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。肌少癥是一種由增齡導(dǎo)致的骨骼肌質(zhì)量伴力量下降和（或）軀體功能減退的綜合征。目前肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。歐洲肌少癥工作組在2010年提出肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議使用低肌肉質(zhì)量、低肌肉功能（力量或表現(xiàn)）來診斷肌少癥[1]；2019年亞洲肌少癥工作組根據(jù)亞洲人在體型、人體成分組成、生活方式和體力活動(dòng)方面的特點(diǎn)，更新了肌少癥診斷共識(shí)，并提出對(duì)于不同級(jí)別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)采用不同的肌少癥診斷策略[2]。一項(xiàng)對(duì)1 024例65歲以上的中國社區(qū)人群的研究表明，12.3%的老年人患有肌少癥，其中女性16.7%，男性6.4%[3]。另有Meta分析顯示，全世界老年人的肌少癥患病率約在10%左右[4]。肌少癥可導(dǎo)致患者日常生活能力和質(zhì)量下降、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加等不良后果。

維生素是人體微量營養(yǎng)素的重要組成部分，是維持人體正常生理功能所必需的一類有機(jī)化合物，在維持人體正常生長發(fā)育、調(diào)節(jié)新陳代謝、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、防治疾病等方面發(fā)揮著重要的作用[5]。按其溶解性質(zhì)不同，可分為脂溶性維生素和水溶性維生素兩大類，前者包括維生素A、維生素D、維生素E和維生素K，后者包括維生素B、C族維生素。

老年人因運(yùn)動(dòng)減少、多種共病、多重用藥以及合并多種老年綜合征等因素容易出現(xiàn)吞咽障礙、腸道吸收功能減退、合成分泌代謝障礙以及維生素消耗增加，進(jìn)而引起各種維生素缺乏。維生素缺乏癥所引起的臨床表現(xiàn)較為隱匿，但卻可對(duì)機(jī)體造成一系列不同程度的代謝障礙及功能損傷。短期的功能損傷包括認(rèn)知能力下降、免疫功能下降；長期的功能損傷包括自由基損傷，并出現(xiàn)器質(zhì)性病變以及特征性并發(fā)癥；如果仍然無法糾正甚至可導(dǎo)致過早死亡[5]。本文就全譜維生素家族與老年肌少癥之間的相關(guān)性作一綜述。

1 脂溶性維生素

1.1 維生素A 維生素A在人體內(nèi)不能合成，必須從外源食物中獲取。維生素A在人體的視覺、免疫、生長發(fā)育及細(xì)胞分化等方面均發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。Kim等[6]調(diào)查了493例癌癥患者的一般情況以及膳食結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏的癌癥患者更容易患有肌少癥，但筆者并未對(duì)其中的可能原因作進(jìn)一步的解釋，還需要更多的研究來探討論證。

1.2 維生素D 維生素D的主要作用是促進(jìn)小腸黏膜細(xì)胞對(duì)鈣和磷的吸收，故可提高血鈣、磷濃度，有利于新骨生成和鈣化。此外維生素D還有促進(jìn)細(xì)胞生長、分化及調(diào)節(jié)免疫功能的作用。維生素D在體內(nèi)經(jīng)25羥化酶的催化合成25-羥維生素D，是體內(nèi)的主要儲(chǔ)存形式，其可反映體內(nèi)維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)。維生素D通過與維生素D受體結(jié)合，促進(jìn)鈣的流入，促使成肌細(xì)胞分化以及增加肌肉對(duì)胰島素的敏感性，從而促進(jìn)肌肉的收縮[7]。維生素D缺乏與骨軟化癥、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的骨骼疾病有關(guān)。Annweiler等[8]在2017年對(duì)22項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示低25-羥維生素D水平的老年人的步行速度比正常老年人更慢。Zeng等[9]對(duì)143例老年高血壓患者血清25-羥維生素D水平與軀體功能的關(guān)系進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常25-羥維生素D水平的老年高血壓患者相比，25-羥維生素D水平≤20 ng/ml的患者軀體功能更差。另有薈萃分析表明，補(bǔ)充維生素D制劑可以改善老年人的肌肉力量[10]。Gabr等[11]招募85例年齡在64～96歲的健康老年受試者，使用免疫測(cè)定技術(shù)和問卷評(píng)估收集其血清25-羥維生素D水平、肌肉疲勞生物標(biāo)志物（鈣、肌酸激酶等）、軀體功能情況等數(shù)據(jù)，通過分析發(fā)現(xiàn)高水平25-羥維生素D的老年人，其肌肉疲勞程度比普通老年人更輕，因此作者推斷對(duì)低水平25-羥維生素D的老年人補(bǔ)充25-羥維生素D可能可以改善肌肉疲勞程度。

另有一些干預(yù)性研究證實(shí)了補(bǔ)充維生素D制劑聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練或營養(yǎng)干預(yù)在改善老年肌少癥患者的肌肉質(zhì)量中的作用。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)價(jià)了補(bǔ)充維生素D制劑聯(lián)合阻抗訓(xùn)練在112例肌少癥合并維生素D缺乏的老年患者的骨骼肌質(zhì)量、日常生活能力等中的效果，干預(yù)時(shí)間共24周，每周2次，每次30 min，結(jié)果顯示，與健康宣教組和單純抗阻訓(xùn)練組相比，維生素D聯(lián)合阻抗訓(xùn)練能夠顯著改善老年肌少癥患者的肌肉質(zhì)量，提高日常生活能力[12]。一項(xiàng)薈萃分析對(duì)23篇文獻(xiàn)（其中13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究）進(jìn)行比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D聯(lián)合富含亮氨酸的蛋白質(zhì)（亮氨酸含量1.2～6 g/d）可以有效改善老年人的肌肉質(zhì)量[13]。

我國人群普遍存在維生素D不足或缺乏的情況，研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與肌少癥顯著相關(guān)[8-9]。根據(jù)《肌肉衰減綜合征營養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)中國專家共識(shí)》推薦，維生素D水平低下的老年肌少癥患者需補(bǔ)充維生素D，推薦劑量為 15～20 μg/d（600～800 U/d）[14]。據(jù)此，2019 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)表《老年人肌少癥口服營養(yǎng)補(bǔ)充中國專家共識(shí)》，建議老年肌少癥患者可選擇維生素D含量較高的營養(yǎng)制劑以滿足患者對(duì)維生素D的需求，必要時(shí)可單獨(dú)額外補(bǔ)充[15]。

1.3 維生素E 維生素E由生育酚和生育三烯酚兩個(gè)亞組組成。維生素E的抗氧化作用可以保護(hù)細(xì)胞膜和脂蛋白在清除脂質(zhì)過氧化自由基的過程中不被氧化破壞，并且對(duì)機(jī)體的免疫功能和炎癥因子等具有重要的調(diào)節(jié)作用。通過食物頻率問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年肌少癥人群存在較多的微量營養(yǎng)素缺乏，尤其是鉀、鎂、鐵、鈣、維生素E和C[16]。Bo等[17]對(duì)60例老年肌少癥受試者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充乳清蛋白、維生素D和維生素E可以顯著改善老年肌少癥受試者的肌肉質(zhì)量和肌肉力量。

1.4 維生素K 維生素K廣泛存在于自然界中，同時(shí)也可人工合成。維生素K是維生素K依賴蛋白活化的基礎(chǔ)，維生素K依賴蛋白不僅與血液凝固有關(guān)，還參與骨代謝。Van等[18]對(duì)633例55～65歲的社區(qū)居民進(jìn)行為期13年的隨訪研究，結(jié)果揭示在女性人群中維生素K水平與握力、小腿圍以及自我報(bào)道的軀體功能呈負(fù)相關(guān)，即低維生素K水平的女性人群握力較低、小腿圍較小、軀體功能較差。這一結(jié)果提示維生素K可能參與了肌少癥的發(fā)生、發(fā)展過程，對(duì)肌肉力量產(chǎn)生有益的影響。然而目前尚無令人信服的基礎(chǔ)研究來解釋維生素K在骨骼肌組織中的作用機(jī)制。對(duì)于這些問題的詳細(xì)討論，需要進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究。

2 水溶性維生素

2.1 B族維生素 B族維生素涉及能量和蛋白質(zhì)代謝以及神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能等多個(gè)方面。B族維生素缺乏可能表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉問題，這可能與肌少癥中肌肉質(zhì)量及肌肉力量下降有關(guān)。

2.1.1 維生素B1維生素B1又稱硫胺素，主要食物來源包括堅(jiān)果、大豆、瘦肉、以及動(dòng)物內(nèi)臟。在細(xì)胞內(nèi)，維生素B1的生物活性形式為硫胺素焦磷酸，后者被認(rèn)為是氧化代謝中的關(guān)鍵輔助因子。維生素B1與神經(jīng)系統(tǒng)的功能直接相關(guān)，這可能歸因于該系統(tǒng)對(duì)氧化代謝的高度依賴。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，低維生素B1水平可通過一系列免疫反應(yīng)誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生變化，從而導(dǎo)致在給小鼠喂養(yǎng)低維生素B1食物干預(yù)后的第9天其部分神經(jīng)組織受到損害，即使在第8天給予維生素B1可以防止神經(jīng)組織進(jìn)一步的損害，但已造成的神經(jīng)組織損害是不可逆的[19]。亦有研究表明，維生素B1缺乏癥可導(dǎo)致下肢神經(jīng)系統(tǒng)功能減退，這一發(fā)現(xiàn)提示了肌少癥的病因?qū)W特征[20]。但目前鮮少有研究探討維生素B1與肌少癥之間的相關(guān)性。

2.1.2 維生素B3維生素B3包括尼克酸和尼克酰胺。在體內(nèi)，煙酰胺與核糖、磷酸和腺苷酸結(jié)合構(gòu)成兩種輔酶形式，包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP+），這兩種輔酶在氧化還原過程中起傳遞氫的作用。維生素B3缺乏癥會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，其潛在機(jī)制可能是誘導(dǎo)氧化損傷和線粒體NAD+耗竭。Gomes等[21]研究結(jié)果揭示，衰老小鼠可以通過飲食喂養(yǎng)增加細(xì)胞內(nèi)NAD+濃度，進(jìn)而恢復(fù)正常的線粒體功能，這可能與NAD+依賴性的沉默信息調(diào)節(jié)因子（sirtuin）介導(dǎo)有關(guān)。線粒體可通過改善生物合成、抗氧化防御、融合/分裂動(dòng)力學(xué)以及線粒體自噬等來維持骨骼肌自身結(jié)構(gòu)和功能的完整性，線粒體功能障礙是導(dǎo)致肌少癥的重要因素之一[22]。因此有理由推斷維生素B3缺乏可能通過影響線粒體功能進(jìn)而促進(jìn)肌少癥的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.3 維生素B6維生素B6主要來源于食物，包括酵母菌、肝臟、瘦肉、魚類、雞蛋、大豆及花生等。維生素B6主要在氨基酸代謝中起到參與5-羥色胺、類固醇激素、脂肪酸等合成的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥老年人攝入維生素B6含量比非肌少癥老年人減少10%～18%[23]。Dai等[24]調(diào)查了63 257例45～74歲人群膳食中維生素B攝入水平與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低維生素B6水平的女性更容易出現(xiàn)髖部骨折，而男性則未發(fā)現(xiàn)相關(guān)證據(jù)，這可能歸因于女性絕經(jīng)后雌激素下降導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松性骨折。由于骨質(zhì)疏松性骨折與肌少癥密切相關(guān)，因此可以推斷維生素B6缺乏可能參與了肌少癥發(fā)生、發(fā)展過程，具體的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步明確。

2.1.4 維生素B9維生素B9即葉酸，吸收部位主要在小腸上部，葡萄糖和維生素C可促進(jìn)其吸收，吸收后的葉酸在體內(nèi)存于腸壁、肝、骨髓等組織中，參與嘌呤、嘧啶的合成。因此葉酸在蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞分裂與生長過程中具有重要作用，對(duì)正常紅細(xì)胞的形成有促進(jìn)作用。長期葉酸缺乏可導(dǎo)致同型半胱氨酸循環(huán)受阻，出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥，而后者是老年人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。目前研究表明，肌少癥也是預(yù)測(cè)老年人認(rèn)知功能障礙一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。2019年的一項(xiàng)薈萃分析表明，患有肌少癥的社區(qū)老年人群出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)比非肌少癥老年人群增加了1.5倍[27]。然而，鮮少有研究探討葉酸及相關(guān)產(chǎn)物對(duì)骨骼肌肉的影響。

2.1.5 維生素B12維生素B12又稱鈷胺素，主要存在于肉、蛋、奶中。老年人的胃黏膜小血管扭曲，小動(dòng)脈壁玻璃樣變性，管腔狹窄，這種胃局部血管因素可使胃黏膜營養(yǎng)不良、分泌功能下降及屏障功能降低，使得維生素B12吸收障礙。維生素B12是髓鞘、神經(jīng)遞質(zhì)、膜磷脂甲基化的必要物質(zhì)，且它在外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)的整合過程中起著重要的作用。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，低水平維生素B12導(dǎo)致周圍神經(jīng)功能受損[28]，由此推斷維生素B12缺乏可能參與肌少癥的發(fā)生、發(fā)展過程。Verlaan等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與非肌少癥老年人相比，肌少癥老年人攝入維生素B12含量減少22%，血清鈷胺素減少15%。Ates等[30]納入403例均在門診就診并接受了全面老年醫(yī)學(xué)評(píng)估的患者，記錄四肢骨骼肌質(zhì)量、步行速度、握力并檢測(cè)其血清維生素B12水平，結(jié)果顯示低維生素B12水平患者的四肢骨骼肌質(zhì)量低于正常維生素B12水平的患者，這一結(jié)果表明肌少癥可能與維生素B12缺乏有關(guān)。

2.2 維生素C 維生素C又稱抗壞血酸。維生素C具有很強(qiáng)的還原性，主要存在于新鮮的蔬菜、水果中，它是有效的抗氧化劑，是生物合成和基因調(diào)節(jié)酶家族的輔助因子。Welch等[31]對(duì)2 570例18～79歲的女性進(jìn)行食品頻率問卷調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素C攝入量與年齡＜65歲女性人群的骨骼肌質(zhì)量呈正相關(guān)，而與老年女性人群的骨骼肌質(zhì)量無相關(guān)，這提示可通過對(duì)較年輕女性人群補(bǔ)充維生素C來改善骨骼肌質(zhì)量。2020年歐洲的一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，低維生素C水平的老年人其四肢骨骼肌質(zhì)量也較低，并建議通過補(bǔ)充維生素C從而改善四肢骨骼肌質(zhì)量。然而目前對(duì)于補(bǔ)充維生素C可以改善老年肌少癥這一結(jié)果尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 小結(jié)

綜上所述，全譜維生素包括脂溶性維生素和水溶性維生素缺乏均與肌少癥相關(guān)。但老年群體由于臟器、系統(tǒng)功能衰退、多合并各種老年綜合征等原因，因此針對(duì)老年群體的肌少癥患病和進(jìn)展、研究何種維生素與其密切相關(guān)、臨床采用何種維生素補(bǔ)充方案等熱點(diǎn)問題還需要進(jìn)一步明確。目前研究維生素D與肌少癥相關(guān)性證據(jù)最多，本研究團(tuán)隊(duì)也做過類似探索，與肌少癥營養(yǎng)干預(yù)專家共識(shí)一致。但對(duì)于老年群體同時(shí)存在的全譜維生素水平與肌少癥之間的相關(guān)性，有待進(jìn)一步研究。未來將通過典型抽樣人群進(jìn)一步研究血清全譜維生素與肌少癥之間的關(guān)系，為精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)肌少癥提供理論依據(jù)。